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乙型肝炎抗病毒新药治疗的前瞻

2010-04-22 10:44:06 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：133 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 乙型肝炎易于转变成慢性，最终可能发展成为肝硬化及肝癌，严重威胁人民的健康。近年, 抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的研究进展较大, 如核酸类似物不断发展，免疫调节药物的研究不断深入等。我国己批准拉米夫 ...

乙型肝炎易于转变成慢性，最终可能发展成为肝硬化及肝癌，严重威胁人民的健康。近年, 抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的研究进展较大, 如核酸类似物不断发展，免疫调节药物的研究不断深入等。我国己批准拉米夫定、阿德福韦（ADV）酯、恩替卡韦及聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）等新药用于治疗慢性乙型肝炎，临床医师有较多的选择，因而美国、欧洲、亚太地区及我国相继修订指导原则，为临床医师临床诊断时提供参考。对乙型肝炎的探索在不断进展，对有些问题的认识在不断深化。

　　一、治疗的目标：是抑制病毒复制还是清除病毒？
　　过去由于检测手段的限制，对乙型肝炎的自然史了解不够，判断乙型肝炎抗病毒治疗的病毒学疗效时，以HBeAg/抗-HBe转换及分子杂交法测定HBV DNA阴性为目标。就目前所知，上述情况多数仍处于病毒复制状态，肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）仍为阳性，特别是近年采用核酸类似物治疗后，常为以后复发的根源。近年新的“慢性乙型肝炎防治指南”己将治疗目标改为最大限度抑制或清除HBV，较过去己有很大进步，但究竟是抑制病毒还是清除病毒？怎样才算清除病毒？可能为今后研究的目标之一。
　　目前己认识到，要达到乙型肝炎治疗的总体目标，彻底清除病毒是关键，这是当前治疗乙型肝炎的一个难题，也有人认为是一个不可能达到的目标。
　　目前抗病毒治疗的应答标准要求在血清HBeAg/抗-HBe转换及血清HBV DNA转阴（PCR法）后，仍须维持治疗3-6个月或更长时间，希望达到持续抑制病毒的效果。实际上多数病例肝内病毒尚末完全清除，根据近年对乙型肝炎长期随访的结果, 血清HBeAg/抗-HBe转换后，患者仍有可能演变为肝硬化及肝癌，显然不能以血清HBeAg/抗-HBe转换作为治疗终点。乙型肝炎引起肝硬化后，血中病毒量很低，病情仍在活动，可发展为肝衰竭及肝癌，早期采用核酸类似物治疗后，病毒复制被进一步抑制，病情可以显著改善,说明肝内少量病毒仍可能对人体引起危害。所以要达到持续抑制病毒的效果，必须清除肝内cccDNA。当前采用的核酸类似物治疗可以使肝内cccDNA减少，但不能清除cccDNA，目前尚无可靠反映肝内cccDNA水平的临床指标,有学者认为和cccDNA最相关的是血清HBsAg水平。
　　我国乙型肝炎患者不管采用何种抗病毒药物治疗，HBsAg/抗-HBs转换率均较低，其机制有待进一步研究。虽然目前尚未发现直接作用于cccDNA的药物，彻底清除体内HBV还是有可能的，而且应该成为今后深入研究的方向。

　　二、抗病毒药物的作用机制
　　根据HBV在体内复制过程，可以寻找有效抗病毒治疗的靶位, HBV感染的第一步为病毒和肝细胞的特殊受体结合，脱壳后病毒穿入细胞质，其穿透和脱壳的机制尚不清楚，可能和细胞膜融合无关，或许为受体介导的内吞饮作用。第一个关键步骤为病毒基因松驰环状DNA（rcDNA）转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体，主要依靠宿主的酶，并以此为模板转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过逆转录作用复制病毒基因。复制启动时,先将前基因组RNA（pgRNA）和逆转录酶包装入核心蛋白内，成为复制复合体,病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的5′端独特的RNA附加体结合，酶活化后启动HBV DNA合成，先合成负链，继而合成部分正链。在胞质中装配成完整病毒释出，部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。据此，抗病毒治疗可从下列环节着手。1. 病毒结合点；2. 阻断病毒逆转录酶的作用；3. 病毒开放阅读框架（ORF）转录的阻断；4. 抑制病毒包装；5. 免疫调节治疗。

　　三、对抗病毒药物耐药性机制
　　1. 抗HBV治疗耐药的病毒学机制：HBV对核酸类似物耐药是一个很大的问题，耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变，产生构型和静电位的改变，从而影响核酸类似物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。
　　2. 抗HBV治疗耐药的细胞学机制：核酸类似物抗HBV治疗使病毒滴度下降后，肝内有些肝细胞仍有HBV活跃复制，说明有些细胞因子影响了疗效，但其机制不清。核酸类似物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核酸类似物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢，而且其激酶具有基质特异性，静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低，但分解核酸类似物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核酸类似物的作用，如MRP4及MRP5可以排出ADV和特洛福韦，但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核酸类似物的效果，如肿瘤抑制蛋白p53具有核酸外切酶活性等。

　　四、正在进行使用和临床试验的新药
　　继干扰素后，乙型肝炎抗病毒治疗用药家族不断壮大，特别是核苷酸类似物药物，从拉米夫定（贺普丁）一枝独秀，到现在阿德福韦、恩替卡韦群雄并起。使得医生和患者都有了选择余地。

　　正在临床使用的新药
　　1.拉米夫定（贺普丁）：每日口服100毫克，可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg转阴随治疗时间延长而提高，治疗１、2、3、4和5年后HBeAg转阴率分别为16%、17%、23%、28%和35%；长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。优点：抗病毒作用起效快。缺点：随用药时间延长部分患者发生病毒耐药变异。
　　2.阿德福韦酯：阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制，应用1、2、3年时HBV DNA转阴率分别为28%、45%和56%，HBeAg转阴率分别为12%、29%、43%；耐药发生率分别为0、1.6%、3.1%。优点：耐药变异发生率小。缺点：抗病毒作用起效慢，临床应用时间少。
　　3.恩替卡韦：每日口服0.5毫克能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1毫克能有效抑制HBV DNA复制，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。疗程参照拉米夫定。
　　4.普通干扰素α：大三阳阳性患者经普通干扰素α治疗4-6个月后，HBV DNA转阴率为37%，HBeAg转阴率为33%，HBsAg转阴率为7.8%。缺点：每日注射，有不良反应
　　5.聚乙二醇化干扰素（长效干扰素）：用长效干扰素治疗大三阳阳性的乙型肝炎患者，HBeAg转阴率32%。优点：每周注射1次。缺点：有不良反应。

　　正在临床试验的新药
　　1.克拉夫定
　　克拉夫定的特点为半衰期较长（0.5~7天），但对拉米夫定耐药的双突变株无效。根据Ⅰ、Ⅱ期开放性临床试验的结果：采用10、50、100 毫克/天或200毫克/天治疗28天后，血清HBV DNA水平分别下降2.5、2.7、3.0、2.6 log，70%患者ALT降至正常，22%患者HBeAg消失，11%出现抗-HBe，100毫克治疗组中6例出现一过性ALT升高至7.8×正常值上限（ULN）（20~186 U/L)，无肝衰竭征象。6个月后血清HBV DNA仍低于基线1 log以上，未见明显不良反应。
　　2.β-L-核酸类似物
　　LdT、LdC、LdA为代表，对HBV有抗病毒活性，但对拉米夫定耐药株无效。LdT和拉米夫定及维托西达定（valtorcitabine）结构相似，但其作用模式略有不同；维托西达定和拉米夫定主要抑制第一链（RNA依赖DNA）合成而LdT主要抑制第二链（DNA依赖DNA）合成。其中LdT的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，采用400、800 毫克/天治疗慢性乙型肝炎28 天，血清HBV DNA降低3~4 log；和拉米夫定联合治疗52周，单用或合用拉米夫定治疗时血清HBV DNA均下降6 log以上，单用拉米夫定治疗下降4.6 log，血清HBeAg消失在单用拉米夫定、LdT及合用者各为28%、33%及17%；YMDD变异率各为16%、5%、10%。初步看来，LdT较拉米夫定有较强抗病毒效果，但未能促进HBeAg的消失。最近完成的Ⅱ期临床试验显示，治疗1年后疗效和拉米夫定比较，HBV DNA降至200拷贝/ml者各为61%及32%，63%和86%患者ALT复常，早期（24周）出现明显病毒抑制者血清HBeAg转换率及ALT复常率较高，而耐受性较低。LdT耐受性良好，维托西达定疗效相似，采用维托西达定900 毫克/天治疗4周，血清HBV DNA可下降3.04 log10。正在进行国际性Ⅱ、Ⅲ期临床试验以测定LdT单用及与维托西达定联合应用的效果；在1350例患者中的Ⅲ期临床试验，比较特必夫定和拉米夫定的疗效和安全性。
　　3.特洛福韦
　　特洛福韦为无环核苷结构，和ADV相似，最初主要用于HBV合并HIV感染的患者，显示对抑制血清HBV DNA、降低血清ALT及血清HBeAg转换均有较好效果。以特洛福韦300 毫克和ADV 10毫克/天治疗24周比较，血清HBV DNA下降各为5 log及3 log，曾用不同剂量治疗186例乙型肝炎患者48周，均未见明显肾脏毒性。但另外也有原有肾功损害加重的报道。最近报道其对已发生拉米夫定及ADV耐药的病例仍然有效。
　　4.其它：乙型肝炎治疗性疫苗，乙型肝炎DNA疫苗，中药制剂在抗HBV治疗中也有一些好的苗头，如中药青蒿素及其衍生物等有待进一步研究。

　　各种有效抗病毒药物不断问世，对抗HBV治疗是一件好事，但是仍无任何一个药物可以单独解决乙型肝炎的治疗问题，其中大多数对HBV复制有明显抑制作用，但是多数患者HBeAg转换率不高，不易达到彻底清除HBV基因的目的,联合治疗及根据个体不同情况采用不同治疗方案均有待深入研究。对于有免疫耐受的患者，迫切需要寻找有效治疗方法，以防止进展为肝硬化及肝癌。

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