【摘要】 
目的 探讨慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的有效治疗方法。方法 采用苦参素胶囊联合安珐特（复方牛胎肝提取物片）口服治疗CHB患者116例（治疗组），并与单用安珐特片治疗90例（对照组）进行对照分析；观察两组治疗前后肝功能（TBil、ALT、AST、ALB）及血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）等指标变化情况。结果 治疗组肝功能及血清肝纤维化各项指标均有明显改善，与治疗前及对照组比较差异有高度显著性(P均<0.01)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。结论 苦参素联合安珐特治疗CHB具有较好的保肝和抗肝组织纤维化作用。

【关键词】  肝炎，乙型，慢性；肝硬化；苦参素；安珐特

　　The effects of anti-hepatitis fibrosis of Oxymatrine in combination with An-Fa-Te in treatment of chronic hepatitis B

　　HE Yan-zhuan, ZHOU Yao-nan, LU Chun-lei, QIN Hou-ji, HUANG Zhong-min

　　Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities, Baise, Guangxi 533000, China

    Abstract:  Objective  To explore the effective regimen of treating chronic hepatitis B (CHB) and anti-hepatic fibrosis.  Methods  116 patiens with CHB (treated group) were given oral Oxymatrine capsule in combination with An-Fa-Te (compound fetal cow liver extract table), compared with 90 patients (control group) who received the treatment with An-Fa-Te alone. To observe the changes of parameters of liver function (TBil, ALT, AST, ALB) and serum levels of type Ⅲ precollagen (PC Ⅲ), laminin (LN), hyaluronic acid (HA), type Ⅳ collagen (Ⅳ-C) before and after the treatment.  Results  In the treated group after treatment, the patients’ levels of liver function and the serum levels of hepatic fibrosis were improved significantly, compared with control group and those before treatment, there were statistically significant differences (P<0.01). The clinical results in the treated group were superior to the control group, there were statistically significant differences (P<0.05).  Conclusion  The Oxymatrine capsule in combination with An-Fa-Te can improve liver function and is effective on anti-hepatic fibrosis.

    Key words:  hepatitis B, chronic; liver cirrhosis; Oxymatrine; An-Fa-Te

　　慢性乙型肝炎(CHB)是一种常见传染病，其治疗尚缺乏特效方法，目前仍以综合治疗为主。病理解剖学研究表明，CHB均有不同程度的肝细胞炎症、坏死及肝组织纤维化。因此，稳定肝细胞膜、保护肝细胞、促进肝细胞修复、抗肝组织纤维化、改善肝组织学仍是治疗CHB的关键性措施。目前治疗CHB的药物较多，但如何提高中药治疗CHB的疗效已成为我国目前医学研究的热点。我们采用苦参素联合安珐特治疗CHB 116例，取得了满意疗效，现报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  病例选择

　　诊断根据2000年9月西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》［1］，选择本院2004年01月～2006年12月门诊及住院治疗的慢性乙型肝炎病人206例，其中慢性中度136例，慢性重度80例，血清学排除甲、丙、丁、戊、庚及TT型肝炎病毒感染。全部病例随机分为两组：治疗组116例，其中男73例，女43例，年龄35.4±6.21岁。对照组90例，其中男55例，女35例，年龄36.2±7.39岁。两组病例年龄、病程、肝功能等指标相似，经统计学处理具有可比性（P＞0.05）。以50例本院健康体检者为正常组，男25例，女25例，年龄35.5±7.65岁。

　　1.2  治疗方法

　　对照组给予安珐特（黑龙江江世药业有限公司）口服，2片/次，3次/天，根据病情并给予还原型谷胱甘肽等辅助治疗。治疗组在对照组治疗基础上给予苦参素胶囊（天晴复欣胶囊，江苏正大天晴药业股份有限公司）口服，200mg/次，3次/天。两组总疗程均为2个月。

　　1.3  观察项目及检测方法

　　主要观察临床症状及体征的改善情况，每2周检查肝功能及血清肝纤维化指标各1次。肝功能采用全自动生化分析仪检测，TBil正常值0～20μmol/L，ALT、AST正常值5～65 IU/L，ALB正常值35～55g/L。乙肝病毒标志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）用ELISA法检测。血清纤维化指标（PCⅢ、LN、HA、Ⅳ-C）用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所医学生物技术中心提供，严格按说明书由检验科专人进行操作。

　　1.4  疗效判断标准

　　显效：疗程结束后，自觉症状消失、肝大缩小、肝功能复常；有效：自觉症状明显改善，肝功能下降＞50％；无效：未达到有效标准、无变化或加重。

　　1.5  统计学分析

　　所有数据用SPSS11.0统计软件包在微机上处理，计量数据以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  两组患者治疗前后对TBil、ALT、AST及ALB的影响

　　治疗后，ALT、AST、TBil、ALB明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P<0.01），与对照组比较差异亦有高度显著性（P<0.01），见表1。表1  两组患者治疗前后对TBil、ALT、AST及ALB的影响  (略)

　　2.2  两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化情况

　　两组治疗前PCⅢ、LN、HA、IV-C明显高于正常组，与正常组比较差异均具有高度显著性（P<0.01）；治疗后，PCⅢ、LN、HA、IV-C明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P<0.01），与对照组比较差异亦有高度显著性（P<0.01），见表2。表2  两组患者治疗前后血清肝纤维化指标动态变化情况（略）

　　2.3  两组临床疗效比较
 
　　两组临床治疗总有效率比较差异有显著性(P＜0.05)，见表3。表3  两组临床疗效比较（略）

　　3  讨论

　　3.1  病理特征

　　肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬化发展的必经之路。因此肝纤维化治疗日益被医学界重视，而且如何提高中药抗肝纤维化的疗效已成为目前我国研究的热点。肝纤维化形成过程是在各种因子的持续作用下，造成肝细胞的慢性损伤以及枯否氏细胞激活，细胞因子网络失调，某些致肝纤维化因子如TGF-β1、PDGF-BB等因子过度表达，而抑制因子IFN-γ等表达低下，并在某些因子共同作用下，致间质细胞，主要是星状细胞(HSC)激活、转化与增殖，使合成细胞外基质(ECM)的基因过度表达，最终导致ECM合成分泌增加，降解减少，从而大量沉积，主要成分为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ-C、HA和LN等。血清肝纤维化指标(PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C)与肝组织纤维化程度有良好相关性，并与肝组织纤维化发展的阶段呈一致性关系［2］，检测血清肝纤维化指标的含量可客观地推测判断肝细胞损伤及纤维化程度［3］。肝活检虽是诊断肝纤维化的金标准，因其创伤性和危险性而难以常规普及。故本组以PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C作为肝纤维化的观察指标。

　　3.2  治疗机理

　　苦参素是从中药苦豆子中提取的氧化苦参碱，经研究证实，其有直接抗乙肝病毒、抗肝纤维化、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、清除自由基、保护肝细胞及免疫调控等作用［4～7］，其抗肝纤维化的机理为［8］：①抑制纤维细胞的活化及胶原合成，增加酶的活性和促进胶原降解及肝细胞再生；②抑制纤维化因子的释放，抑制单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、库普弗细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，通过对库普弗细胞的调控进而调节肝星状细胞的激活和细胞外基质的形成；③抑制肝星状细胞的活化、增殖从而阻断或逆转肝纤维化；④可提高超氧化物岐化酶的活性，加速清除自由基，阻止自由基对组织细胞膜中不饱和脂肪酸的连锁反应，延缓组织细胞膜的老化和损伤，通过对肝细胞膜的保护，抑制细胞外基质的产生和沉积。安珐特是从胎牛肝中提取，含有小分子多肽、维生素、肌醇等多种物质，其主要成分：牛胎肝提取物(含IFN、HGF等细胞因子)、维生素B12、肌醇，临床上用于治疗脂肪肝、慢性肝炎肝纤维化等，可明显减轻和抑制肝纤维化形成，具用抗肝纤维化作用［9～12］，其作用机理：①安珐特所含小分子多肽中有IFN、HGF等细胞因子，通过细胞因子间的拮抗效应，抑制星状细胞活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原的合成，抑制纤维化形成；②通过IGF-β1、HGF等的协同效应，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞；③IGF-β1、HGF等因子和肌醇的相加作用，诱导肝细胞及线粒体膜的聚糖蛋白受体，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，同时通过促进脂肪酸和载脂蛋白的结合，提高线粒体的能量代谢，促进脂肪酸β氧化，提高脂蛋白代谢酶的活性，加速血浆及肝脏中尤其是甘油三酯的分解。二者联合应用，应该能够发挥协同作用，在抗内毒素、清除氧自由基、改善缺血、双向免疫调控、保肝、利胆、促进肝细胞再生等方面起到关键作用，以促进疾病的恢复，防止肝脏慢性化的进展。

　　3.3  治疗结论

　　本资料研究表明，苦参素胶囊联合安珐特治疗116例CHB，治疗2个月后，其肝功能及血清肝纤维化指标均有明显改善，与治疗前比较差异有高度显著性（P均＜0.01)，说明苦参素具有较好的保肝及抗肝纤维化作用；治疗后，其血清肝纤维化指标与对照组比较差异有高度显著性（P均＜0.01)，说明苦参素与安珐特联合应用能够发挥协同作用，抗肝纤维化效果更佳。此外，临床上还观察到苦参素胶囊使用安全，口服方便，无明显毒副作用，患者乐于接受，值得临床推广。