运动神经元病(motor neuron disease，MND)是发生在脊髓和脑部上、下运动神经元的一组缓慢发展、进行性加重的变性疾病。肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病的代表性病种，病因尚不暇，治疗亦无明确针对病因的有救方法。利鲁唑 (力如太Rfluzole)是目前全球唯一通过FDA(美国食品和药品管理局)和欧盟批准的用于治疗ALS的孤儿药(orphan drug)。从2000年1O月至2001年7月我们对临床诊断暇确的5例肌萎缩侧索硬化症患者使用利鲁唑，并进行疗效观察，报道如下。
 
1 资料与方法
1．1 病例选择侧1，男，54岁。进行性言语不清、右侧肢体无力伴全身肉跳8个月。查体：舌肌纤颤，四肢远端肌肉萎缩，右上肢肌力2缓，余肢体肌力4级．双侧Babinski征(-)；例2，男，62岁。四肢无力4年，加重伴声音嘶哑、饮水呛嚷2年余 查体：舌肌纤颤、萎缩，双大小鱼际叽萎缩．双上肢极肌力2～ 3级，双Hoffmann征(+)；例3，女，5j岁。吞咽困难、四肢无力1年余+加重伴呼吸困难2月。查体：舌肌纤颤、萎靖，四肢肌力3～4级，双Babinski征(+)；例4，女，42岁。全身无力4年．加重伴言语不清、吞咽困难2年。查体：舌肌纤颤、萎缩，四肢远端肌萎缩，肌力3～ 4级，双Babinski征(+)；倒5，男，52岁 四肢无力1年半．加重伴呼吸困难、唛嗽无力1年。查体：右手大小鱼际肌萎缩，右手握力4级，双掌颈反射(+) 所有患者受累肌肉肌电图检查均示神经元性损害。以上病例均经神经系统体格检查、睡穿齄脊液常规检查、头颅或颈椎磁共振检查，排除脊髓压迫症、颈椎病+符台世界神经病学联盟的诊断标准(E1 Escorial World Federa t[on of Neurology Criterion for the Diagnosis of ALS]。所有患者均排除心、肝、肾和血液系统严重庆患。
 
1 2 研究方法 所有患者予力如太(利鲁唑)50mg，口服．一日两次，连续用药坨周，每月随访一次．每次随访均进行神经系统体格检查．评怙患者的症状和肌力，并复查肝、肾功能和血常规。
 
2 结果
2．1 症状和体征倒1，服药2周后言语较前清晰．约1周后仍言语不清，以后症状和体征同服药前；侧2，第1个月症状和体征同服药前，第2十月腰部沉重感减轻．梳头时上肢可以举过头，声音嘶哑、呛咳减轻．以后同服药前；例3，第1个月漉涎加重，双上肢肌力4级，呼吸困难减轻，第2个月除呼吸困难减轻外症状和体征同服药前，第3个月症状和体征同服药前；例4，服药后3十月症状和体征同服药前；例5+服药后24天因上呼吸道感染，痰阻窒息死亡。
 
2．2 安全性1侧患者在服药4周后转氨酶升高．但未超过正常值的2倍，第8周复查即恢复正常，其余患者每次复查肝肾功能和血常规均正常。
 
2．3 副反应2名患者出现恶心、食被下降+其中1名出现体重下降，但均未导致治疗中断，继续眼药后以上副反应逐渐减轻，停药后症状消失。
 
3 讨论
运动神经元病主要累及下运动神经元一脊髓前角细胞、延髓颅神经运动核和上运动神经元一锥体束 根据上下运动神经元损害的不同组合出现肌无力、肌萎缩、延髓麻痹和锥体束征，根据临床症状的不同组台将该病分为不同类型，肌萎缩侧索硬化症同时累及上下运动神经元。肌萎缩侧索硬化症为神经系统变性疾病，病因不暇，目前认为遗传、自身免疫、病毒感染、中毒与损伤和兴奋性氨基酸毒为可能的发病机制。
 
目前在ALS的病因假说中答氨酸舟奋毒性和氧化反应过度是研究的热点。哺乳动物中枢神经系统约三分之一的快速兴奋性突触是答氨酸舟导的，部分答氨酸能神经元轴突与运动神经元细胞体形成神经突触。生理情况下答氨酸在兴奋冲动的作用下，释放至寰触阿隙+弥散到寰触后骥．与寰触后膜上的NMDA(N 甲基D_门冬氨酸受体)和AMPA 受体(红藻氨酸受体)结音，导致受体依赖型离子通道开放．引起钠离子和钙离子内流，从而提高运动神经元的兴奋性。剩余的答氨酸被寰触前骥的受体再摄取或被胶质细胞的摄取分解。

当答氨酸过度释放或清除路径发生障碍的病理情况下，过多的各氨酸聚集在寰触间隙中，过度而持久地作用于相应受体，导致；
(1)钠离子过度内流；
(2)钙离子内流和内探性钙离子开导的胞外分秘，激活各种蛋白激酶+产生大量自由基 这种破坏性的作用称为舟奋性氨基酸神经毒性作用叫]利鲁唑化学名2氨基一6(三氟甲氧基)苯并辔唑[2一amino 6(trifluoro nethoxy)一enzothiazole]。它能抑制答氨酸释放，阻断兴奋性氨基酸受体，抑制电压依赖性钠通道的作用，从而对抗细胞内答氨酸的兴奋毒性作用。
 
国外的两项前膳性、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的多中心临床实验。

表暇：力如太治疗组患者在12十月及18十月时的存活率高于安慰剂治疗组患者，这种疗效在延髓首发型和肢体首发型患者中均可见到，每日lOOmg的剂量疗效最佳。但力如太并束能改善患者的运动功能 力如太治疗延长了患者从轻或中等受损的健康状况进展刊重或终末期的时问。实验显示相对于安慰剂组，力如太治疗组乏力、悉心、血清各丙转氨酶(ALT)升高、厌食等不良反应较为常见。

力如太组的患者中ALT升高的发生率增加，因ALT升高而终止治疗的患者敦为3 。增高的ALT水平很步超过正常范围上限的5倍，低于此水平的ALT增高为可逆的，即使继续用力如太治疗．ALT 水平也会在2～6个月内降至正常范围上限的2倍以下- 。
 
我们观察的5倒患者中有3例出现不同程度的躯干肌和延髓肌的肌力改善，而这肌力改善的3倒中都有延髓肌肌力改善．其中2例伴随有躯干肌的肌力改善．这与国外报道的力如太改善患者延髓症状要优于肢体症状改善一致就安全性和副反应而言．5例患者中有1例发生ALT升高，但未超过正常范围上限的2倍，经复查裉快恢复正常 5名患者中有2名出现恶心、食欲下降，其中1名出现体重下降，但均未导致治疗中断，继续服药后以上剐反应逐渐碱轻，药后上述症状消失。该药在国内使用刚刚开始，对其长期疗效和安全性的研究尚待病例敦和资料的进一步积累。
 
[参考文献]
[1]Brooks BR，Lewis D．Rawling J，㈨al The natural h~tory ofamyotroph[c lateral sclerosis[Mj．England：Chapman and HallM edica】，1994 131 169．
[2]Cheramy A．Romo R．BarBelto L，et a1．Ril⋯ol inhibits the]ease of g]ut~mate in the~udate nucleus 0 the c⋯ n vivo口]．Neurosci Lett，1992，14T：209 212．Ea~1)ebono Mw．LeGuern J．Canton TetalIahibltionbriluzoleotel~trophysiologleal responses mediated hy rate kMnite and NM—DA~ceptors expressed in xenopus oocytesCJ2．Eur J Pharmaeol，1993．239：283—289．
[4]Hebert T．Drapeau P．Pradler L，et a1．Block of the rat brain IIAsodium channel subuak By the neuroprotective drug rilumle[J]．M o】Pharmaeo1．1994．45：1055—1060．
[5]Be~simon G，Lacomb]ez L，Meininger V．ALS／Riluzole StudyGroup：a controlled trail 0 lq]uzole in amyotrophic lateral so]ereslsEJJ．N Engl J Med，1994，330：585—591．：6~Lacomblex L，Benslmo~GtLeigh PN．et ai Dose—ranging studyof riluzole in amyotrophie lateral sclerosis[J] Lanret，1996，347：1425 1431