原发性脑肿瘤是一种发病率低、死亡率高的疾病，其中又以多形性胶质母细胞瘤（GBM）分级最高、预后最差，即使采取积极的手术治疗、放疗和化疗，患者2年生存率仍徘徊在8%~12%之间。因此，临床迫切需要新的有效的原发性脑肿瘤化疗药物。替莫唑胺（temozolomide，TMZ，商品名Temodal，泰道）的问世为原发性脑瘤治疗提供了一种新选择。大量临床试验表明，TMZ对GBM和间变性星形细胞瘤（AA）具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999年获美国FDA批准用于复发的AA，同年获欧洲药品评价局（EMEA）批准用于复发的AA和GBM，2005年获美国和欧洲批准用于新诊断的GBM治疗。

      在该药即将在我国上市之际，本文就其药理学特性及临床使用情况做一概述。
　　作用机制
　　TMZ是一种新型烷化剂，在生理pH下，无需酶的催化即自发降解为5-（3-甲基三氮烯-1）咪唑-4-酰胺（MTIC），MTIC进一步降解为具有活性的甲基化重氮阳离子和经肾脏排泄的终产物5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）。甲基化重氮阳离子能够将甲基转移到DNA上，形成N7甲基鸟嘌呤、O3甲基腺嘌呤和O6甲基鸟嘌呤加合物，最终造成DNA损伤、细胞生长和复制停止，并诱导细胞凋亡。
　　药代动力学
　　口服给药后，TMZ可被快速完全吸收，血浆药物浓度于1~2 h内达峰，生物利用度为96%~100%。高脂餐可使TMZ的tmax延迟，Cmax和AUC分别下降32%和9%。TMZ的体内分布容积为0.4 L/kg，人血浆蛋白结合率为15%。脑脊液AUC为血浆AUC的29%±8%，表明TMZ有较好的血脑屏障穿透性。TMZ消除迅速，t1/2为1.5~2.35 h，给药剂量的37.7%经肾脏清除，粪便排泄量不足1%。TMZ在治疗剂量范围内呈线性动力学，多次给药后，体内无蓄积。
　　TMZ在轻、中度肾功能不全患者和轻、中度肝损害患者中药代动力学无显著改变。尚无对重度肾功能不全患者、透析患者和重度肝损害患者进行的TMZ药代动力学研究，因此应谨慎用药。考虑体表面积因素时，TMZ在儿童中的药代动力学与成人相似。
　　临床应用
　　1 常规治疗后复发或进展的AA、间变性少突神经胶质细胞瘤（AOA）及GBMYung和Brada等进行的多中心、随机、Ⅱ期试验证实了TMZ对AA或AOA及GBM初次复发患者的疗效和安全性。TMZ的给药方案为每日150~200 mg/m2×5d，28天为1个周期。甲基苄肼的给药方案为每日125~150 mg/m2×28d，56天为1个周期。研究显示，与甲基苄肼相比，TMZ可显著延长患者的半年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）（表1）。

                     图1 单纯放疗与替莫唑胺联合放疗治疗第2、3、4年的生存率比较
　　2005年我国进行的一项多中心、随机、开放、平行对照试验比较了TMZ和司莫司汀对常规治疗后复发或进展的GBM或AA的疗效及安全性。研究共纳入144例患者，TMZ组79例，司莫司汀组65例。曾接受过化疗者TMZ起始剂量为每日150 mg/m2，未接受过化疗者为200 mg/m2，连续口服5天，28天为1个周期；司莫司汀起始剂量为每日150 mg/m2，1次顿服，每28天给药1次，两种药物的治疗时间均为2~6个月。治疗至6个月时，TMZ组和司莫司汀组的PFS分别为78.29%和55.08%；临床总缓解率分别为45.83%和21.27%。该结果提示，TMZ治疗复发GBM和AA的疗效可能优于司莫司汀。
　　2 新诊断的GBM
　　对新诊断的GBM患者进行TMZ同步放疗后巩固化疗（简称联合治疗）是美国FDA于2005年3月批准的TMZ新适应证。之前进行的Ⅰ期试验表明，TMZ 每日75 mg/m2连续给药方案是安全的，可与同步放疗产生协同作用。Stupp等进行的Ⅱ期试验结果显示，新诊断GBM患者采用联合治疗的2年生存率达31%，显著优于其他治疗方案（8%~12%），且安全性和耐受性良好。
　　在此结果的基础上，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）脑瘤放疗组与加拿大国家癌症研究所（NCIC）共同开展了一项多中心、Ⅲ期随机临床试验，对联合治疗与单纯放疗的疗效和安全性进行了比较。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、安全性和生活质量（QOL）。研究共纳入573例GBM患者，平均年龄56岁，随机接受TMZ联合同步放疗后巩固化疗（287例）或单纯放疗（286例）。联合治疗的具体方案为：第0~6周，每日口服TMZ 75 mg/m2+放疗30×200 cGY/d，总剂量60 GY；从第10周起，每日TMZ 150~200 mg/m2×5d，28天为1个周期，共6个周期。单纯放疗方案为：第0~6周，每天30×200 cGY，总剂量60 GY。结果显示，中位随访28个月时共有480例患者死亡（84%）。与单纯放疗组相比，联合治疗组的未校正死亡风险比为0.63（95% CI：0.52~0.75，P<0.001），患者的死亡风险下降37%。联合治疗组的2年OS、中位PFS与单纯放疗组相比均有显著改善（P<0.001，表2）。

　　研究者分析了放疗（联合或不联合TMZ）、巩固化疗和整体研究期间（由入组至疾病进展或最后随访）的血液学不良事件发生情况。单纯放疗组无3~4度血液学不良事件发生。TMZ同步放疗期间，3~4度中性白细胞减少症、血小板减少症的发生率分别为4%和3%；TMZ巩固化疗期间，3~4度血液学不良事件的发生率为14%。
　　采用EORTC QLQ-C30和BCM-20调查表进行的健康相关生活质量（HRL）评估表明，TMZ联合放疗和巩固化疗对患者的HRL无不良影响。
　　目前术后放疗加TMZ化疗已成为高级别胶质瘤的标准治疗方案，即使TMZ一线治疗失败后，仍可加长TMZ的剂量密度而再次使用。
　　3 TMZ用于其他肿瘤及对新方案的探索
　　现有研究表明，TMZ对急性白血病、未接受过治疗的软组织肉瘤（特别是与妇科有关的平滑肌肉瘤）患者有效。TMZ对晚期转移性黑色素瘤的疗效和安全性均与达卡巴嗪相似；与聚乙二醇化干扰素-α-2b或沙利度胺联用对恶性黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性，耐受性良好；但与顺铂联用对晚期黑色素瘤的疗效并不优于TMZ单药治疗。此外，TMZ对胰腺癌、晚期胃肠道基底瘤、有脑转移的乳腺癌、恶性鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌的疗效还不肯定。
　　除上文描述的标准给药方案外，研究者还在探索其他给药方案的疗效和安全性。如D’Agostino等在高级别神经胶质瘤患者中尝试使用了新方案（TMZ 75 mg/m2×5d，在放疗的第1周和最后1周进行），结果提示新方案与标准方案疗效相仿，但毒性降低。也有研究尝试TMZ隔周使用（每日150 mg/m2×7d，停7天）治疗复发GBM，发现此方案较持续使用方案的毒性明显降低，而疗效无明显改变。
　　现有研究表明，TMZ对急性白血病、未接受过治疗的软组织肉瘤（特别是与妇科有关的平滑肌肉瘤）患者有效。TMZ对晚期转移性黑色素瘤的疗效和安全性均与达卡巴嗪相似；与聚乙二醇化干扰素-α-2b或沙利度胺联用对恶性黑色素瘤患者具有抗肿瘤活性，耐受性良好；但与顺铂联用对晚期黑色素瘤的疗效并不优于TMZ单药治疗。此外，TMZ对胰腺癌、晚期胃肠道基底瘤、有脑转移的乳腺癌、恶性鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌的疗效还不肯定。
　　除上文描述的标准给药方案外，研究者还在探索其他给药方案的疗效和安全性。如D’Agostino等在高级别神经胶质瘤患者中尝试使用了新方案（TMZ 75 mg/m2×5d，在放疗的第1周和最后1周进行），结果提示新方案与标准方案疗效相仿，但毒性降低。也有研究尝试TMZ隔周使用（每日150 mg/m2×7d，停7天）治疗复发GBM，发现此方案较持续使用方案的毒性明显降低，而疗效无明显改变。
　　TMZ用法及用量
　　1. 常规治疗后复发的GBM或AA：成年患者及年龄≥3岁患儿的起始剂量是每日150 mg/m2，连续5天口服，28天为1周期；如果第29天（即下个周期的第1天）的绝对中性白细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，可将剂量增至每日200 mg/m2。后续周期中应根据ANC和血小板计数最低值调整TMZ剂量。治疗可持续到病变出现进展，最长为2年。
　　2. 新诊断GBM：仅用于成年患者。同步放疗时的剂量为每日75 mg/m2，连续口服42天或49天，治疗期间每周进行全血细胞计数，并根据血液学和非血液学毒性决定暂停或终止用药。隔4周后进行6个周期的巩固化疗，第1周期剂量为每日150 mg/m2，连续口服5天，每28天为1周期；后续治疗期间进行全血细胞计数，并根据血液学和非血液学毒性决定是否增减剂量或终止用药。
　　患者应完整吞服TMZ胶囊，不得咀嚼或打开。空腹（进餐前至少1 h）以水送服，以减少恶心和呕吐的发生。如果胶囊有破损，应避免皮肤或黏膜与胶囊内粉状物接触。
　　不良反应
　　TMZ最常见的不良反应为恶心、呕吐、疲乏、便秘、头痛、食欲减退和腹泻。恶心和呕吐通常局限于治疗第1个周期的第1天，用标准止吐药即可控制。骨髓抑制是TMZ的剂量限制性毒性，包括中性白细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。这些反应是可预测的，通常发生于治疗初期的几个周期，一般在7~14天内恢复至1度。临床试验中女性和老年患者发生骨髓抑制的风险增高。罕见机会性感染，如卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）。极罕见脊髓发育不良综合征、各型白细胞和血小板含量减少症及继发性恶性肿瘤。
　　药物相互作用
　　苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、地塞米松、H2受体拮抗剂、丙氯拉嗪和昂丹司琼对TMZ的清除率无显著影响。与丙戊酸联用可使TMZ清除率下降4.7%，但无临床意义。
　　注意事项
　　对TMZ和达卡巴嗪过敏的患者及有严重骨髓抑制的患者禁用。接受TMZ治疗的患者发生PCP的风险增高，因此给药期间应密切观察有关征象。
　　TMZ妊娠毒性分类D。由于本品对胎儿潜在的不良影响，TMZ不常规用于妊娠妇女，应建议育龄妇女在服药期间及治疗结束后6个月内避孕。TMZ是否从乳汁排泄还不清楚，因此禁用于哺乳期妇女。
　　动物实验和体外实验表明，TMZ有致癌、致畸和生殖毒性，治疗时必须注意。
　　■小结
　　替莫唑胺是一种新型烷化剂类抗肿瘤药物，线性药代动力学特征、口服及良好的安全性是其治疗优势。在疗效方面，TMZ对难治性AA及GBM的疗效显著优于甲基苄肼和司莫司汀；对新诊断GBM，TMZ加同步放疗和巩固化疗可显著延长总生存期和无进展生存期，已成为标准治疗方案。此外，TMZ还表现出广谱抗瘤作用，尤其是对黑色素瘤作用显著。由于TMZ较好的安全性，它对不能接受或无法耐受常规方案治疗的患者可能具有特别益处。目前，我们仍需对TMZ的最有效给药方案以及与放疗或烷基转移酶抑制剂的联用做进一步研究。
　　相关链接
　　Ⅲ期试验最新长期随访数据显示：替莫唑胺（泰道）联合放疗使GBM患者在第3、4年继续获益
　　2007年10月30日，先灵葆雅集团与EORTC宣布了一项里程碑式的Ⅲ期试验长期随访结果，该试验由欧洲肿瘤研究与治疗协作组（EORTC）和加拿大国际癌症研究所（NCIC）联合进行。结果显示，替莫唑胺（TMZ）联合放疗与单纯放疗相比，可显著延长多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存期，且生存获益随随访时间的延长而继续维持。
　　瑞士洛桑大学医院肿瘤放疗科主任Mirimanoff博士在2007年美国放疗与肿瘤学会（ASTRO）第49届年会上报告，2004年的研究数据证明，在放疗期间和放疗后服用TMZ与单纯放疗相比可显著延长中位总生存期（14.6个月对12.1个月，P<0.0001），随着随访的延续，患者可从联合治疗中持续获益，很可能延长长期生存结果。TMZ与放疗联合治疗第2、3、4年的生存率与单纯放疗相比，分别为27.2％对10.9％，16.0％对4.4％及12.1％对3.0％（图1）。
　　美国内科医师学会（FACP）成员、先灵葆雅研究所首席医学主管和高级副主席Spiegel博士认为，2004年的结果已经证明了放疗联用TMZ对生存有显著益处，这种口服疗法的毒性极易被耐受，该长期随访结果带给患者更大希望。
　　该研究纳入573例18~70岁的新诊断GMB患者，于2000年7月至2002年3月被随机分组。所有患者接受局部放疗加TMZ 75 mg/m2 每日1次，连续42天（最长49天），随后进行最多6个周期的TMZ辅助治疗（150~200mg/m2每日1次，共5天，每28天为1周期）或单纯局部放疗。该研究结果最初在美国临床肿瘤学会2004年年会上发表，全文发表于2005年3月的《新英格兰医学杂志》上。该研究结果显示，同步放疗加TMZ，然后维持TMZ治疗的患者，中位总生存期为14.6个月，与之相比单纯放疗患者的中位生存期为12.1个月，死亡风险比为0.63，P<0.0001，有利于TMZ组。
　　GBM是一种生长迅速的中枢神经系统肿瘤，大部分位于脑内，是最常见的致死率最高的原发性脑肿瘤。GBM更常见于男性，特别是40~60岁的男性，白种人的发生率更高。原发性恶性脑肿瘤的总年发病率为6/10万人~7/10万人。
　　关于泰道的重要信息
　　泰道??是先灵葆雅公司的重要抗肿瘤产品，适应证为新诊断的GBM。使用方法为同步放疗联合泰道，随后单药治疗。泰道的适应证还包括在标准治疗后复发或进展的AA或AOA。
　　关于EORTC
　　EORTC创立于1962，是一个根据比利时法律成立的非赢利性国际癌症研究组织。EORTC的愿景是在欧洲开发、组织、协调和激励转换性研究和临床研究，以改进癌症的治疗和相关问题，提高患者的生存期和生活质量。EORTC的最终目标是改进欧洲的癌症标准治疗，通过评价新药和其他新疗法，利用已有的药物、手术方法或放疗，检验更有效的治疗策略，加速从实验性研发向前沿治疗过渡的进程，尽量缩短从发现到为癌症患者带来治疗收益的时间。
　　EORTC促进了欧洲的多学科癌症研究，与世界其他生物医学研究组织相联。EORTC进行的研究遍布32个国家的300多家医院、大学和癌症中心，其独特的研究者网络包括2000多名医师并组成19个多学科小组，以志愿者的形式协作。
　　关于先灵葆雅
　　先灵葆雅集团是一个以科研为主的全球性医疗公司，主要研发、制造和营销最先进的药物疗法，以满足各种医疗需求。先灵葆雅的愿景是：通过服务全世界人民，日益赢得医生、患者和消费者的信赖。2007年3月，先灵葆雅公司宣布对荷兰制药与动物保健品公司欧加农生物科技（Organon BioSciences）的收购计划。整个并购于2007年年底完成。先灵葆雅把泰道带到中国，希望给脑肿瘤患者带来更多希望，并促进中国脑肿瘤治疗研究的发展。