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氟伐他汀与非诺贝特联合和大剂量氟伐他汀强化治疗混合型高脂血症的临床观察

2010-06-28 11:26:30 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：72 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】目的探讨氟伐他汀与非诺贝特联合应用以及大剂量氟伐他汀强化治疗混合型高血脂症的临床疗效及安全性。方法经氟伐他汀(40 mg·d-1)治疗3个月以上不能达标的混合型高血脂症患者70例，随机分为 ...

【摘要】目的探讨氟伐他汀与非诺贝特联合应用以及大剂量氟伐他汀强化治疗混合型高血脂症的临床疗效及安全性。方法经氟伐他汀(40 mg·d-1)治疗3个月以上不能达标的混合型高血脂症患者70例，随机分为2组，即大剂量氟伐他汀组(80 mg·d-1,n=35)和联合治疗组(氟伐他汀40 mg·d-1+非诺贝特200 mg·d-1,n=35)，治疗12周；观察治疗前后主要血脂水平的变化及不良反应。结果 12周时两组血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）下降明显，大剂量氟伐他汀组较联合治疗组稍明显，但差异无统计学意义(P>0.05)；联合用药组三酰甘油(TG)下降的幅度及血清高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)升高的幅度明显高于大剂量氟伐他汀组(P<0.05)；联合治疗组3项指标（TC、LDLC、TG）均达标的总达标率高于大剂量氟伐他汀组(P<0.05)；联合治疗组合不良反应与大剂量氟伐他汀组相比没有明显增加。结论氟伐他汀(40 mg·d-1)与非诺贝特(200 mg·d-1)联合治疗混合型高血脂症较单独用药更有效、更全面地改善各项血脂水平，具有良好的安全性和耐受性。

【关键词】混合型高血脂症;氟伐他汀;非诺贝特;联合治疗

Fluvastatin and fenofibrate and fluvastatin of high dosage

in management of hyperlipidemia

YIN Jianrong,LI Yali,LIU Donghua,ZHANG Yan(Department of Cardiology，the Peoples Hospital of Pizhou，Pizhou 221300,China)

Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of combination therapy with fluvastatin and fenofibrate and high dosage of fluvastatin in patients with combined hyperlipidemia.Methods Seventy patients with combined hyperlipidemia were randomly assigned to receive 80 mg fluvastatin (n=35)or a combination of 40 mg fluvastatin and 200 mg fenofibrate (n=35) for 12 weeks.Lipid levels and adversese were assessed.Results After 12 weeks treatment,serum TC and LDLC levels were reduced a little more in high dose of fluvastatin group than in combination therapy group, but there was no significant difference between them (P>0.05).The level of TG decreased and HDLC increased more significantly in combination therapy group than in high dose of fluvastatin group (P<0.01).The success rate of TC,LDLC and TG control in combination therapy group was superior to high dosage of fluvastatin(P<0.05).Combined treatment and the high dose of fluvastatin treatment were well tolerated with no increase in adverse events.Conclusion Combination therapy with fluvastatin (40 mg·d-1) and fenofibrate (200 mg·d-1) is more effective than fluvastatin monotherapy in patients with combined hyperlipidemia,and is generally safe and well tolerated.

Key words: combined hyperlipidemia;fluvastatin;fenofibrate;combination therapy

（Modern Medical Journal,2009,37:8791）

脂质代谢紊乱与冠心病的发生有着十分密切的联系，调脂治疗有利于降低冠心病、脑卒中的发病率及死亡率［1］。血脂异常是动脉粥样硬化与冠心病的重要危险因素之一。血清低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平升高是导致动脉硬化及心血管事件的最重要的独立危险因素之一。血脂能否降低到理想水平在冠心病一级、二级预防中起重要作用［2］。美国成人胆固醇教育计划(NCEP)Ⅲ(ATPⅢ)强调降血脂防治冠心病的首要目标是降低LDLC，并要求将甘油三脂(TG)作为调脂治疗的第2目标［3］。目前我们使用的他汀类药物对降低胆固醇有明显效果，但降低TG及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)的作用相对较贝特类药物差。临床上，部分混合型高脂血症单用他汀类药物往往不能取得很好的调脂效果。为达到总胆固醇(TC)、LDLC、TG 3项指标全部达标，往往多采用强化降脂的方法，主要有加大他汀类剂量或者采用联合治疗两种方法，为了比较二者疗效及安全性，我们针对常规氟伐他汀剂量（40 mg·d-1）治疗混合性高血脂症不能达标的病例，采用氟伐他汀与非诺贝特联合或大剂量氟伐他汀治疗，对治疗结果进行对照研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2004年6月至2008年3月就诊于我院的混合型高脂血症患者70例，其中男39例，女31例，年龄(53.7±12.5)岁。入选标准：（1)经过饮食、运动、改变生活方式并正规连续服用氟伐他汀40 mg·d-1 3个月以上，2次空腹血脂仍高于我国血脂异常防治建议［4］的标准，即血清TC>5.72 mmol·L-1，LDLC>3.64 mmol·L-1，且TG>1.70 mmol·L-1。(2)具有一项以上冠心病危险因素。其中合并高血压病38例、糖尿病22例、冠心病40例。(3)所用药物经过患者的同意。上述患者经询问病史及有关检查排除肾病综合征、甲状腺功能低下、急慢性肝胆疾病、药物所致的高脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症；半年内未发生急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、心力衰竭,无冠状动脉旁路移植术(CABG)史、介入治疗(PCI)史及脑血管意外等严重的心脑血管疾病；妊娠或哺乳期妇女及接受激素替代疗法的女性也排除在外；近期无重大创伤、胃肠手术或影响药物吸收的疾病；亦无过敏、精神失常、酗酒史。

1.2 方法

随机分组：(1)大剂量氟伐他汀组（简称氟伐他汀组）35例，每晚口服80 mg氟伐他汀(北京诺华制药有限公司生产，商品名：来适可)，疗程12周；(2)联合用药组35例，每晨口服非诺贝特200 mg，晚上服用氟伐他汀40 mg，疗程12周。2组的年龄、性别、治疗前主要血脂参数、体重指数、冠心病史、吸烟、糖尿病史之间差异均无统计学意义（P>0.05）。服药期间患者饮食习惯及生活方式不变,伴有高血压病或糖尿病者继续服用不影响脂质代谢的药物。观察项目：分别于治疗前和治疗后4、8、12周禁食12 h,肘静脉采血测定血清TC、TG、LDLC、HDLC、肝肾功能、磷酸肌酸激酶(CK)、血糖等。每2周随访1次，记录服药期间患者的不良反应，并告知患者在治疗期间如出现肌病症状及时就诊。

1.3 疗效评定标准

使用3个指标评价疗效：(1)血脂参数变化率。与基线值相比，治疗后主要血脂参数血浓度的变化率(%)=［(治疗后血浓度基线浓度)/基线浓度］×100%。(2)总有效率。参考1993年我国卫生部药政局制订的《新药临床研究指导原则》心血管系统药物研究指导原则进行计算，总有效率(%)=［(显效例数+有效例数)/总病例数］×100%，①显效：TC下降≥20%，TG下降≥40%，LDLC下降≥20%，HDLC上升≥0.26 mmol·L-1；②有效：10%≤TC下降<20%,10%≤TG下降<40%，10%≤LDLC下降<20%；0.10 mmol·L-1≤HDLC上升<0.26 mmol·L-1；③无效：未达到有效标准；④恶化：有以下任何一项者，TC上升≥10%，TG上升≥10%，HDLC下降≥0.104 mmol·L-1，LDLC升高≥10%［5］。(3)达标率。根据1997年中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组关于血脂异常防治建议,无动脉粥样硬化疾病,但有冠心病危险因子者TC<5.2 mmol·L-1，LDLC<3.12 mmol·L-1，TG<1.7 mmol·L-1；有动脉硬化疾病者TC<4.68 mmol·L-1，LDLC<2.6 mmol·L-1，TG<1.7 mmol·L-1。总达标率（％）＝(3项指标均达标病例数/总病例数)×100％。

1.4 安全性评价

(1)血清学检查。分别于治疗前和治疗后4、8、12周检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、CK、血肌酐、血尿酸和空腹血糖(FPG)。若患者肝脏转氨酶超过正常上限(upper limit of normal，ULN)3倍以上，或CK大于3×ULN则终止试验。(2)临床表现。肌病的定义和诊断参照2002年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心肺血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)［6］的建议。①肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴CK升高；②肌炎：有肌肉症状，伴CK升高；③横纹肌溶解：有肌肉症状，伴CK显著升高(大于10×ULN)和肌酐升高(常有褐色尿和肌红蛋白尿)。整个治疗期间记录患者不良反应，告知患者若出现肌病症状立刻报告并及时就诊。

1.5 统计学处理

采用SPSS 10.0统计学软件分析，计量资料采用x-±s表示，数据比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂变化情况

12周后，两组患者血脂均有改善。治疗前,治疗后4、8、12周的平均血脂水平见表1。两组TC、LDLC和TG的水平均降低，氟伐他汀组TC、LDLC下降幅度比联合用药组稍大，但差异无统计学意义(P>0.05)；联合用药组TG的下降幅度和HDLC的升高幅度明显高于氟伐他汀组（P<0.05）。联合用药组总达标率(74.3%,26/35)优于氟伐他汀组(54.3%,19/35)(P<0.05)。表1 治疗前后血脂各项指标比较mmol·L-1

2.2 两组治疗后有效率的比较

经12周治疗两组TC、LDLC的有效率差异无统计学意义（P>0.05），联合用药组TG、HDLC的有效率高于氟伐他汀组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。表2 两组治疗后有效率比较例

2.3 不良反应发生情况

治疗前及治疗后4、8、12周末CK、AST、ALT的检测结果见表3。氟伐他汀组ＡＬＴ升高2例,但小于3×ULN，占5.7％；联合用药组ＡＬＴ轻度升高1例，但小于3×ULN，占2.9%。无一例ＣＫ升高超过正常上限。其余生化指标如血尿素氮、肌酐、尿酸、总胆红素、FPG等，治疗前后比较无明显变化。氟伐他汀组腹胀2例，头晕1例，纳差2例，恶心、呕吐1例；联合用药组恶心1例，纳差1例，症状均较轻微，且能耐受，不影响治疗，无一例退出试验。两组患者均未出现肌病症状。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。表3 治疗前后重要指标变化 U·L-1

3 讨论

随着糖尿病和代谢综合征患病率的增加，混合型高脂血症的患病率也逐年增高，与之相关的临床问题已引起广泛关注。目前的流行病学及临床实验资料表明，混合型高脂血症是心血管病有意义的预报因子。美国2004年内科医师协会、美国糖尿病协会降脂指南提出除使LDLC达标外，TG和HDLC也必须要达标。他汀类药物的问世对TC、LDLC增高的治疗取得了显著疗效，大量的研究证实应用他汀类药物能明显降低血清LDLC水平，同时使心血管事件的发生率和死亡率下降约30%［7］。但仍有70%的心血管事件不能通过他汀类药物单药治疗来预防，尤其对混合型高脂血症的患者。有些患者实际存在其他种类的致动脉硬化脂蛋白异常，如糖尿病、代谢综合征患者的血脂代谢异常特征为高TG、低HDLC和小而密LDLC增加，即“致动脉硬化性脂质三联征”。他汀类药物虽有强大的降低胆固醇的作用，但降低TG和升高HDLC的作用却不强，而贝特类药物却具有明显的降低TG并升高HDLC的作用。有研究显示贝特类药物可延缓动脉粥样硬化的进程［811］。

目前国内外对于混合型高血脂症的治疗多采取加大他汀类药物的剂量，但是降低TG的疗效并不理想，不良反应则随剂量增加呈线性增高［1213］。氟伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，通过对胆固醇生物合成限速酶还原酶的竞争性抑制作用，而减少胆固醇的生成。另外，HMGCoA还原酶抑制剂还通过刺激细胞LDL受体合成加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中极低密度脂蛋白（VLDL）残粒及LDL的清除加速，使LDL水平下降。非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖体受体(PPAR)和基因调控,增加血中载脂蛋白AⅠ(ApoAⅠ)、载脂蛋白AⅡ(ApoAⅡ)HDL及脂蛋白脂酶(LPL)的浓度，减少ApoCⅢ的浓度，使血中乳糜微粒及VLDL加速降解从而降低血中TG的水平，进而可降低血中富含TG的小而密LDL水平。所以,近年来国外心血管专家开始重新定位他汀类和贝特类药物联合调脂治疗对混合性高脂血症的作用。多个研究结果证实了联合治疗的安全性和有效性，它不仅使血脂参数获得全面改善，还具有明显改善“致动脉粥样硬化性脂质三联征”的能力［11，1４］。最新研究提示他汀类药物还可以通过对Rho信号通路的抑制激活PPARa，上调ApoAI mRNA表达［1５］。因此，他汀类和贝特类药物联合应用可以进一步提高PPARa的活性，增强药物调节TG和HDLC的作用。虽然两药联合调脂治疗疗效肯定，但由于可能出现严重的肌溶解、肝功能损害，使联合应用受到了极大限制。

目前这两类药物联合应用导致肌病发生增加的机制尚不清楚，虽然他汀类与其他经细胞色素P450代谢的药物如大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类合用时可增加肌肉毒性，提示他汀类与细胞色素P450系统的交互作用可能与肌病有关，但贝特类并不抑制P450系统。新近有研究表明，葡萄糖醛酸化是他汀类清除的重要途径［1６］，贝特类能抑制他汀类葡萄糖醛酸化作用，使药物浓度异常增高,而在发生肌病的肌肉组织中炎症细胞浸润和渗出物的缺乏，提示肌病发生与药物直接毒性作用有关。

本研究采用氟伐他汀与非诺贝特联合应用，治疗12周后氟伐他汀组降低TC、LDLC较联合治疗组稍明显，但差异无统计学意义；联合治疗组降低TC及升高HDLC的幅度较氟伐他汀组明显（P<0.05），总有效率优于氟伐他汀组（P<0.05），3项指标达标率高于氟伐他汀组，说明联合治疗在治疗混合性高血脂症中全面改善血脂参数的疗效优于高剂量氟伐他汀单独应用，联合治疗弥补了他汀类单剂治疗中降低TG和升高HDLC效果不足的特点，同时又使TC和LDLC进一步下降。而高剂量氟伐他汀治疗混合型高血脂症，对降低TC及LDLC疗效肯定，但对降低TG和升高HDLC效果欠佳。本研究为了尽可能减少两种药物合用时所产生的副作用，我们采取分开服用两种药物的方法，即早上服用非诺贝特，晚上服用氟伐他汀，从而错开两药物的浓度高峰。所有患者无一例发生肌病、横纹肌肌溶解等严重并发症。联合治疗组和大剂量氟伐他汀组血清CK、AST、肌酐、尿酸、FPG无明显变化，仅少数患者出现ALT轻度升高（不超过正常值的3倍），无一例因副反应终止治疗。提示氟伐他汀、非诺贝特单用或联用具有良好的耐受性与安全性，与文献［1７］结果一致。本研究中,氟伐他汀与非诺贝特联合治疗有较好的安全性,与单药相比不良反应无明显增加,可能与病例选择合适有关，过去报道发生肌病者多数年龄较大(>70岁)，且存在肝、肾功能不全，而本研究中年龄均小于70岁，且肝、肾功能正常；尽管如此，我们认为对合并肝肾功能不良、结缔组织疾患等患者，应尽量避免这两类药物合用。对联合应用的患者，治疗期间应严密观察肝肾功能及CK等生化指标，避免剧烈运动及同时服用影响这两类药物代谢的药物，以免发生严重并发症。总之，氟伐他汀与非诺贝特联合治疗混合型高脂血症，两药具有协同性及良好的安全性及耐受性。

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