利鲁唑（2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑）属苯噻唑类化合物，是一种新型的谷氨酸释放抑制剂。国外的研究报道表明它具有神经保护、抗惊厥、镇静、抗抑郁等药理作用，但是其机理尚未完全清楚，主要与其阻断突触后膜上的兴奋性氨基酸受体、抑制兴奋性氨基酸释放、稳定电压依赖性钠通道以及减少突触后γ-氨基丁酸的重摄取等作用相关。这些机制与镇痛及阿片功能关系密切。因此，本文旨在研究利鲁唑是否象其他阿片功能调节剂一样调节阿片的功能，并系统观察利鲁唑对阿片药理作用，包括对痛阈、吗啡镇痛、吗啡引起的耐受和躯体依赖的影响，并探讨其可能的机制。 
    实验结果表明：

       （1）在小鼠冰醋酸扭体实验中，腹腔注射冰醋酸后小鼠扭体次数为33.4/15min，皮下注射利鲁唑10mg/kg减少扭体次数至30次/15min；在小鼠热辐射甩尾实验中，皮下注射利鲁唑10mg/kg能延长基础痛阈由3.2至3.7秒；在小鼠55℃热板实验中，皮下注射利鲁唑10mg/kg能延长基础痛阈由13.3至13.7秒；因此，利鲁唑单独皮下给药在以上三种镇痛模型中均无自身镇痛作用。

    （2）利鲁唑剂量依赖性地增强吗啡镇痛，使等剂量吗啡镇痛作用增强。在0.6％冰醋酸扭体实验中，皮下注射吗啡1mg/kg能使扭体次数由33.4/15min减少到19.5/15min，皮下注射利鲁唑能进一步使动物扭体次数减少；在小鼠热辐射甩尾实验中，利鲁唑（10mg/kg）可分别使2.5和5mg/kg吗啡可能最大镇痛百分率分别由7％和13％增加到31％和73％，分别增强了4.4和6.1倍；在小鼠55℃热板模型上，皮下注射利鲁唑（10mg/kg）使5mg/kg吗啡可能最大镇痛百分率由40％增加到74％，是单纯吗啡组的1.9倍，同样能显著 增强吗啡镇痛；

    （3）在小鼠55℃热板实验中，皮下注射吗啡1佣mg/lkg对小鼠进行急性处理，可使10mg吗啡镇痛作用显著降低，其最大可能镇痛率由93%下降 到63%，提示急性耐受的发生。利鲁唑对此方式所致的急性耐受具有剂量依 赖性的抑制作用；在小鼠55℃热板实验中，用吗啡慢性处理动物使等剂量吗啡镇痛作用下降，产生明显耐受。当在每次给予吗啡前20分钟给予利鲁唑可明显抑制吗啡所致的耐受；

    （4）用不同的吗啡慢性给药方案分别处理大鼠和小鼠能诱发躯体依赖，在纳洛酮催促下，出现典型的戒断综合征。如在每次给利鲁哩前20分钟皮下 注射小同剂量利鲁唑，则对纳洛酮催促所引起的大鼠和小鼠的戒断综合征具 有剂量依赖性的抑制作用，提示利鲁哇对吗啡所致躯体依赖具有预防作用。 而在吗啡依赖小鼠用纳洛酮催促前皮下注射利鲁唑，对戒断综合征无显著影 响，提示利鲁唑对小鼠吗啡躯体依赖无治疗作用；

    （5）在正常的大脑，小脑和丘脑均有Nosi舌性存在。在整体实验中，皮下注射利鲁吟10 mg吸g使日士不同脑 区NOS活性均下降30%。将利鲁哩直接加入到反应体系中，正常小鼠不同 脑区的NOS活性受到显著抑制，和对照组相比，利鲁畔可分别抑制大脑、小脑和丘脑的NOS活性30%礴0%。与单纯吗啡组相比较，用吗啡和利鲁哩预 处理小鼠3天，可引起小鼠大脑、小脑和丘脑NOS活性有降低趋势，但无统计学上的差异。当用纳洛酮催促使之处于戒断状态时，吗啡依赖小鼠大脑、小脑和丘脑的NOS活性则较对照组升高2倍，而利鲁唑+吗啡组不同脑区 NOS活性与单纯吗啡给药组相比较，均显著降低；用荧光探针，通过激光共聚焦显微镜观察到利鲁唑对PC12细胞内钙浓度有抑制作用。随着加入利鲁哇时间的延长至40秒时能显著抑制细胞内钙浓度，在120秒达到高峰，细胞内钙浓度下降50%。

    这些结果表明，利鲁唑对吗啡药理作用具有明显影响，能增强吗啡镇痛、 对抗吗啡耐受和躯体依赖。这些实验结果再次证明NMDA受体作用系统对阿片功能具有重要的调节作用，而利鲁吟是一种新的阿片功能调节剂。这些认识将有利于对阿片耐受和依赖的机制有更深一步的了解，并为临床上开发低成瘾的强效镇痛复方药提供一定的理论基础。