Avastin是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。目前正在进行非小细胞肺癌（NSCLC），乳腺癌，结直肠癌III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。Avastin可延长进展性和复发性NSCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率。研究中发现的副作用有：高血压，出血和血栓形成。在III期实验中，Avastin结合希罗达（capecitabine）治疗乳腺癌有很好的反应率，但是不能延长TTP。Avastin可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，也不能延长生存时间。细胞毒性药物化疗联合Avastin治疗AML可以提高CR率和缓解时间。

关键词：Avastin  抗血管生成药物  恶性肿瘤  临床研究

血管内皮生长因子（VEGF）的过表达与结直肠癌的侵袭力，血管密度转移和复发预后密切相关。VEGF的过表达在乳腺癌和其它肿瘤中预后较差。Avastin（Bevacizumab）为新型的抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，主要通过中和血管内皮生长因子，阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其它化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成。使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，以达到抗癌功效。由美国生物科技公司基因技术公司（Genentech，DNA）研制成功，已完成结直肠癌III期临床实验，因疗效显著，在报批后，FDA 将其列入快速审批通道，并于2004年2月26日批准该药上市作为结直肠癌的一线用药。Avastin是第一个被美国FDA批准通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。目前正在进行非小细胞肺癌（NSCLC），乳腺癌的III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。

1.Avastin治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的研究

最近进行了一项Avastin的II期实验。在标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入Avastin用于治疗转移性的NSCLC。在此项II期实验中，99个病人随机分为三组，标准的化疗方案：卡铂（曲线下面积为6）和紫杉醇(200 mg/m2)每3周一次(n = 32); 加Avastin组分为两组；Avastin的用量分别为7.5 mg/kg (n = 32) or 15 mg/kg (n = 35)。对照组的某些病人疾病进展后允许每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗。结果：与对照组相比，15 mg/kg的Avastin加卡铂和紫杉醇组反应率较高（31.5% vs 18.8%）；中位进展时间较长(7.4 vs 4.2月)；生存时间略延长(17.7 vs 14.9 月)。有19个对照组的病人疾病进展后每3周加一次15 mg/kg的Avastin治疗, 其中5个达到SD, 1年生存率为47%。研究发现Avastin没有增加化疗的胃肠道副反应如恶心呕吐反应发生率和神经障碍和肾毒性的发生率。其它的副作用主要有：高血压、血栓形成和蛋白尿；偶有肾病综合症、鼻衄；出血是较严重的副作用，表现为皮肤黏膜出血和大咯血。鳞状细胞癌是大咯血发生的高危因素，其它高危因素有肿瘤坏死和空洞以及肿瘤接近大血管。此项工作的结论是：Avastin可延长进展性和复发性NSCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率，特别在非鳞癌中治疗效果较好，风险较低[1]。

目前正在进行的扩大研究有：（1）IB-IIA NSCLC病人Avastin辅助卡铂/紫杉醇化疗研究；（2）Avastin结合Tarceva(OSI774)治疗复治的NSCLC；（3）ECOG (东部肿瘤协作组)对结合/不结合Avastin的卡铂/紫杉醇治疗IIIB（有恶性胸腔积液）或转移性的NSCLC的研究[2]。

2．   Avastin治疗结直肠癌的研究

转移性结直肠癌的治疗近年来进展较快。5-FU＋CF是能延长生存期的标准的化疗方案。其它还有四种药物：奥沙利铂、依立替康、Cetuximab(IMC-C225)、Avastin也被证实能延长生存时间。欧洲的MOSAIC实验组在FOLFOX中加入奥沙利铂可显著延长3年的无病生存期。2个美国协作组评估了加入Avastin对结直肠癌的疗效，用Avastin治疗首次接受治疗的晚期结直肠癌患者的II期临床研究中，在以氟尿嘧啶加CF为基础的化疗中加入5 mg/kg Avastin可显著改善结直肠癌总反应率（40% vs 17%）、TTP（9.0 vs 5.2 月）、中位生存时间（21.5 vs 13.8月）。研究中发现的副作用有：高血压、出血和血栓形成。更进一步的临床实验正在进行中[3][4]。其它正在研究的治疗结直肠癌单克隆抗体还有：Edrecolomab (Mab 17-1A), ABX-EGF 和 EMD 72000等。值得进一步关注[5]。

3.Avastin治疗乳腺癌的研究

无论是单独或与其它化疗药物如长春瑞宾结合使用在转移性的乳腺癌II期临床实验中产生了令人振奋的结果。

75个以前接受过化疗的晚期乳腺癌病人参加了AvastinI/II剂量研究，剂量从3 mg/kg到 20 mg/kg，每2周注射一次。在第6个周期（70天）和第12个周期（154天）时进行评估肿瘤的反应，每个周期评估安全性。18个病人用3 mg/kg的Avastin， 41个病人用10 mg/kg的Avastin，16个病人用20 mg/kg的Avastin。4个病人因为副作用未完成实验，17个病人发生高血压（22%），总反应率为9.3%，中位缓解时间是5.5月（2.3-13.7月）。在154天进行评估，12/75(16%)的病人达到SD。Avastin最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒性反应可耐受。这个实验也表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌[6]。

在III期实验中，Avastin结合希罗达（capecitabine）化疗有很好的反应率，但是不能延长TTP。目前正在进行一个大规模的III期临床试验以验证紫杉醇和Avastin作为一线用药治疗转移性疾病的效果[7]。

4.Avastin治疗肾癌的研究

希佩尔-林道病（VHL）是一种杂合子基因病，是由于肿瘤抑制基因VHL的突变导致VEGF的过表达所致。针对VEGF的单抗Avastin可显著延长转移性肾细胞癌（RCC）的疾病进展时间。II期临床实验是随机双盲的设计：Avastin剂量3mg-10mg/kg体重，每2周一次给药；116个病人随机分为三组：40个病人在安慰组，37个在低剂量组，39个在高剂量组，高剂量组与安慰组相比，中位疾病进展时间(TTP)明显延长 (hazard raio 2.55;　p<0.001)。低剂量组和安慰组无显著差异（hazard ratio ,1.26,p=0.053）。在高剂量组、低剂量组、安慰剂组无疾病进展率在第4个月分别是：64%、39%、20%；在第8个月分别是30%、14%、5%。最后生存分析在3个组中无显著差异（P＞0.20）。结论是：Avastin可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，但是不能延长生存时间。Avastin和干扰素（IFN）联合治疗转移性肾癌III期实验也正在进行中[8]。

5．化疗后序贯Avastin治疗急性骨髓性白血病(AML)的研究

考虑到VEGF提高了AML的细胞生长和生存时间，以及耐药性。Avastin可同细胞毒性化疗药物一起对抗多种恶性肿瘤。Karp JE做了化疗后序贯Avastin的II期临床实验用于治疗难治性复发的AML。实验设计：前3天用2 g/m2/72 h的阿糖胞苷。第4天用40 mg/m2米托蒽醌；第8天用10 mg/kg的Avastin。前后检测了AML的VEGF受体表达（FLT－1）；骨髓的微血管密度，治疗前后的血清中游离VEGF浓度。结果：48个接受治疗的病人中，骨髓抑制的发生同其它的序贯疗法相似；6%的病人发生心脏射血分数减少。4%的病人发生脑血管出血。死亡率为15%。总反应率(CR+PR)为48%（23/48），其中CR为33%（16/48）。结果表明：细胞毒性药物化疗联合Avastin治疗AML可以提高CR率和缓解时间。Avastin中和VEGF可导致白血病细胞死亡[9，10]。

6.Avastin用于治疗多发性骨髓瘤(MDS)

最近的研究表明：恶性粒单细胞前体产生的促血管生成分子在体内扩散以后，可增强白血病祖细胞的自我更新能力和骨髓的血管生成反应。这些病理生物学特性表明抗血管生成疗法对于治疗MDS是可能有效的。如：反应停（沙度利胺）对VEGF受体的酪氨酸激酶的抑制作用，Avastin对VEGF的中和作用都可抗血管生成。并可恢复正常的细胞分化程序。因此用Avastin治疗多发性骨髓瘤是可行的。ECOG已启动了Avastin治疗多发性骨髓瘤III期临床研究[11]。

7．Avastin治疗前列腺癌的研究：

在男性，晚期前列腺癌是癌症死亡的主要原因。内分泌疗法在开始有一定的疗效，但是最终病情会进展。有必要寻求新的治疗方法治疗前列腺癌。人们考虑用抗血管生成疗法治疗前列腺癌。但是最初单用Avastin治疗的效果有限，考虑到肿瘤负荷较大，目前人们正在进行Avastin与细胞毒性化疗药物联合治疗前列腺癌的临床试验。目前正在进行一些探索[12]。

8.Avastin用于治疗其它恶性肿瘤

除以上肿瘤外，正在进行Avastin治疗间皮瘤的Ⅱ期临床实验[13]。以及联合健择治疗间皮瘤的研究。目前还在考虑Avastin使用于胰腺癌和胃癌的治疗[14]。而且ECOG已经启动了Avastin与放疗和生物治疗，其它靶向治疗药物等的联合治疗方案研究[15]。

9.展望

Avastin作为一种作用机制不同于其它细胞毒药物的新药给肿瘤的治疗带来一种新的选择。前期治疗效果鼓舞人心，给下一步临床应用带来了信心。可以预见，Avastin和其它药物或者治疗手段的结合有可能进一步提高肿瘤治疗的疗效。该药预计两年后将在中国上市。我们期盼该药早日造福中国患者。

参考文献：

1.Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al  Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxelwith carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advancedor metastatic non-small-cell lung cancer.　　J Clin Oncol.  2004 Jun 1;22(11):2184-91. 

2. Sandler AB, Johnson DH, Herbst RS.　Anti-vascular endothelial growth factor monoclonals in non-small cell lung　cancer.　Clin Cancer Res.  2004 Jun 15;10(12 Pt 2):4258s-4262s.

3. O'Connell MJ.　　Current status of adjuvant therapy for colorectal cancer.　 Oncology (Huntingt).  2004 May;18(6):751-5; discussion 755-8. 

4.Fernando NH, Hurwitz HI.　　Targeted therapy of colorectal cancer: clinical experience with bevacizumab.　　Oncologist.  2004;9 Suppl 1:11-8.

5. Veronese ML, O'Dwyer PJ.　Monoclonal antibodies in the treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer. 2004 Jun;40(9):1292-301.

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7. Rugo HS. 　Bevacizumab in the treatment of breast cancer: rationale and current data.　　Oncologist.  2004;9 Suppl 1:43-9. 

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9. Karp JE, Gojo I, Pili R et al Targeting vascular endothelial growth factor for relapsed and refractory adult　acute myelogenous leukemias: therapy with sequential　 Clin Cancer Res.  2004 Jun 1;10(11):3577-85.

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11. List,-Alan-F New approaches to the treatment of myelodysplasia. Oncologist. 2002;Suppl 1:39-49

12.Figg WD;Kruger EA; Price DK; et al Inhibition of angiogenesis: treatment options for patients with metastatic prostate cancer. Invest New Drugs. 2002 May;20(2):183-94.

13. Kindler,-Hedy-Lee; van Meerbeeck,-Jan-P  The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma  Semin-Oncol. 2002;29(1):70-6

14.Diaz-Rubio E　  New chemotherapeutic advances in pancreatic, colorectal, and gastric cancers.　 Oncologist.  2004;9(3):282-94.

15.Chen HX.　　Expanding the clinical development of bevacizumab.　　Oncologist.  2004;9 Suppl 1:27-35