张慧，乔丽曼，崔九虎，王增寿
(浙江温州医学院附属第二医院 温州 325027)

 
 
全球范围内被批准用于活动性慢性乙型肝炎(CHB)治疗的药物有：干扰素(IFN)，是一种具有广谱抗病毒和免疫调节作用的细胞因子，但其药物适应征和安全性范围非常有限。拉米夫定( 1amibudine，LAM)，一种特异性阻断乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶的核苷类似药物，已广泛应用于临床；阿德福韦(adefovir，ADV) ，我国于2005年3月批准其上市；恩替卡韦( entecavir，ETV)，2005年3月29日，美国药品与食品管理局批准基上市已经成为治疗的新希望。

    1、拉米夫定
    拉米夫定是新型核苷类似物，是目前对慢性 乙型肝炎治疗最有效的一线药物，它的作用机制为抑制病毒 D N A多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但由于该药不能清除细胞内HBV cccDNA的复制，停药后复发率高。长期应用可导致病毒变异。

    拉米夫定是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙肝病毒，因为对乙肝病毒 cccDNA没有作用，cccDNA在人体内的半衰期大约为 3～4年。 如果cccDNA持续存在，病毒就不会得到清除，停药后必然复发。因此在应用拉米夫定时，其疗效并不完全取决于药物本身，还和病人对HBV的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于特异性免疫反应弱的病人单独应用拉米夫定很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV特异性免疫反应，可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等。

    2、阿德福韦
    阿德福韦是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存在的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐，此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷(dATP)竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶(乙肝病毒逆转录酶)，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦具有较强的抑制HBV DNA复制的作用。不含磷酸基团的核苷类似物如拉米夫定、齐多夫定、司他夫定等依靠细胞核苷激酶转化为活性三磷酸形式，但核苷激酶的表达有细胞种类及细胞周期的限制，其依赖淋巴细胞、巨噬细胞及单核细胞。并且这些细胞内的核苷激酶含量也较低。与以上核苷类抗病毒药物不同，阿德福韦本身含有磷酸基团，在转化为二磷酸盐的过程中仅需两步磷酸化修饰，且不依赖核苷激酶的表达，因此阿德福韦在多种细胞内有较强的活性。

    大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中。阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低。目前发现的变异类型中，rtN236T和rtA18V变异与阿德福韦酯的耐药有关。体外研究发现， rtN236 T变异可致HBV对阿德福韦酯的敏感性降低4～14倍。阿德福韦酯抑制5O％病毒DNA复制的浓度(IC50)升至1 .49，是野生株的7.5倍。在HBeAg阳性患者中，阿德福韦酯治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1％，而在 HBeAg阴性患者中 1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为 0、3％、 11％、18％、28％。由于阿德福韦酯研究中对所有HBV-DNA阳性 (>1000拷贝/mL) 患者进行了基因耐药检测，并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来，阿德福韦酯长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实，而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示，与阿德福韦酯耐药相关的 rtN236T、rtA18V变异的HBV，DNA对拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2～3倍。我们建议，对阿德福韦酯耐药或变异的患者，可考虑采用拉米夫定及其他核苷( 酸) 类似物继续治疗。

    3、恩替卡韦
    本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐。三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h,通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶) 的活性。
恩替卡韦是目前最新的抗乙肝病毒药物，既克服了拉米夫定耐药性高的问题，也弥补了阿德福韦酯起效慢的不足，但作为一个新药在国内运用的临床实践还不够——它对慢性乙肝的疗效已经得到国内外专家与患者的认可，不过恩替卡韦的使用细节与不良反应有待更多临床病例来诠释。

    最后说明一点，抗病毒并不是治疗乙肝的全部，抑制HBV DNA的同时更要注重保肝护肝(适当使用一些护肝药，如复方灵芝颗粒、黄萱益肝散之类)与饮食作息等生活方式的调理，采用综合的手段治疗乙肝，达到延缓疾病发生进程，提高生活质量的目的。