克拉屈滨片 研发商：默克雪兰诺 适应症：多发性硬化症（注册前） 临床价值：有24对慢性多发性硬化症患者参加的为期两年的交叉研究显示，使用该药物的患者神经功能得到了明显的恢复。 多发性硬化症药Cladribine III期临床表现良好 德国默克公司近日宣布，多发性硬化症治疗药Cladribine的口服制剂在III期临床实验中表现良好，为期两年的实验中，该药在减少病情复发率上达到主要临床终点。 此次实验为期2年，属随机双盲安慰剂对照国际性临床实验。参加实验的受试者共1326人，均为复发型多发性硬化症患者。 在实验过程中，Cladribine受试者被分成两组，分别用不同剂量的药物进行治疗并观察其效果，最后发现与安慰剂相对比，它们均可以有效降低病情复发率，其中低剂量Cladribine受试组病情复发率降低58%，高剂量Cladribine受试组复发率降低55%。 此外，该药在实验中还达到了次要终点，包括病变部位损伤程度降低（通过磁共振成像技术检测），病情无复发率增加和身体伤残率减少等。 在治疗过程中，Cladribine片剂受试组中出现的不良反应病例极少，与安慰剂对照组相当，但使用该片剂治疗的受试者出现淋巴球减少症的比例高一些。 疗效和感染率相当。 在其他方面，所有这3种药物的安全性特征都很相似。FDA临床审评专家Lourdes Villalba称，对照试验显示，芬戈莫德0.5 mg 剂量组有8.5%的患者出现了SAE，5 mg剂量组和1.25 mg剂量组则分别有8.5%和10.6%的患者出现了SAE。同样，克拉屈滨3.5 mg剂量组SAE的发生率为8.4%，5.25 mg剂量组为9%，而拉喹莫德0.3 mg剂量组和0.6 mg剂量组SAE的发生率稍低，分别为5.1%和2.8%。 由于所有这3种药物都是作用于免疫系统，因此诸如疱疹一类的感染问题在所有试验中都出现了。在服用了芬戈莫德和拉喹莫德的患者中，都出现了肝酶异常，而少数癌症病例则被研究者视为与试验药物无关，但FDA可能会认真审视芬戈莫德和克拉屈滨试验中出现的这些问题。 所有这3种药物都有充分的证据证明其疗效，FDA表示诺华针对芬戈莫德开展的关键试验“提供了强有力的证据，证明芬戈莫德能够降低复发-缓解型MS临床加重的发生频率”。 针对CLARITY试验的那篇文章称，在服用了任何一种剂量的克拉屈滨的患者中，“复发率显著低于安慰剂组”。文章还补充道，而且，服用了克拉屈滨的患者的无复发率更高，3个月内残疾持续进展的风险更低，磁共振成像(MRI)发现的颅内病灶的数量也显著减少。 对于拉喹莫德，0.3 mg剂量无效，但0.6 mg剂量能使经基线校正的最后4次MRI扫描发现的钆增强病灶平均累积数量减少40.4%。 Piper Jaffray说，对于默克生产的Serono，有关克拉屈滨的专利问题还存在一些不确定性，“在新的知识产权获批发布之前”，这项专利将于2013年到期。从好的方面来想，欧洲药品局已经受理了Serono的上市许可申请，如能获批则可能授予10年的独占期，最快可能于2010年第3季度获批。在美国，该药今年如能获批，则到2015年便会成为非专利药。 以上报道翻译自 ”The Pink Sheet”，全球领先的医药新闻刊物——70多年来专注于为全球生物制药企业管理者提供专业的法规及商业信息服务。立刻点击此处获得一份来自”The Pink Sheet”独家报道。 This story is translated from “The Pink Sheet” – the leading regulatory and business publication for global biopharma executives for more than 70 years. Click here to receive a free report (English only) from “The Pink Sheet”. Copyright 2010 FDC Reports 期待中的口服药物治疗复发缓解型多发性硬化 减少复发缓解型多发性硬化（RRMS）复发几率是治疗RRMS的重要环节，这将大大降低由于反复多次发作所导致的病死率和病残率。Disease-Modifying Drugs如β-干扰素、格拉默、盐酸米托蒽醌、那他珠单抗等是目前被证实有效并已应用于临床的药物，然而这些药物多采用长时程的肠道外给药模式，往往增加了患者的负担，又减少了药物应用的依从性。随着近期FDA对Fingolimod和克拉屈滨两种治疗多发性硬化的口服药物的认证程序进程，使我们期待着这些药物应用于复发缓解型多发性硬化等的临床治疗，当然改变的不仅仅是给药模式，更在于年复发率（ARR，annualized relapse rate）愈加显著的降低。 实际上Fingolimod和克拉屈滨的多中心随机对照双盲试验结果（FREEDOMS、TRANSFORMS、CLAIRITY研究）今年年初已发表于新英格兰医学杂志。这些研究分别比较了Fingolimod与安慰剂、Fingolimod与肌肉注射β-干扰素1a、口服克拉屈滨片剂与安慰剂对复发缓解型多发性硬化的疗效。 Fingolimod通过降低进入中枢神经系统内自身侵袭性淋巴细胞的数量而发挥疗效。Fingolimod (FTY720)是一种鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂，它可以阻止淋巴结释放淋巴细胞。Fingolimod 磷酸化后成为鞘氨醇1-磷酸盐1型受体的拮抗剂，导致受体分子内陷。Fingolimod 是亲脂性药物，可以稳定的透过血脑屏障，在中枢神经系统内磷酸化。通过与神经细胞上的鞘氨醇1-磷酸盐受体相互作用，Fingolimod 可能还具有神经保护和神经再生功能。 克拉屈滨由于选择性的作用于淋巴细胞亚型而具有免疫调节作用。克拉屈滨的活性代谢产物—2-氯脱氧腺苷磷酸盐在细胞内聚集，导致细胞代谢的破坏（抑制DNA的合成和修复），造成细胞凋亡。克拉屈滨主要作用于淋巴细胞，因为淋巴细胞在5’端核苷酸酶上有相对多的脱氧胞苷激酶，且淋巴细胞依赖于腺苷脱氨酶活性维持细胞内三磷酸核苷酸浓度的稳定。克拉屈滨核苷酸的聚集产生快速和持久的CD4+和CD8+细胞的降低。同时，克拉屈滨也能降低致炎细胞因子的水平，降低黏附分子的表达及降低单核细胞的移行。 所发表的三个研究都以年复发率作为主要终点指标,结果显示克拉屈滨较安慰剂组及Fingolimod较安慰剂和干扰素对复发缓解型多发性硬化有更好的疗效。两种药物在次要终点指标上也较对照组疗效好，这些次要终点指标包括：MRI上病灶的活跃或新发病灶、进展至稳定残疾的时间、没有复发的患者比率、距离首次复发的时间等。  同时，研究中克拉屈滨短期服用（8-20天/年）的便利性等也使其在复发缓解型多发性硬化治疗应用上具有相当的诱惑力。 研究表明了克拉屈滨和Fingolimod具有的副反应。其中，克拉屈滨常见的副反应包括：1.淋巴细胞减少 2.感染（带状疱疹感染常见），多为皮肤局限性的疱疹感染。相关性研究显示在接受克拉屈滨治疗组，最低的淋巴细胞绝对值与感染发生率呈负相关。3.肿瘤，如良性子宫肌瘤，黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌等。但研究显示，肿瘤的发生与服用克拉屈滨之间的关系尚不明确。 Fingolimod常见的副反应包括：疱疹病毒感染，心率减慢，房室传导阻滞，血压轻度增高，黄斑水肿，皮肤癌，肝酶升高。心率减慢和房室传导阻滞多出现在首次服用Fingolimod后，大多数是无症状的，仅有小部分患者感头晕，胸部不适，心悸，继续服用Fingolimod没有出现心率减慢及房室传导阻滞的表现。 Fingolimod和克拉屈滨代表了目前多发性硬化治疗的重大变革，这些研究为多发性硬化的治疗提供了新的希望和更多的选择，当然长期随访进一步评估这些新的治疗措施的风险还需进行中。 另外的三项口服多发性硬化治疗药物（teriflunomide、Laquinimod和BG00012）的Ⅲ期临床试验结果预计将在2011-2012年予以公布。