来那度胺（lenalidomide），主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据三期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症（MDS）唯一的药物，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。

适应症：
1．多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM)：
合用地塞米松(Dexamethasone)治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。
2．骨髓异常综合症(Myelodysplastic syndrome, MDS)：
用于具有５ｑ缺失细胞遗传学异常的骨髓增生异常综合征所致的输血依赖性再生障碍性贫血患者的治疗。

用量
1．多发性骨髓瘤
每28天为一个周期，第1－21天，每天服用25mg瑞法纳。前4个周期的第1－4、9－12、17－20天，每天服用40mg的地塞米松，以后每个周期的第1－4天，每天服用40mg地塞米松。
2．骨髓异常综合症
推荐起始剂量为每天10mg。

用法
用温开水一次口服，并在服药同时喝一大杯温开水。

副作用
血小板减少。
中性粒细胞减少。
腹泻。
瘙痒。
皮疹。

——美国FDA批准来那度胺(lenalidomide)用于治疗骨髓增生异常综合症

(美国FDA发布；2005年12月28日) FDA已批准药物来那度胺(通用名：lenalidomide)用于治疗患亚型骨髓增生异常综合症（Myelodysplastic Syndrome，MDS）的病人。该亚型是5q缺失染色体异常（deletion 5q cytogenetic abnormality）的MDS病人。 MDS是一种异常的集合，包括骨髓不能正常发挥功能，并且身体不能制造足够的正常血细胞。患MDS的病人可能需要血液和血小板输注及抗生素疗法以抗感染。在临床试验中，接受来那度胺治疗的病人不再需要输血，多数病人3个月内不需要输血。输血免除期平均持续44星期。

“该新产品将为遭受这种罕见病的病人提供非常需要的治疗选择，在一些病例中，这种罕见病被发现已发展成致命型白血病。”FDA的CDER主任Steven Galson医学博士称。 MDS可以在其他疾病的药物疗法或放射疗法后生成，或者在无已知起因的情况下生成。一些类型的MDS可以发展成急性骨髓白血病（AML），一种生成太多白细胞的癌症类型。估计美国每年诊断出7000到12000 个MDS新病例。尽管MDS在所有年龄群发生，但在60岁以上的人群中发病率最高。典型症状包括体虚、疲劳、感染、易瘀伤、出血及发烧。来那度胺结构上类似于反应停（thalidomide），一种已知导致严重出生缺陷的药物。更多研究正在动物中进行，以解决当怀孕期间服用Revlimid是否也有导致出生缺陷的风险。尽管这些研究还在进行中，该公司正在一个称为RevAssist的旨在预防胎儿暴露的风险管理计划下销售来那度胺。

根据RevAssist，只有在该计划中登记的药剂师和处方者能处方和分发来那度胺。该计划要求病人，包括女性病人进行强制性孕期检测，以在开始服用 Revlimid前提供知情同意。医生将检查孕期测试，限制处方为一个月的邮寄供应，并将任何孕期服用报给FDA。当进一步关于出生缺陷的动物测试结果完成时，FDA和生产商将再评价该风险管理计划。来那度胺的标签将包括一个黑框警告（Black Box Warning）和一个关于胎儿暴露预防的药物指南（Medication Guide）。另外的黑框警告包括因血球计数抑制和血栓风险增加而可能需要降低剂量。常见的报道与Revlimid有关的副作用包括血小板减少（低血小板计数）、嗜中性白血球减少症（低白细胞记数）、腹泻、搔痒（痒）、皮疹和疲劳

一：雷利度胺的化学特性
雷利度胺，沙利度胺的类似物，化学名是3-（4-氨基-1-含氧 1，3-二氢-2H-异吲哚-2-黄色）哌啶-2，6-土为四。化学式 C13H13N3O3 , 克分子量259.3。

二：雷利度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制

雷利度胺通过多种机制抑制骨髓瘤细胞的生长。

1、雷利度胺直接诱导骨髓瘤细胞G1期生长停滞，甚至诱导耐药瘤细胞的凋亡。

2、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附，克服细胞黏附诱导的药物抵抗（CAM-DR）。

3、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的生物学活性，抑制细胞因子的分泌（IL-6, IL-1β,IL-10, TNFα），这些细胞因子在促进骨髓瘤细胞的生存，生长，药物抵抗，迁移，粘附分子表达等方面发挥重要作用。雷利度胺抑制LPS（脂多糖）刺激单核细胞分泌TNFα/IL-1β的作用是反应停的几千倍。

4、雷利度胺抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞分泌VEGF（血管内皮生长因子），bFGF（碱性成纤维细胞生长因子），抑制血管新生。

雷利度胺也通过免疫调节作用如增强细胞毒T细胞，NK细胞的作用（分泌IL-2，INF-r）治疗骨髓瘤。

雷利度胺还能够抑制破骨细胞的产生。

1、对骨髓瘤细胞的直接作用：

Mitsiades N [1] 等研究发现雷利度胺诱导骨髓瘤细胞G0/G1期生长停滞与p21上调和/或casepase-8活化介导的凋亡有关。Fujita[2]等研究显示雷利度胺还通过抑制LPS介导Cox-2和PEG2的产生发挥抗肿瘤作用。

Mitsiades[3]还发现雷利度胺能够抑制NF-κb的活性，NF-κb在骨髓瘤细胞的细胞周期调节，细胞生存，抗凋亡，细胞因子的产生发挥重要作用，因此雷利度胺可以通过抑制NF-κb治疗骨髓瘤，并且还发现NF-κb活性受抑制能够增强和恢复对其它化疗药物的敏感性。Stewart [4]等报告Wnt信号拮抗剂DKK-1与雷利度胺的免疫调节作用有关。此外雷利度胺还能下调骨髓瘤细胞中β-catenin（β-连锁蛋白）的表达。β-catenin作为Wnt信号传导通路中的重要成员，与骨髓瘤侵袭和转移有关。
2、抗血管新生作用：

[5]雷利度胺通过对内皮细胞功能的多种抑制作用来抑制血管新生和转移：发现雷利度胺以剂量依赖的方式持续地抑制动脉环血管芽和内皮细胞索带的形成。还发现雷利度胺抑制钙粘蛋白5，β-连环蛋白， CD31，黏附功能蛋白之间的结合（它们对内皮细胞索带形成发挥重要作用）。研究还发现雷利度胺抑制VEGF诱导的PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）信号途径，该途径调节粘连结合的形成。也可以通过影响生长因子诱导的Akt 磷酸化来抗血管新生。

3、免疫调节作用：

[6]雷利度胺比沙利度胺能更有效地刺激T细胞增殖，减少肿瘤坏死因子（TNF-a）和白介素-6的产生。雷利度胺刺激T细胞增殖的作用是沙利度胺的50-2000倍。增加白介素-2及IFN-γ的产生是反应停的50-100倍。

[7]研究发现雷利度胺对LPS刺激的单核细胞有抗炎作用（减少TNF-а的产生），对抗-CD3刺激的T细胞有共刺激作用（促进T细胞增殖及促炎性细胞因子产生），增强NK细胞抗瘤细胞的细胞毒作用。该研究还发现雷利度胺强烈地抑制T调节细胞的增殖和抑制功能。抑制IL-2介导的FOXP3阳性CTLA-4阳性CD25(高)CD4+T调节细胞，雷利度胺通过这种机制可能会克服肿瘤患者的肿瘤特异性免疫的屏障。[8] CD1d-限制性自然杀伤细胞（iNKT ）是抗肿瘤免疫反应中重要的免疫调节细胞，进展性多发性骨髓瘤由于iNKT 细胞的数量和功能的缺陷阻碍了它的抗肿瘤作用。CD1d-限制性iNKT细胞系产生大量的抗肿瘤细胞因子Th1，具有强大的抗骨髓瘤细胞的细胞毒作用。雷利度胺通过增加Th1细胞因子和减少Th2细胞因子从而增强iNKT细胞系的Th1极化作用