a-硫辛酸(奥力宝)与糖尿病未梢神经病变
2010-10-11 12:50:57 作者： 新特药房 来源： 互联网 浏览次数： 191 文字大小：【 大】【 中】【 小】 简介：
硫辛酸(奥力宝)是一个在少数细胞内合成的二硫化合物。它的天然功能是作为丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸 脱氢酶线粒体酶复合体中的辅酶。药理剂量下，硫辛酸(奥力宝)是一个多功能的抗氧化剂，在德国已经用于糖尿 ...
硫辛酸(奥力宝)是一个在少数细胞内合成的二硫化合物。它的天然功能是作为丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸 脱氢酶线粒体酶复合体中的辅酶。药理剂量下，硫辛酸(奥力宝)是一个多功能的抗氧化剂，在德国已经用于糖尿病 神经病变
硫辛酸(奥力宝)是一个在少数细胞内合成的二硫化合物。它的天然功能是作为丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸 脱氢酶线粒体酶复合体中的辅酶。药理剂量下，硫辛酸(奥力宝)是一个多功能的抗氧化剂，在德国已经用于糖尿病 神经病变超过30年。最近的研究报道，2型糖尿病病人静脉输注 硫辛酸(奥力宝)可以增加胰岛素介导的葡萄糖利 用，所以，硫辛酸(奥力宝)可以作为一个安全有效的胰岛素增 敏辅助治疗药物。l a．硫辛酸(奥力宝)的基本认识1937年，人们发现土豆提取 物中的一种被称为“土豆生长因子”的成分是乳酸菌生 长必需的营养物质。之后经过数个实验室的努力，1951年人们分离并纯化了这个活性成分，它就是硫辛酸(奥力宝)。一个手性中心的八碳二硫化合物(见图1)。n．硫辛酸(奥力宝)在体内被还原为同样具有生物活性的双硫醇结构 二氢硫辛酸(奥力宝)图1 a．硫辛酸(奥力宝)与二氢硫辛酸(奥力宝)的化学结构式。
a．硫辛酸(奥力宝)的右旋结构为其天然形式，人工合成的旺．硫辛酸(奥力宝)为消旋形式．含有 右旋和左旋两种形式。从细菌到人体等有机体都可以合成n一硫辛酸(奥力宝)，人 体内的 硫辛酸(奥力宝)可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥 作用，如丙酮酸脱氢酶(PDH)及n一酮戊二酸脱氢酶复 合体。丙酮酸脱氢酶存在于线粒体内，催化丙酮酸转 化为乙酰辅酶A过程中的氧化脱羧基作用，这是葡萄 糖氧化代谢中的一个关键步骤。在丙酮酸脱氢酶复合 体中， 硫辛酸(奥力宝)共价结合在一个乙酰转移酶的赖氨酸 侧链上。形成硫辛酰胺基，它可以接受乙酰基团并将其 转化为辅酶A。由此可见，硫辛酸(奥力宝)在线粒体内葡萄糖 转化为能量的途径中起到重要的作用。 硫辛酸(奥力宝)和二 氢硫辛酸(奥力宝)同样都是强力的抗氧化剂， 硫辛酸(奥力宝)再生谷胱甘肽的作用可能有特别的生理重要性。因为谷胱甘肽 是细胞内主要的巯基抗氧化剂。在体内氧化应激增加 时。谷胱甘肽可以促进对氧化还原反应敏感蛋白的保 护作用。硫辛酸(奥力宝)与二氢硫辛酸(奥力宝)除了可以再生已有的 谷胱甘肽外。还可以更新它的合成。 硫辛酸(奥力宝)在脂溶性及水溶性环境下都可能溶解。 其脂溶性可使它在减少细胞膜上的自由基。如清除脂 肪过氧化物；其水溶性则使它能够与细胞液接触。有效 地清除源于线粒体的自由基。 2 线粒体、自由基与氧化应激 自由基是正常代谢、 衰老或疾病等状态下所有细胞都会产生的高反应性分 子结构副产品。线粒体在细胞代谢中起着重要作用， 也是电子转移的场所和自由基生成的主要来源。电子 转移的过程是通过位于内层线粒体原蛋白链完成的，这样在膜两侧就会形成pH梯度，促使ATP生成，此过 程有时也会发生在呼吸链以外的氧分子。使其得到电 子。这个单纯的还原反应。或者说是一个电子的转移， 就会生成带有未配对电子的分子。这就是所谓的自由 基。这一通过电子转移链转移电子的过程中存在着一 个固有的缺陷，并且这一缺陷会随着年龄的增长或疾 病的存在而加重。所以年龄增长或疾病状态下体内的自由基水平会增加。出现所谓的氧化应激状态。 如果自由基产生过多或被抗氧化剂中和不足，就会导致蛋白、脂肪及DNA的损伤。由于线粒体是产生 自由基的主要场所，所以线粒体内的成分就成为自由 基攻击的首要目标。例如，据估计每个人每年可以产 生大约1公斤的氧自由基，这会引起每天每个细胞内 线粒体DNA受到近1万次的氧化攻击。线粒体DNA 遭受的这些不可避免氧化攻击长期累积后就会导致 DNA突变频率的增加。产生功能受损的蛋白。 由于线粒体的基本功能是满足体内能量的生理需要，所以当线粒体功能发生改变时就会引起身体的病 理反应，推荐应用抗氧化剂的目的就是在于补充内源性屏障功能。有实验数据提示 硫辛酸(奥力宝)可以对线粒体 起到有效的保护作用，在老鼠实验中。 硫辛酸(奥力宝)可以部分地恢复下降的线粒体功能及随着年龄而增加的氧化 应激。研究发现，应用 硫辛酸(奥力宝)治疗同样还可以逆转与年龄相关的谷胱甘肽的减少，削弱年龄相关的脂质 过氧化的增加。 3 氧化应激与糖尿病很明显。氧化应激的增加与多 种病理状态有关，如糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾 病、以及神经源性疾病，并且氧化应激似乎在这些疾病中起到一个病因作用，特别是在糖尿病，它与增加的氧 化剂刺激具有非常明显的相关性，这一方面可能与自 由基的增加有关，另一方面也可能与抗氧化防御能力的下降有关。 有相当可观的证据提示氧化应激在糖尿病并发症 的发病中起到重要的作用。很多与高血糖有关的生化 通路(如蛋白糖基化、多元醇途径、葡萄糖自身氧化)都 可以导致自由基产生增多。氧化应激不但与糖尿病并 发症有关，而且还与胰岛素抵抗有关。体外实验证明， 氧化应激在多种水平上引起胰岛素抵抗。一个另外的潜在氧化应激目标有可能是8细胞。 葡萄糖刺激胰岛素生成的过程是相当复杂的，且依赖 很多因子的参与，其中线粒体代谢功能在刺激胰岛素 分泌中的重要作用是经过广泛认同的。正如前述探讨 过的。线粒体既是自由基的生成来源，也是自由基的攻击对象。所以，氧化应激(如过氧化氢)可以损伤8细 胞线粒体进而影响胰岛素分泌的观点并不奇怪。更糟 糕的是，由于8细胞线粒体内低水平的抗氧体防御功 能，所以特别容易受到氧化攻击。与此相一致，已经有越来越多的证据显示包括二氢硫辛酸(奥力宝)、维生素C、维生素E、以及N一乙酰一L_半胱氨酸在内的抗氧化剂，都可以针对自由基对胰岛细胞的攻击产生直接的保护作用。在啮齿类动物糖尿病模型中，抗氧化剂还可以对抗葡萄糖介导的毒性。根据氧化应激增加可以引起负 面生理影响的观点，应用药理性的抗氧化剂减少氧化 应激治疗2型糖尿病的提议已经取得了越来越多的实 验支持及临床上的接受。 4 n．硫辛酸(奥力宝)与糖尿病神经病变 1959年 硫辛酸(奥力宝)在 德国被首次成功地用于治疗急性肝中毒及其它肝病。很快，硫辛酸(奥力宝)即被用于治疗糖尿病性神经病变，虽然 当时关于这一病变的病因解释还很少。人们相信a．硫 辛酸可以提高外周神经对葡萄糖的利用，而且有报道 糖尿病人、部分多发神经炎病人及心血管疾病病人体内的硫辛酸(奥力宝)水平降低为该治疗方法提供了一定的理论依据(也就是一种替代治疗)。Berkson是第一个在美国成功应用a一硫辛酸(奥力宝)的学者，在1977年他用硫辛酸(奥力宝)治疗食用条蕈(Amanita phaUoides)中毒引起的肝衰 竭病人。硫辛酸(奥力宝)在德国作为处方药用于糖尿病神经病变 已经起过3O年。近期已经完成了四个评估 硫辛酸(奥力宝) 用于治疗糖尿病神经病变的临床研究，以及一个 硫 辛酸用于治疗 6-血管自主神经病变的临床研究。总体 结果是：①静脉应用 硫辛酸(奥力宝)(600mg)3周可以减少糖 尿病神经病变的主要症状；②同时可观察到神经病变 缺陷的改善；③121服 硫辛酸(奥力宝)(800—1800mg)4—7个 月可以改善神经病变缺陷以及 6-脏自主神经病变；④ 初步数据还提示 硫辛酸(奥力宝)可以改善下肢运动及感觉神 经功能；⑤121服a一硫辛酸(奥力宝)高达1800mg／kg时仍具有良好的安全性；⑥我国的临床研究也显示从用药第二天 开始，周围神经病变的症状就开始减轻，特别是疼痛感 的减轻。 综合考虑这些结果发现静脉给予 硫辛酸(奥力宝)对糖尿病神经病变的症状是有效的，但是口服 硫辛酸(奥力宝)却只 能提供一些边缘效果。一个重要的题目为“硫辛酸(奥力宝)用 于神经病变的评估研究(NATHAN)”的多中心临床，正 在欧洲及北美进行，目的在于评价口服硫辛酸(奥力宝)延缓 神经病变进展的效果。该研究采用了迄今为止最为严 格的统计设计及临床疗效的定量表达方法，如果结果 显示有效，那么 硫辛酸(奥力宝)将成为第一个美国FDA认证的用于糖尿病神经病变的治疗药物。s n．硫辛酸(奥力宝)对于2型糖尿病葡萄糖代谢及胰岛素敏 感性的作用 这一方面已经有了数个临床研究，这些 临床研究中葡萄糖代谢及胰岛素敏感性采用正常血糖 高胰岛索钳夹技术(euglycemic hyperinsulinemic clamp) ie-tdi。1995年，Jacob等人首次报道了单次静脉应用 lO00mg a一硫辛酸(奥力宝)可以明显增加2型糖尿病人胰岛素刺激的代谢清除率(MCR)以及胰岛素敏感性。研究病人 (13例)单纯依靠饮食控制或饮食加格列苯脲，血糖 控制良好。在硫辛酸(奥力宝)治疗后，葡萄糖输注率增加47％(P<0．05)，代谢清除率提高55％(P<0．05)，胰 岛素敏感性提高57％(P<0．05)。在盐水治疗组没有 观察到任何改善。 之后，同一组人员报道了重复静脉应用 硫辛酸(奥力宝) 500mg(×10天)可以影响胰岛索刺激的葡萄糖的代 谢。研究病人(20例)单纯依靠饮食或饮食加格列苯脲 和／或阿卡波糖，血糖控制良好。应用 硫辛酸(奥力宝)1O天 后，代谢清除率及胰岛素敏感性显著提高近3O％(P<0．05)。 如果报道的代谢清除率及胰岛索敏感性提高与应 用Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)相关．那么它与已经广泛应用的增加胰岛 索敏感性及葡萄糖利用的药物二甲双胍(glu． cophageVM ，Bristol—Myers Squibb，Princeton NJ)就会有很 好的可比性。例如，在2型糖尿病人，每天应用2g二 甲双胍(单一治疗)，持续三个月后，通过正常血糖高胰 岛索钳夹技术检测可以观察到外周葡萄糖代谢提高 25％(P<0．03)。罗格列酮(AvandiaTM，SmithKline Beecham．Phi／ade／ph／a，PA)，最近被审批为用于治疗2 型糖尿病的药物。是可以改善胰岛索敏感性的噻唑烷 二酮类药物中效果最强的药物(与曲格列酮或吡格列酮比)。目前我们还没注意到任何已经报道的单一应 用罗格列酮(Act0s m，Takeda Pharmaceuticals，Lin— colnshire,IL and Eli LiLly，Indianapolis，IN；pioglitazone) 对于2型糖尿病的胰岛索敏感性及葡萄糖利用方面的 数据，只有一份关于罗格列酮(4和8rod天)对最大剂 量二甲比胍(2．5d天)相比的研究，结果说明它可以更 多地改善胰岛索敏感性，应用动态平衡模型评估法 (HOMA)间接测得的数据为：4mg时提高1。7个单位， 8mg时提高3．8个单位。a一葡萄苷酶抑制剂阿卡波糖， 也同样被评价过对2型糖尿病人及糖耐量减低病人的胰岛素感性的作用，结果具有争议性，现在看来虽然阿 卡波糖现在正在进行一个国际性研究，目的在于评估 其延缓从糖耐量减低发展为2型糖尿病进程的效果。已经报道的Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)对于代谢清除率影响的临床 研究结果可以总结出很明显静脉给予 硫辛酸(奥力宝)可通过 增加胰岛索刺激的葡萄糖代谢能力(MCR)给2型糖尿 病人带来益处。在单次及慢性重复用药的方案中，静脉应用a一硫辛酸(奥力宝)均可以明显提高胰岛索的敏感性。6 O．-硫辛酸(奥力宝)的药代动力学特点a一硫辛酸(奥力宝)的半衰期较 短，系统前清除(presystemic elimination)较强。人体药代动力学研究发现无论是口服还是静脉应用a+硫辛酸(奥力宝)，其血浆半衰期大约只有30分钟，而且即使重复应用硫辛酸(奥力宝)在血浆中的积蓄，由此可推论出Ⅱ-硫辛酸(奥力宝) 较短的半衰期及较强的系统统前清除(目前人们认为 系统前清除的主要场所是肝脏)。由于上述原因，人们 假设静脉应用Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)改善胰岛索敏感性的超强能力 源于血浆药物的长时间、高水平维持。 硫辛酸(奥力宝)对于细胞内葡萄糖代谢及胰岛素作用的 影响30年前首次报道的 硫辛酸(奥力宝)的作用是提高体外 鼠膈肌中的葡萄糖利用，虽然a一硫辛酸(奥力宝)的效果比较小 辽宁实用糖尿病杂志2004年第12卷第6期 (约35％)，但是在胰岛素缺乏且又部分依赖胰岛素的 组织中的作用是相当明显的。与胰岛素的快速作用相 比，a一硫辛酸(奥力宝)发挥作用需要2小时。研究者提示a。硫辛 酸的这种刺激作用可能源于其结构中的巯基。在同一 年发表的一份研究报告中，显示拥有巯基的硫醇具有 胰岛索样作用。 最近，有报道a一硫辛酸(奥力宝)对体外培养的L6鼠肌细胞 及3T3一L1鼠脂肪细胞的葡萄糖转移作用，这一作用 可以被磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 ki— n~o,e，PI 3一kinase)抑制剂wortmannin阻断，但是部分 依赖胰岛索的结果提示Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)利用了部分而非全部 的胰岛索途径。与早期的研究相似的是，本研究的观 察结果提示a一硫辛酸(奥力宝)可以刺激血浆膜靶GLUT1和 GLUT4的转换。提高胰岛素受体及IRS～1的酪氨酸 磷酸化。并增加磷脂酰肌醇3激酶及蛋白激酶B(PKB) 的活性。前述结果进一步证明了高浓度的Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)可 以激活胰岛素通道、提高葡萄糖的转移和利用。近来 还有报道离体心肌细胞实验中毫摩尔浓度的a一硫辛酸(奥力宝) 对于葡萄糖转移的渥曼青霉索的敏感作用，它是一种 直接的刺激作用，但是毫摩尔浓度Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)对葡萄糖 转移的直接作用与它对病人的治疗作用之间关系的显 著性需要进一步明确。 最近的实验结果表明了Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)对于葡萄糖代谢 的附加作用，更重要的是a一硫辛酸(奥力宝)在治疗范围的血浆浓度时可发挥这种作用。分子水平的研究结果提示引 起氧化应激的物质(如过氧化氢)可以减弱胰岛素的作 用。在3"／'3一L1脂肪细胞及L6肌细胞，给予过氧化 氢可以降低胰岛素刺激的葡萄糖转移、GLUT4移位、 以及糖元合成。过氧化氢的抑制作用发生在胰岛索发 挥作用的早期步骤，包括对胰岛素受体以及IRS一1酪 氨酸磷酸化的抑制，因此氧化应激可使细胞对胰岛索产生抵抗。 在3T3一L1脂肪细胞及L6肌细胞，a一硫辛酸(奥力宝)可以 对急性过氧化氢介导的氧化应激损伤提供重要的蛋白 保护(Evans JL and Goldfine ID，Manuscript submit— ted．)，并且a一硫辛酸(奥力宝)改善细胞内葡萄糖利用的作用在 每一细胞类型都很大程度上与氧化应激有关。当L6 肌细胞暴露于过氧化氢产生系统(葡萄糖与葡萄糖氧 化酶)产生应激状态时，胰岛素刺激的葡萄糖转移作用 几乎消失，而提前18小时给予Ⅱ．硫辛酸(奥力宝)则可以预防这 种胰岛素作用的消失。a一硫辛酸(奥力宝)的作用在lOt~M 浓度 时即可观察到，最大的作用浓度为300~M(Evans JLand Goldfine ID，Manuscript submitted．)。有趣的是，这 一浓度范围与增加细胞内谷胱甘肽的重新合成所需的 有效浓度相一致。在3T'3一L1脂肪细胞， 硫辛酸(奥力宝)对 于过氧化氢诱导的胰岛素刺激的葡萄糖吸收水平下 降。GLUT4转移水平下降及蛋白激酶B激活水平下 降等都具有保护作用。因为硫辛酸(奥力宝)的治疗浓度是在 这一微摩尔浓度范围内，所以很可能 硫辛酸(奥力宝)的体外 胰岛素功能的保护作用与体内的治疗作用相关联。a一硫辛酸(奥力宝)是如何对氧化应激介导的胰岛素抵抗产 生对抗作用的，目前还不十分明确，它可能反映了a一硫 辛酸维持细胞内氧化还原平衡的作用，这种作用可能 是直接的，也可能是通过提高谷胱甘肽水平而发挥间 接的作用。通过这种方式， 硫辛酸(奥力宝)的靶组织(包括胰 岛素敏感组织)都将受到保护，并由此推论这些组织较 少受到应激诱导的丝氨酸激酶激活的影响。增加的离 散丝氨酸或苏氨酸位点胰岛素体底物磷酸化可以降低 它们的酪氨酸磷酸化的程度，并且与受损的胰岛素功 能相一致。与这种可能性相结合。保持细胞内的氧化 还原平衡状态可能同样有助于阻断应激介导的氧化作 用及蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的失活。在相当长 时间内，人们已经了解磷酸酪氨酸的逆转对于胰岛素 的脂肪细胞及肌肉细胞内葡萄糖转移非常重要。虽然 选择性地抑制某种蛋白酪氨酸磷酶如PTP一1B可能 改善胰岛素的功能，但是催化活性需要的非选择性的半胱氨酸代谢物的氧化作用可以灭活PTPases并似中 导致胰岛素抵抗。 ’ 多种刺激，包括自由基、氧化剂、氧化磷酸化的抑 制剂、紫外线等，可以提高细胞内应激水平，导致丝氨 酸／苏氨酸激酶信息传导的激活。离散的丝氨酸或苏 氨酸位点(pSe~)可以减少它们的酪氨酸磷酸化程度。损 害胰岛素功能。另外，氧化物(如过氧化氢)对在蛋白 酪氨酸磷酸酶催化位点上的丝氨酸代谢物的氧化作用 可以使酶灭活，干扰磷酸酪氨酸(pY)逆转，并抑制胰岛 素刺激的葡萄糖转移(GT)。 硫辛酸(奥力宝)及二氢硫辛酸(奥力宝)对氧化应激介导的胰岛素抵抗的保护作用可能与它维持 细胞内氧化还原平衡能力有关，这种平衡能力可以是 a．硫辛酸(奥力宝)的直接作用，也可以是通过谷胱甘肽间接作用。糖尿病治疗的结论和指导 硫辛酸(奥力宝)的天然作用是 作为与葡萄糖氧化代谢及细胞内能量生成有关的数个 线粒体酶复合体的成分。当作为药物应用时，a．硫辛酸(奥力宝) 与二氢硫辛酸(奥力宝)的功能则是独特有效的抗氧化剂。可以再生维生素c及维生素E，可以提高谷胱甘肽的。它 有可能通过提高细胞内谷胱甘肽水平来维持细胞内氧 化还原平衡，因此可提供针对自由基攻击的保护作用。这为应激介导的细胞信息酶改变、基因表达改变等有 害作用提供了强大的壁垒，并且最终可能起到保护线粒体功能的作用。 临床研究显示静脉应用 硫辛酸(奥力宝)可以明显提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对硫辛酸(奥力宝)用于糖尿病神经病变的临床研究也同样提示效果显著。硫辛酸(奥力宝)可作为一个胰岛素增敏的安全有效的附加治 疗剂。 |
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