【摘要】 
目的 研究肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者伴癌综合征(paraneoplastic syndromes，PNS)的发病率和临床意义。方法 回顾性分析360例HCC患者的生化、影像和病理检查结果，比较PNS组与非PNS组的差异。结果 PNS占同期HCC患者住院人数的17.8%(64/360)，男女之比为7∶1。PNS主要表现为：低血糖症(占同期HCC患者的9.2%，下同)，高胆固醇血症(5.6%)，白细胞增多症(5.0%)，血小板增多症(3.3%)，红细胞增多症(2.8%)，高钙血症(1.7%)，有两种或两种以上表现者为6.9%(25/360)。与非PNS组相比，PNS组患者的AFP水平、肿瘤直径、门脉癌栓发生率、乙肝病毒感染率和GGT水平显著较高(P<0.05)，而生存时间较短(P<0.01)。Cox多因素回归分析显示AFP>800 ng/ml，肿瘤直径>6.5 cm和PNS的发生显著相关(P<0.05)。结论 伴PNS的HCC患者预后较差，PNS的发生与AFP水平，肿瘤直径密切相关，熟悉其临床特征有助于早期诊治。

【关键词】  癌，肝细胞;伴癌综合征;治疗，临床研究性

　Clinical research on paraneoplastic syndromes in patients with hepatocellular carcinoma

　　YANG Ming， XIAO Liang， SHI Xiaomin. * Department of Liver Transplantation， Changzheng Hospital， Shanghai 200003

　　Abstract Objective To investigate the clinical characteristics of paraneoplastic syndromes (PNS) of hepatocellular carcinoma (HCC). Methods The clinical data of 360 PHC patients were reviewed retrospectively. Results Among the patients with HCC， 17.8% (64/360) had PNS， the male?鄄to?鄄female ratio was 7∶1. PNS mainly manifested as six clinical abnormalities： hypoglycemia (9.2%)， hypercholesterolemia (5.6%)， leucocytosis (5.0%)， thrombocytosis (3.3%)， erythrocytosis (2.8%) and hypercalcemia (1.7%). Compared with the non?鄄PNS patients， the PNS patients showed statistical differences in the levels of serum AFP， tumor size， incidence of portal vein thromobosis， hepatic virus B infection and serum glutamyltranspeptidase (P<0.05). However， the survival time was relatively shorter (P<0.01). Serum AFP higher than 800 ng/ml and tumor diameter greater than 6.5 cm were found to be predictors for PNS using Cox proportional hazards regression model (P<0.05). Conclusion The clinical manifestations of PNS are nonspecific， which makes it easy to misdiagnosed. In order to make early diagnosis， treatment and improve the prognosis， it is significant to get more knowledge of PNS.

　　Key words carcinoma， hepatocellular; paraneoplastic syndrome; therapies， investigational

　　肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者常发生伴癌综合征(paraneoplastic syndrome， PNS)，使其临床表现更为复杂，治疗更棘手。而由于重视不够，临床上对PNS常有漏诊。正确认识PNS的临床、生化、与病理特征，对PHC的早期诊治有重要的指导意义。现对我院2001年6月至2006年6月间360例PHC患者的临床资料作回顾性分析。

　　1 资料和方法

　　1.1 研究对象 我院2001年6月至2006年6月间收治360例HCC患者，其中男288例，女72例，平均年龄(50.3±11.4)(31～64)岁。将所有患者分为PNS组与非PNS组，比较其临床特征、生化、病理及预后等方面的差异。

　　1.2 PNS诊断标准 目前国内外尚无统一的PNS诊断标准，参考文献[1]并结合临床体会拟定条件如下：?譹?訛相关检查指标连续2次以上异常，排除其他可引起该项指标异常的疾病。?譺?訛实验室检查：空腹血糖值≤3.0 mmol/L，血清钙≥2.8 mmol/L，血胆固醇≥6.0 mmol/L，末梢血红细胞总数男性≥6.0×1012/L，女性≥5.5×1012/L，血小板计数≥350×109/L，白细胞总数≥15×109/L(排除感染、应激等因素)。?譻?訛手术切除或经肝动脉栓塞化疗术(TACE)等治疗后相应指标明显下降或降至正常。在病理学或影像学检查确诊PHC基础上，同时符合条件?譹?訛和?譺?訛中任何一项者可诊断PNS，条件?譻?訛非诊断必须，但可支持诊断。

　　1.3 统计学方法 采用SPSS11.0软件，组间比较采用t检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型，P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　本组64例PNS患者主要有6种异常的临床表现：低血糖症、高胆固醇血症、白细胞增多症、血小板增多症、红细胞增多症和高钙血症。其中低血糖症最多见，其次为高胆固醇血症和白细胞增多症(见表1)。64例患者中有1种上述表现者39例，2种表现者15例，3种表现者10例(见表2)。将各PNS组患者的一般情况、生化、病理等参数与非PNS组比较，得到两组间的差异指标，反映各PNS组的临床特征(见表3)。

　　与非PNS组相比，PNS组患者的AFP水平、肿瘤直径、门脉癌栓发生率、乙肝病毒感染率和GGT水平显著较高(P<0.05，见表4)，而生存时间较短(P<0.01，见表3)。采用受试者工作特征曲线分析上述参数，寻找截断值后经Cox比例风险回归模型分析发现，AFP>800 ng/ml(危险度比2.31;95%CI 1.67~4.73，P<0.001)，肿瘤直径>6.5 cm(危险度比3.48;95%CI 2.36~4.64，P<0.001)和PNS的发生显著相关。

　　3 讨论

　　PNS由Viallet等[2]于1961年首次报道，系指由于癌肿本身代谢异常，或癌肿产生的某些物质入血并作用于远处组织，对机体产生各种影响而引起的一组临床征候群。它可在原发性肝癌局部症状之前出现而成为首发症状，其特点是肿瘤与内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺，经特异性治疗(如手术、化疗、放疗等)后内分泌综合征症候群可缓解。由于采用的诊断标准不完全相同，PNS发生率各家报道有较大差异[3]。

　　3.1 低血糖症 文献报道发生率为l0%～30%[4]，本组资料为9.2%。PHC伴低血糖症发生机制主要有：①PHC组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多。②残留肝组织的糖原储备不足，不能满足机体和迅速生长的肿瘤需要。③肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质。④肿瘤组织中葡萄糖-6磷酸酶合成减少或缺乏，导致糖原异生、分解障碍。⑤色氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪来源能量，使葡萄糖利用过多。⑥肿瘤压迫腹膜感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋作用，不能激活糖原和有效地缓冲血糖水平。本研究发现，低血糖症组的Child-Pugh积分较高，与对照组比较差异有显著性，说明肝脏代偿能力的强弱可影响血糖的高低。另外，本组33例合并低血糖的肝癌直径均超过3 cm伴多发子灶，或侵犯两个以上肝叶，与Ndububa等[5]关于PHC合并低血糖的发生与肿瘤负荷呈正相关的报道一致。

　　3.2 高胆固醇血症 文献报道发生率约为25%，多见于50岁以上男性，均发生于巨块型及高AFP患者[5]。其发生机制可能为：①PHC时合成极低密度脂蛋白增加，导致血脂升高。②肿瘤压迫致肝内外胆管阻塞，胆汁淤积，胆固醇和磷脂进入血循环过多。③肿瘤细胞可自主合成胆固醇，由于缺乏正常负反馈，致合成失控使大量胆固醇入血。本组高胆固醇血症发生率仅为5.6%，可能与漏检漏报有关。与不伴高胆固醇血症患者相比，患者具有年龄高、体积大、GGT较高的特点，与张文洁等[3]报道一致。本组高胆固醇血症多伴有低血糖症，比例远高于其他PNS组。

　　3.3 白细胞增多症 白细胞增多为恶性肿瘤的常见表现之一，其与白血病的主要区别在于骨髓检查除有白细胞增生和核左移外，原始和早幼细胞很少达到白血病程度，无白血病细胞浸润表现，一般不伴贫血和血小板减少。肿瘤患者发生类白血病的机制系由于：①肿瘤转移破坏和刺激骨髓。②肿瘤坏死，继发炎症和出血。③肿瘤异位分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。本组资料统计白细胞增多症发生率为5.0%，与非PNS组相比，该组患者多为男性，Child-Pugh积分较高。

　　3.4 血小板增多症 PHC伴血小板增多与原发性血小板增多症明显不同，PLT多在1 000×109/L以下，红细胞一般正常，血栓栓塞与异常出血少见，脾脏无肿大，骨髓检查仅见巨核细胞及血小板增多。其机制可能与血小板生成素增多有关。本组资料显示，血小板增多症发生率为3.3%，男性多发，谷氨酰转肽酶增高显著，门脉癌栓及转移多见。另外，该组患者多合并1～2种其他PNS，提示存在血小板增多的HCC患者，应注意检查有无其他PNS异常。

　　3.5 红细胞增多症 国外文献报道PHC伴红细胞增多症发生率为2%～10%[6]，本组为2.8%。其发生可能与HCC分泌促红细胞生成物质及肝脏灭活促红素的能力降低有关。本组红细胞增多症患者均合并肿瘤转移，提示红细胞增多症可能是PHC转移的参考指标之一。故动态观察肝硬化患者外周血红细胞的变化，可能有助于肝癌的早期诊断。

　　3.6 高钙血症 PNS伴高钙血症的特点是常伴有低血磷，这与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。引起高钙血症的原因有[3]：①HCC可产生异位甲状旁腺激素(PTH)和PTH相关蛋白、前列腺素等物质。②HCC可分泌破骨细胞激活因子，导致骨溶解和高钙血症发生。③HCC患者细胞因子、转化生长因子等活性增高，影响钙代谢。④肿瘤细胞产生维生素D样物质，促进肠钙吸收增加。⑤肾功能减退，钙排泄量减少，骨化降低等均可促进血钙升高。本研究发现，高钙血症组大多为高龄男性，多伴门脉癌栓及远处转移，Child-Pugh评分较高，提示高钙血症多发生于HCC病程晚期、肝功能代偿较差者，与Luo等[7]的报道一致。

　　就预后而言，PNS组患者的平均生存时间不到半年，远不如非PNS组患者。可能与前者肿瘤直径大，多伴有门脉癌栓或转移有关。进一步分析发现，血清AFP>800 ng/ml、肿瘤直径>6.5 cm与PNS发生密切相关，提示临床上这类患者病情进展快，应警惕PNS的发生，重视全身情况的监测，采用综合治疗策略。

　　总之，PNS临床表现无特异性，对其尚缺乏充分的认识，成为现今HCC漏诊、误诊的常见原因之一。临床医师应高度重视其临床表现，对HCC初筛阴性但有PNS表现者应密切随访，以免漏诊误诊。本研究还提示，HCC合并PNS者病情多属晚期，肝功能较差，可能存在远处转移，预后不佳，应注意进一步检查，这对治疗方案的选择和判断预后有一定帮助。

【参考文献】
  　[1] 冯晓玲，鲍冰，王志凤. 原发性肝癌伴癌综合征的临床分析[J]. 肝脏，2008，13(1)：17-19.

　　[2] Viallet. Les manifestations paraneoplastiques des cancers primitifscln foie[J]. Rev Fr Etud Clin Biol，1961，6(8)：1087-1100.

　　[3] 张文洁，杨冬华. 肝癌伴癌综合征的临床特征[J]. 中华消化杂志，2004，24(11)：651-654.

　　[4] 刘新民. 实用内分泌学[M]. 北京：人民军医出版社，2004：1539-1540.

　　[5] Ndububa DA， Ojo OS， Adetiloye VA， et a1. The incidence and characteristics of some paraneoplastic syndromes of hepatocellular carcinoma in Nigerian patients[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11(12)：1401-1404.

　　[6] Poon RTP， Fan ST， Tsang FH， et a1. Locoregionnal therapies for hepatocellular carcinoma：a critical review from the surgeons perspective[J]. Ann Surg，2002，235(4)：466-486.

　　[7] Luo JC， Hwang SJ， Wu JC， et a1. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients with paraneoplastic syndromes[J]. Hepatogastroentero1ogy，2002，49(47)：1315-1319.