埃索美拉唑镁肠溶片(耐信)通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。 埃索美拉唑为-弱碱,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的H+/K+一ATP酶(质子泵),对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。 诺贝尔技术在埃索美拉唑研发中的应用 1990年以前,由于推测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体作用机制相同,在胃壁细胞分泌小管聚集后,无论左旋体或右旋体,在酸性环境下均分解成次磺酰胺,与H+-K+-ATP酶的巯基结合,抑制胃酸分泌;而且当时单一异构体很难制备,无法获得足以进行体内研究的数量,所以只能在体外进行试验。结果显示,两者生理效应相同,同时两种异构体在pH=7时及在有机溶剂中可以相互转变(也称消旋作用),因此异构体的概念在当时未被看好。 1990年以后情况发生了改变,科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体,并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体,由此得到了以克计(继之是以公斤计)的埃索美拉唑,足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异。 有趣的是,在首先进行的动物实验中,右旋体比埃索美拉唑表现出更好的生物利用度;在接下来的人体研究中,结果则恰恰相反,埃索美拉唑显示出更为优越的代谢功能。 埃索美拉唑具有更高的生物利用度 在人体实验中,分别给志愿者服用15 mg左旋体(埃索美拉唑)、奥美拉唑和右旋体,观察7天。血浆浓度和时间曲线显示,埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑,后者又大于右旋体,而AUC是疗效的决定性因素。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%,奥美拉唑为64.5%,而右旋体为25.3%。另外,PPI的主要代谢酶CYP2C19可分为快、慢代谢两种。快代谢者的药物AUC往往偏低,而慢代谢者的药物血浆浓度则较高。对于依赖CYP2C19代谢的药物而言,在快、慢代谢者中代谢变异较大。但是研究表明,埃索美拉唑由于其代谢途径的改善(通过CYP3A4代谢增加),个体变异很小,因此其疗效具有很好的可预测性。 生物利用度和转运到壁细胞的研究显示,与同等剂量奥美拉唑相比,埃索美拉唑经肝脏细胞色素P450酶系统代谢后所保留的有效成分更多,因此到达壁细胞的有效成分也更多(图1)。 图1 与奥美拉唑相比,埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞 埃索美拉唑使胃内pH>4的时间更长 对胃内pH>4持续时间与反流性食管炎愈合率的研究结果表明,24小时内pH>4的时间持续越长,8周后愈合的患者数量越多。口服不同的药物5天,胃内24小时内pH>4持续时间由长至短依次为:埃索美拉唑 40 mg、奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg和雷贝拉唑20 mg。说明埃索美拉唑 40 mg的抑酸作用比其他质子泵抑制剂更强(图2)。临床试验也充分证实了埃索美拉唑 40 mg出色的pH控制能力。 图2 埃索美拉唑和其它PPI相比,用药后第5天,胃内pH>4的时间更多 埃索美拉唑是目前唯一的I-PPI 目前除阿斯利康公司研发的第1个PPI——奥美拉唑以外的其他消旋PPI中,泮托拉唑的两种异构体非常相似,体内外研究显示无差异;兰索拉唑和雷贝拉唑异构体的研究正在进行中。埃索美拉唑是从成千上万化合物中脱颖而出的、满足了各方面需求的、唯一的单一异构体质子泵抑制剂。 20世纪80年代是H2受体阻滞剂广泛应用的10年,20世纪90年代是PPI广泛应用的10年,新千年则将是全新的I-PPI——埃索美拉唑广泛应用的时代。耐信是英文单词New和mikkennium构成的,预示耐信是新千年全新的划时代药物。 |
埃索美拉唑(耐信)临床研究简介:
埃索美拉唑镁肠溶片(耐信)通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。 埃索美拉唑为-弱碱,在壁细胞泌酸微管的高酸 ... 关键字:埃索美拉唑(耐信)
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