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Herceptin的主要临床研究均在美国进行，已完成Ⅰ～Ⅲ期和一些相关的临床研究，评价了Herceptin单药或与化疗药物联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性。临床试验中所有的研究对象均为HER2过度表达的转移性乳腺癌。 对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验均进行了药代动力学研究。Ⅰ期研究中，Herceptin按不同剂量水平10、50、100、250、500mg递增，单剂或每周1次多剂用药，Trastuzumab的药代动力学呈剂量依赖性、非线性特点。大多数病人的药代动力学符合一室模型。随剂量增加，药物半衰期延长，血浆清除率下降，血谷和峰浓度增加。单药为首次负荷量4mg/kg、每周2mg/kg维持的给药方法，Trastuzumab平均半衰期5.83±4.30天,平均血清除率每天5.15ml/kg±2.45ml/kg,血清谷浓度于治疗第12周达到稳态，此时平均谷浓度70μg/ml。Herceptin与化疗联合每周1次给药时，血谷浓度于治疗第20～32周达稳态。Herceptin的药代动力学参数不受病人年龄、肾功能和DDP联合用药的影响。 （二）Ⅱ期临床研究 Ⅱ期临床研究初步观察到Herceptin单药治疗转移性耐药乳腺癌有效，与DDP联合可提高疗效[5,6]。所有试验对象均为抗拒常规化疗、转移后经1个或1个以上方案化疗的乳腺癌。其中Herceptin单药治疗46例，给药方法为：首次为250mg，入生理盐水250ml静脉滴注90分钟，继之每周100mg维持，甚至肿瘤进展。43例可评价疗效，CR1例，PR5例，有效率11.6%,另37%为MR或SD。Herceptin联合DDP方案治疗39例，Herceptin给药方法同单药，共8周，DDP75mg/m2，第1、29、57天，第70天评价疗效，有效和病情稳定者进入维持治疗阶段，方法为Herceptin100mg，每周1次，DDP75mg/m2，4周1次，直到病情进展或出现严重不可逆的毒性。Herceptin的最大疗程数84个，39例可评价疗效，PR9例，未见CR，有效率24%，中位缓解时间5个月，中位生存时间11个月。与文献资料相比，Herceptin联合DDP方案治疗晚期耐药乳腺癌疗效优于Herceptin或DDP单药。 Ⅱ期临床研究结果分析还表明，Herceptin剂量≥1.7mg/kg时疗效优于低剂量。因此，Ⅲ期和继后的其它临床试验中Herceptin均采用首次负荷量4mg/kg,维持量每周2mg/kg的给药方法。 (三)Ⅲ期临床研究 Ⅲ期临床试验为随机、开放、多民族、多中心参与，主要目的是进一步评价Herceptin与化疗联合治疗转移性乳腺癌的疗效和安全性[7，8]。共469例乳腺癌参加该研究，其中既往无蒽环类药物史者281例，随机分入Herceptin联合AC（阿霉素和环磷酰胺）或单独AC组；既往有蒽环类药物史者188例，随机分入Herceptin联合P（紫杉醇）或单独P组。Herceptin给药方法如上所述。AC方案：ADM60mg/m2或EPI 75mg/m2，CTX 600mg/m2，每3周重复，6周期以上。紫杉醇给药方法：175mg/m2，静脉滴注3小时，每3周重复，6周期以上，Herceptin联合化疗组化疗结束后，继续每周Herceptin2mg/kg给药，甚至肿瘤进展。Herceptin联合AC组、单独AC组、Herceptin联合P组和单独P组的有效率分别为56%、42%、38%和17%（P＜0.05）,中位缓解时间分别为9.1、6.7、10.5和4.5个月。Herceptin联合化疗、单纯化疗组的中位生存期分别为25.4和20.9个月。1年生存率分别为79%和68%（P=0.045）。结果表明,与单纯化疗相比,Herceptin与阿霉素、环鳞酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。另外，Herceptin联合化疗组在治疗第32周时生活质量评分有保持更高的趋势。 （四）其它临床研究 一些较大规模的相关临床研究结果进一步表明，Herceptin单药治疗转移性乳腺癌有持久和客观的疗效，并分析了其疗效学特点。其中Herceptin单药治疗经1个或2个方案化疗失败后（即作为二线或三线方案）的晚期乳腺癌222例，CR8例，RP26例，总有效率15%（34/222），中位缓解期9.1个月,中位生存期13个月[9,10]。该研究的资料分析表明，Herceptin治疗乳腺癌胸壁、远处淋巴结、骨和内脏转移均有效。对蒽环类或其它方案抗拒的转移性乳腺癌，Herceptin仍可取得疗效。有效患者从Herceptin治疗开始到获得PR或CR的时间为16～277天，大多数CR患者在首次证实PR后较长时间才获得CR，提示坚持长疗程用药对获得Herceptin的最大疗效是很重要的。单因素分析还表明，病人的基础状况包括年龄、ER和PR状态、月经状况、行为状态评分、无病生存时间和有无内分泌治疗史，均不影响Herceptin的疗效，另一研究中，Herceptin单药作为一线方案治疗不愿接受化疗的转移性乳腺癌113例，总有效率23%（26/112），中位肿瘤进展时间9个月，似乎优于其作为二线或三线方案治疗时的疗效。 |