肺循环在供氧不足时产生一种独特的应答机制，即通过收缩血管来维持循环，结果使肺部血压持续升高，导致肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）。随着病情的恶化，显著增加的右室／左室比标志着右心肥大。组织学显示小动脉平滑肌层显著增厚。蛋白质印迹法(Western blotting)显示，基质金属蛋白酶(MMP) -2和MMP-9水平的提高，标志着血管重构的进程。最终PAH引起右心衰而致死。目前，除心肺移植外对PAH没有较好的治疗方法。近年来人们进行了许多关于 PAH药物治疗的研究，并取得了一定的进展。
以下对治疗药物简要作一分类介绍。
前列环素类似物
伊洛前列素（iloprost,商品名万他维）为内源性前列环素类似物，前列环素是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生。前列环素与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷 (cAMP)浓度，从而发挥扩血管作用。前列环素尚有抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖的作用。研究表明，PAH时血管内皮细胞产生的前列环素减少，故外源性使用前列环素实际上是一种替代疗法。伊洛前列素能减轻由毗咯烷生物碱诱发的PAH，显示肺部血管扩张剂特征，右室收缩压下降伴随相应的体动脉压降低，同时心脏指数增加，显示肺及体循环阻力降低。最近，在严重PAH病人中吸入伊洛前列素的长期临床研究强烈地支持以下观点，除了血管扩张作用外，该药有抗肺血管重构的作用。
磷酸二酯酶3/4(PDE3/4)双重选择性抑制剂
近年来的实验和临床研究发现，PDE3/4双重选择性抑制剂在PAH条件下的肺循环中是一种有效的血管扩张剂。托拉芬群(tolafentrine)是 PDE3/4的双重抑制剂，已知PDE3/4这些磷酸二酯酶同工酶在许多组织中与cAMP的代谢密切相关（包括肺组织），因而，托拉芬群具有的与cAMP 相关的抗重构作用与伊洛前列素一致。对MMP-2 及MMP-9表达的测定也支持cAMP的作用。 MMP-2及MMP-9在野百合碱处理过的鼠中增加了约4～5倍，标志着血管重构的进程。通过不同的治疗方式，即单独给予伊洛前列素、托拉芬群和联合应用以上两种药物，两种MMP均显著减少。 MMP-2和MMP-9两者均由细胞内cAMP水平调节。研究结果显示，前列腺素E2和双丁酰-CAMP 抑制膜型MMP-1，膜型MMP-1为MMP-2的激活剂，另一种降低MMP-2活性可能在于上调了MMP 抑制剂的活性，它也由CAMP调节。因而托拉芬群亦能减轻由吡咯烷生物碱诱发的PAH。结果显示，长期输注伊洛前列素和PDE3/4双重选择性抑制剂托拉芬群，可以扩张肺血管，并能明显延迟野百合碱诱导的血液动力学和气体交换的异常以及右心室肥大。
HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）
通过抑制HMG-CoA还原酶活性，抑制胆固醇合成，已经成为治疗冠状动脉疾病的基础。最近的研究发现，HMG-CoA还原酶抑制剂具有重要的抗增殖作用，该作用独立于其对胆固醇的作用。对美伐他汀(mevastatin)的研究发现，通过上调 HMG-CoA还原酶的活性，阻断小G蛋白，如Ras, Rho及Rae的异戊二烯化，阻止了其在亚细胞内的定位，因而具有长久的抗细胞增殖作用。阻断异戊二烯化限制细胞增殖的机制不甚清楚，似乎与细胞类型有关。这使在非胆固醇调节的血管疾病，如 PAH中发挥他汀类抗增殖作用有了重要的治疗应用。有研究结果显示，美伐他汀造成肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)中G1期停顿，这一作用不依赖于细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27Kip1。此外研究发现，在不引起G1期停顿的剂量下，美伐他汀可诱导细胞凋亡，这一凋亡作用不需要功能性的p27Kip1。在 p27Kip1缺乏的PASMCs中，美伐他汀引起较野生型细胞更为显著的细胞周期蛋白E水平的下降，同时降低cdk2的苏氨酸160的磷酸化作用。美伐他汀在不诱导细胞周期终止的剂量下，可引起野生型及 p27Kip1缺乏的PASMCs凋亡。这些结果显示， HMG-CoA还原酶抑制剂可通过p27Kip1独立的途径同时阻止PASMCs的增殖和诱导其凋亡，辛伐他汀通过诱导PASMCs的凋亡减缓血管的重构，因而，他汀类药物有利于PAH病人。
5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂
西地那非是一个PDE5抑制剂，有研究显示，在大鼠的肺动脉中cAMP及cGMP-PDE在细胞质中的活性明显高于其在微粒体中活性。西地那非在两种亚细胞水平上抑制cGMP-PDE活性，蛋白质印迹法显示主要在大鼠肺动脉的细胞溶质部分有 PDES的表达。由于PDE5的抑制，cGMP浓度上升。cGMP在Ca2+信号的不同阶段发挥作用，包括 Ca2+通道、泵、三磷酸肌醇(IP3)途径及收缩机能的调控蛋白。在新分离出的PASMCs中，西地那非抑制ATP及内皮素-1(ET-1)引起的Ca2+波动；另外，西地那非作用于Ca2+波动的浓度范围与其引起的血管平滑肌松弛作用效果相似。在PASMCs中 Ca2+波动是由储存于肌质网的、经由IP3依赖途径、由激动剂引起的放大了的收缩应答下的Ca2+的循环释放引起的。相反，西地那非即使在高浓度下，对咖啡因诱导的一过性的Ca2+应答无影响。这是一种经由肾上腺素受体的、依赖于Ca2+诱导的Ca2+ 释放。由此可知，西地那非主要是由IP3参与下的 cGMP依赖性地改变Ca2+信号水平而发挥作用的。 cGMP浓度的升高将引起动脉平滑肌的松弛。 Michelakis E D等的实验认为，西地那非是一种有效的选择性肺动脉扩张剂。
内皮素受体拮抗剂
ET-1是一种最强的血管收缩因子，并具有刺激血管平滑肌细胞增殖的作用，参与了PAH的形成。研究表明PAH病人的血浆内皮素水平升高的程度，与预后呈负相关。波生坦(bosentan)为高取代嘧啶衍生物，属非肽类、非选择性内皮素受体拮抗剂，也是ET-1受体的竞争性拮抗剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合。ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂，并有增生、致纤维化和致炎作用，在 PAH病人的血浆和肺组织中浓度较高。在肺循环中ET-1的作用被阻断时可使肺血管抗性降低，以及减弱慢性高血压对血管的重塑作用。32例PAH 病人服用内皮素受体拮抗剂波生坦12周后，6 min 步行距离增加76 m,心脏指数增加，肺血管阻力下降。一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验评价内皮素受体拮抗剂波生坦对213例PAH病人运动耐力的影响，治疗16周后波生坦组6 min步行距离增加36 m,而对照组减少了8m。内皮素受体拮抗剂常见的副作用是肝功能异常，并且有时是致命的。因此，用该药治疗时应定期进行肝功能检测。当转氨酶升高、血红蛋白减少时应减少剂量或停药。该药可能有致畸作用，孕妇禁用。
钙离子通道拮抗剂（CCB）
PAH时肺血管张力增高，而CCB通过阻断 Ca2+内流引起的血管收缩，使肺血管产生舒张作用。因此,CCB对原发性PAH和结缔组织疾病引起的PAH效果较好，而对慢性阻塞性肺部疾病引起的PAH效果较差。CCB治疗继发性PAH的疗效的高低取决于用药前肺动脉压的水平。用药前肺动脉压越高，药物的疗效越差。CCB治疗有效的病人，其5年生存率明显提高。然而，最新的研究结果显示，家族性或自发的PAH且骨形态形成蛋白受体-Ⅱ （bone morphogenetic protein receptor type， BMPR-Ⅱ)非同义序列(nonsynonymous)变化者不太可能显示血管活性，表明BMPR-Ⅱ非同义序列变化的病人对长期应用血管扩张剂治疗疗效不理想。
其他
L-精氨酸 吸入的NO进入体内后，激活肺血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷增多，从而使肺血管扩张，肺动脉压下降。在体内NO是由L-精氨酸（在NO合酶的作用下）合成而来，故可通过外源性给予L-精氨酸促进内源性NO的生成。
二氯乙酸酯（dichloroacetate, DCA）在 PAH中肺动脉狭窄并重构，它们抵抗凋亡，部分是由于抑制骨形态发生蛋白轴(bone morphogenetic protein axis)以及选择性下调PASMCs电压门控 K+通道，包括Kvl.5。Kv下调引起细胞内K+增加，主要抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，进一步抑制凋亡。线粒体控制凋亡并产生如H2O2等活性氧系列，它通过激活K+通道调节血管紧张性。DCA是一种能增加线粒体氧化磷酸化的代谢调节剂。 McMurtry MS等研究了野百合碱（80 mg· kg-1·d-1）处理过的大鼠时，显示DCA可预防和逆转由野百合碱诱导产生的PAH,明显降低大鼠死亡率。DCA诱导PASMCs凋亡，且可能只在异常及增殖的PASMCs中“靶向”线粒体，对正常细胞及组织的毒性很小。对PAH治疗常受药物的全身血流动力学的影响，造成血压过低。DCA的另一个吸引人的特征是它仅降低血管阻力（63％），而不改变全身的血流动力学特征。由于只有动物实验数据，临床的安全性及疗效尚待验证。
讨论
为了治疗PAH,人们已经做了大量的研究，有些研究在实验条件下取得满意的结果，如在药物治疗野百合碱诱导的大鼠PAH实验中，联合应用伊洛前列素和托拉芬群（14～28 d）能抑制肺血管阻力的增加（由心脏收缩时肺动脉压及心脏指数评估得到）及右心肥大，同时通过维持心脏指数值保证气体交换（动脉血氧分压正常化），在组织检查中发现显著降低毛细血管平滑肌层的厚度。由野百合碱诱导的严重的PAH(28～42 d)时，联合应用伊洛前列素和托拉芬群也有效。晚期开始的伊洛前列素／托拉芬群治疗逆转了许多由野百合碱诱导的改变。然而，临床上这样的联合应用是否也有如此的疗效尚待研究。动物实验显示DCA表现出“靶向性”，因而毒性小，但临床安全性和有效性尚待证实。他汀类使PAH病人在治疗同时，又兼有调脂的作用。最近对自发性PAH病人的研究表明，肺毛细血管内皮细胞产生的旁分泌因子控制肺动脉平滑肌细胞的生长。肺毛细血管内皮细胞衍生的主要生长因子 5-羟色胺，在自发性PAH病人中过度生成与肺动脉平滑肌细胞增生有关。总之，随着对疾病研究和对药物作用机制及特点了解的深入,PAH的药物治疗也将有望取得突破性的进展。