重组单克隆抗体药物-Ilaris (canakinumab)药品介绍

FDA批准了诺华公司用于治疗儿童与成人的一种罕见的致命性的自体发炎性疾病——冷吡啉相关的周期性综合征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS)。这是首个批准可用于更小为4岁患者的可用于两种CAPS的药物，可用于familial cold auto-inflammatory syndrome 与Muckle-Wells syndrome。
CAPS由一种基因突变引起，导致产生了过量的1β白细胞介素，从而引起持续的发炎症状与组织损害。该症长期发展将产生严重或致命性后果，包括耳聋、骨关节畸形、视觉损害、肾衰竭、死亡。
这种药物的获准对CAPS患者来说无疑是好消息，据预计在美国有300人深受CAPS困扰，目他们可用的药物仅限于传统的抗炎药，这些药物通过抑制人体的整个免疫系统达到治疗目的，很多药物需要患者频繁接受注射，而Ilaris每8周只需注射一次。
这次Ilaris获准的依据是该药在本月初公布的一项后期临床实验结果。这项III期临床的受试者35名CAPS患者，年龄为9-74岁。所获得的据显示，他们用药治疗后，90%的人在整个实验期内病情都保持缓解。
此前，FDA和欧盟都已将Ilaris制定为罕见病治疗药。目前，关于该药的其他实验也正在进行，研究人员将进一步检测药物治疗新生儿期起病的多系统炎性疾病，全身型幼年特发性关节炎，慢性阻塞性肺病，2型糖尿病关节炎和风湿性关节炎等其他炎症性疾病的效果。

FDA批准Ilaris用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征:

2009年6月18日，诺华公司表示，美国食品药物管理局(FDA)已批准Ilaris用于治疗儿童(年龄≥4岁)和成人冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)，CAPS是一种终身性自身免疫性疾病。Ilaris是一种完全人源化单克隆抗体制剂，其靶向阻断白介素-1β (IL-β)，IL-β是一种CAPS患者体内产生过量的物质。Ilaris已被FDA指定为罕见病治疗药物。
Ilaris适用于治疗2种CAPS：家族性冷自身炎症反应综合征和穆-韦二氏综合征。CAPS是由一种基因突变引起，该基因突变导致患者体内产生过量的IL-β，从而引发持续炎症状态以及由此造成的组织损伤。CAPS患者可出现以下症状：虚弱乏力、皮疹、发热、头痛、关节疼痛和结膜炎。本病的临床表现可始于出生时或婴儿期，每天都可出现，并且可困扰患者终生。该症长期发展可产生严重或可能致命性的后果，包括耳聋、骨关节畸形、致视力下降的中枢神经系统损伤以及致肾衰竭和早期死亡的淀粉样变性。
这次Ilaris获准的依据是来自一项由3部分组成、为期1年的III期研究的结果。这项研究纳入了35例年龄介于9~74岁、疾病严重程度不同的CAPS患者。2009年6月4日发表于《新英格兰医学杂志》的研究结果显示，大多数患者对Ilaris的反应快速、完全且持续。该研究的第2部分比较了每2个月接受Ilaris治疗的患者与服用安慰剂的患者。结果显示，Ilaris组患者无1例（0/15）出现疾病突发，而安慰剂组16例患者中则有13例出现疾病突发(分别为0%对81%，P <0.001)。
在参与研究的患者中，Ilaris通常耐受性良好，除了所有可疑感染增加以外，不良事件无一致模式。2例患者出现严重不良事件：眩晕和下尿路感染。接受Ilaris治疗的患者所报道的最常见不良事件为鼻咽炎、腹泻、流感、头痛和恶心。没有发现长期治疗会影响不良事件的类型或发生频率。
Ilaris的给药方案是每8周一次，静脉注射。

英文药名: Ilaris (Canakinumab Injection)

中文药名: 人抗白介素-1β单克隆抗体

生产厂家: Novartis

下面重组单克隆抗体药物相关介绍——美国FDA批准重组单克隆抗体药物：3个

1.    Ilaris (canakinumab)
批准日期：2009年6月17美国FDA，2009年10月29日欧盟EMEA批准；公司：Novartis AG
一般描述：Canakinumab是重组，人抗-人-IL-1β单抗，属IgG1/κ同工型亚类。在鼠类Sp2/0-Ag14细胞株中表达，由两条447-(或448-)残基重链和两条214-残基轻链组成，当去糖基化时分子质量为145157道尔顿。Canakinumab的两条重链均含寡糖链连接至蛋白骨架天冬酰胺298(Asn 298)。
适应证：ILARIS是白介素-1β阻断剂，适用于治疗成年和儿童4岁和以上隐热蛋白(cryopyrin)-相关周期综合症(CAPS)，包括：家族性冷自发炎症综合症(Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS。注：罕见炎症，特征为一般性暴露于冷温度后发热，皮疹和关节痛)；穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells Syndrome, MWS，注：特征为家族性淀粉样变性，涉及肾，神经性和原因不明进行性耳聋，和伴肢体关节肌肉疼痛发热性荨麻疹；常染色体显性遗传)。
剂量和用法：体重>40 kg CAPS患者用150 mg和体重≥15 kg和≤40 kg CAPS患者用2 mg/kg。15至40 kg，反应不佳的儿童剂量可增至3 mg/kg。
禁忌证：无。
不良反应：CAPS患者用本品治疗报道最常见不良反应是鼻咽炎、腹泻、流感、头痛和恶心。
2.    Stelara (ustekinumab)注射剂
FDA批准日期：2009年9月25日，公司：Centocor Ortho Biotech Inc.
一般描述：STELARA?是对IL-12和IL-23细胞因子p40亚单位的人IgG1κ单抗。用DNA重组技术在特征充分确定重组细胞中生产，和用标准生物-工艺技术纯化。制造工艺包含清除病毒的多种步骤。STELARA?由1326个氨基酸组成和估计分子量范围从148,079至149,690道尔顿。
适应证：STELARA?是一种人白介素-12和-23拮抗剂，适用于治疗成年(18岁或以上)，中度至严重斑块性银屑病，光疗或全身治疗候选患者。
剂量和用法：皮下注射给药。对体重<100 kg(220磅)患者，推荐剂量，起始和4周后45 mg，接着每12周45 mg。对体重>100 kg患者推荐剂量起始和4周后90 mg，接着每12周90 mg。
禁忌证：无。
不良反应：最常见不良反应(发生率>3%和>安慰剂)：鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛和疲劳。
3.    Arzerra(ofatumumab)注射剂
批准日期：美国FDA，2009年10月26日；公司：兰素史克和Genmab公司GlaxoSmithKline
一般描述：ARZERRA(ofatumumab)是一种IgG1人单抗分子量约149 kDa。通过转基因小鼠和杂交瘤技术生成抗体和在重组鼠类细胞株(NS0)中用标准哺乳单位细胞培养和纯化技术生产。
适应证：ARZERRATM(ofatumumab)是一种靶向-CD20细胞毒性单抗，适用于治疗对氟达拉滨(fludarabine)和阿仑单抗(alemtuzumab)难治的慢性淋巴性白血病(CLL)患者。其有效性是基于显示持久客观反应。尚无资料证实ARZERRA可改善疾病相关症状或增加存活率。
剂量和用法：稀释和静脉输注给药，不要静脉推注。推荐剂量和进程是12次给药：初始量300 mg接着1周后每周2,000 mg共7次，接着4周后每4周2,000 mg共4次。预先给口服对乙酰氨基酚或静脉抗组织胺和静脉皮质激素。
禁忌证：无。
不良反应：最常见不良反应(10%)是白细胞减少症、肺炎、发热、咳嗽、腹泻、贫血、疲劳、呼吸困难、皮疹、恶心、支气管炎和上呼吸道感染。
4.    Simponi(golimumab)注射剂
批准日期：4月24，2009年美国FDA，2009年10月1日欧盟EMEA；公司：Centocor
一般描述：SIMPONI(golimumab)是对人肿瘤坏死因子α(TNFα)特异性的人IgG1单抗，表现出多种糖型(multiple glycoforms)分子量约150至151 kDa。用人TNF免疫遗传工程化小鼠构建SIMPONI，得到有人源抗体可变区和恒定区抗体。通过连续灌流培养重组细胞株和一系列步骤，包括病毒灭活和去除步骤纯化生产SIMPONI。
适应证：SIMPONI是抑制肿瘤坏死因子阻断剂，适用于：1. 与氨甲喋呤联用治疗成年中度至严重类风湿性关节炎(RA)。2.单独或与氨甲喋呤联用治疗成年活动性银屑病关节炎(PsA)。3.治疗成年活动性强直性关节炎(AS)。
剂量和用法：类风湿样关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎50 mg皮下给药，每月1次。
禁忌证：无。
不良反应：最常见不良反应(发生率> 5%)为：上呼吸道感染、鼻咽炎。
黑框警告：严重感染：导致住院或死亡，1. 接受SIMPONI2患者曾发生包括结核(TB)、细菌性败血症、侵袭性真菌感染和其它机遇性感染。2. 如患者发生严重感染或败血症应中断用药。3.对潜伏TB进行检验；如阳性，开始结核治疗。4. 即使开始治疗潜伏TB，如检验阴性，治疗期间监查所有患者活动性TB。儿童和青少年患者用TNF阻断剂时曾报道恶性淋巴瘤和其它恶性病，有些致死，SIMPONI是其中的成员。
四、新重组蛋白药物1个
Atryn (抗凝血酶(重组)，Antithrombin (Recombinant))
批准日期：2月6，2009年美国FDA，2006年7月28日欧盟EMEA；公司：英国GTC Biotherapeutics，有限公司。
一般描述：注射用Atryn是毫微米过滤、消毒处菌病毒，终末热处理，冻干剂型。抗凝血酶(重组)，Atryn活性有效成分是重组人抗凝血酶，是432个氨基酸糖蛋白，分子量约57,215道尔顿。分子式：C2191H3457N583O656S18。用重组DNA技术用遗传工程化技术将凝血酶DNA编码序列与乳腺特异性DNA序列在一起引入至生产抗凝血酶(重组)的山羊，后者可定向抗凝血酶在乳汁中表达。生产抗凝血酶(重组)山羊经美国农业部美国农业部(USDA)证明无羊搔痒症(scrapie-free，注：是一种绵羊和山羊中致死疾病，表现慢性瘙痒、肌肉共济失调和中枢神经系统退行性变)，和被控制的特异性病原体。抗凝血酶(重组)与人血浆-来源抗凝血酶的氨基酸序列相同。抗凝血酶(重组)和血浆来源抗凝血酶两者均含有6个半胱氨酸残基形成三个二硫桥和3-4 N-连接碳水化合物部分。抗凝血酶(重组)的糖基化图形不同于血浆来源抗凝血酶，导致增加肝素亲和力。存在过量肝素时分析重组产品与血浆来源产品无不同。
适应证：适用于预防遗传性抗凝血酶缺乏患者围手术和围围产期血栓栓塞事件。不适用于治疗遗传性抗凝血酶缺乏患者血栓栓塞事件。
剂量和用法：只为配制后静脉使用。每个患者的Atryn剂量个体化。治疗目的是恢复和维持功能性抗凝血酶(AT)活性水平在正常的80% - 120%(0.8 – 1.2 IU/mL)。给予负荷量15-分钟静脉输注，接着继续输注维持剂量。
禁忌证：已知对山羊和山羊奶蛋白超敏的患者。
不良反应：临床试验中报道频率5%最常见不良反应是出血和输注部位反应。

参考文献（略）