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英文药名: Ilaris(Canakinumab Injection) 中文药名: 卡那单抗冻干粉针剂（人抗白介素-1β单克隆抗体） 生产厂家: 瑞士诺华制药
Dans les études ouvertes à long terme avec une augmentation posologique, des cas d'infections (gastroentérite, infection des voies respiratoires et infections des voies respiratoires supérieures), de vomissements et d'obnubilation ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu la dose de 600 mg ou de 8 mg/kg que chez les patients ayant reçu les autres doses. Des cas évoquant des réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. La majorité de ces cas ont évolué favorablement. (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Anomalies des examens de laboratoire (CAPS) Hématologie Au cours des études cliniques réalisées avec le canakinumab, le taux moyen d'hémoglobine a augmenté et le nombre moyen de leucocytes, de granulocytes neutrophiles et de plaquettes a diminué. Transaminases hépatiques Une augmentation du taux de transaminases hépatiques a rarement été observée chez les patients atteints de CAPS. Bilirubine Une augmentation asymptomatique et légère de la bilirubine sérique, sans élévation concomitante des taux de transaminases, a été observée au cours du traitement par le canakinumab de patients atteints de CAPS. Population pédiatrique 69 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de 2 à 17 ans ont été évalués. Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et l'ensemble des patients atteints de CAPS (comportant des patients adultes et pédiatriques, N=194) en ce qui concerne le profil de sécurité et de tolérance d'ILARIS, y compris la fréquence globale et le degré de sévérité global des épisodes infectieux. Les infections les plus souvent constatées concernaient les voies respiratoires supérieures. AJIS Au total, 201 patients atteints d’AJIS âgés de 2 à <20 ans ont reçu ILARIS dans le cadre d’études cliniques. La sécurité d’emploi d’ILARIS a été examinée dans le cadre de deux études pivot de stade III (cf. «Efficacité clinique»). Les effets indésirables sont listés selon le système de classification par organe MedDRA version 15.0 (Tableau 2). Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 2: Tableau récapitulatif des réactions médicamenteuses indésirables observées au cours de l’étude pivot clinique en cas d’AJIS
a) Dans l’étude 2301, tous les patients de la 1re partie ont été traités par ILARIS et les patients présentant une réponse ont été finalement répartis au hasard dans la 2e partie entre ILARIS et le placebo. b) L’étude 2305 était une étude de dose unique destinée à comparer ILARIS et le placebo sur 4 semaines. Anomalies biologiques (AJIS) Hématologie Une diminution du nombre de leucocytes (≤0.8× limite inférieure de la normale) a été rapportée chez 5 patients (10.4%) du groupe traité par ILARIS, par rapport à 2 patients (4.0%) du groupe placebo. Une diminution transitoire du nombre absolu de neutrophiles à moins de 1× 109/l a été rapportée chez 3 patients (6.0%) du groupe ILARIS par rapport à 1 patient (2.0%) du groupe placebo. Un cas de neutrophiles <0.5× 109/l a été observé dans le groupe ILARIS et aucun cas dans le groupe placebo (cf. «Mises en garde et précautions»). Une légère (< limite inférieure de la normale et >75× 109/l) diminution transitoire du nombre de plaquettes a été observée chez 3 patients (6.3%) traités par ILARIS versus 1 patient (2.0%) traité par placebo. Transaminases hépatiques Des valeurs élevées d’alanine aminotransférase et/ou d’aspartate aminotransférase (>3× la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez 2 patients (4.1%) traités par ILARIS et chez 1 (2.0%) patient sous placebo. Tous les patients avaient des valeurs normales lors du contrôle suivant. Surdosage Les expériences de surdosage sont rares. Dans le cadre d’anciennes études cliniques, les patients et personnes bénévoles en bonne santé ont reçu des doses pouvant atteindre 10 mg/kg en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée, sans présenter de signe de toxicité aiguë. En cas de surdosage, nous recommandons de surveiller les patients concernant tous les signes ou symptômes d’effets indésirables et d’entamer un traitement symptomatique adéquat. Propriétés/Effets Code ATC: L04AC08 Mécanisme d'action Le canakinumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) humaine de l'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l'IL-1 bêta humaine, dont il neutralise l'activité biologique par l'inhibition de son interaction avec les récepteurs IL-1. Il empêche ainsi l'activation de gènes induite par l'IL-1 bêta et la production de médiateurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ou la cyclo-oxygénase-2. Pharmacodynamique CAPS La production excessive d'IL-1 bêta lors de maladies inflammatoires provoque une inflammation locale ou systémique, une augmentation de la production de marqueurs de l'inflammation, à savoir la protéine C-réactive (CRP) ou l'amyloïde sérique A (SAA), ainsi que de la fièvre. Les patients atteints de CAPS, chez qui la surproduction incontrôlée d'IL-1 bêta se traduit par de la fièvre, de la fatigue, des éruptions cutanées, de l'arthrite, une hyperleucocytose prononcée, principalement due à une augmentation des neutrophiles ainsi qu'une augmentation des plaquettes et des protéines de la phase aiguë, présentent une réponse rapide au traitement par le canakinumab. Après un traitement par le canakinumab, les taux de CRP et de SAA se sont rapidement normalisés, de même que l'hyperleucocytose et l'hyperplaquettose. AJIS L’arthrite juvénile idiopathique systémique est une affection auto-inflammatoire sévère médiée par le système immunitaire inné via des cytokines pro-inflammatoires, dont l’une des principales est l’interleukine 1bêta (IL-1bêta). Les manifestations habituelles de l’AJIS comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab a induit une amélioration rapide et prolongée aussi bien articulaire que systémique de l’AJIS et une diminution significative du nombre d’articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des protéines de la phase aiguë chez la plupart des patients (cf. «Efficacité clinique»). Efficacité clinique CAPS L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakinumab ont été démontrées chez des patients présentant des CAPS de différents degrés de sévérité et de phénotypes différents (y compris FCAS/UFF, SMW, et NOMID/CINCA). Lors d'une étude de phase I/II chez des patients âgés de 4-51 ans, l'effet du traitement par le canakinumab a été rapidement perceptible, entraînant une disparition ou une amélioration cliniquement significative des symptômes dès le premier jour après l'administration. Les paramètres de laboratoire tels qu'une CRP ou une SAA élevée ou l'augmentation des neutrophiles et des plaquettes se sont normalisés en l'espace de quelques jours après l'injection de canakinumab. L'étude pivot a consisté en un essai multicentrique de 48 semaines chez des patients âgés de 9 jusqu'à 74 ans avec MWS, ce caractérisant par des mutations NLRP3/CIAS1: une période ouverte de 8 semaines (1re partie), une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie), suivie d'une période ouverte de 16 semaines (3e partie). L'étude avait pour objectif d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance du canakinumab chez des patients atteints de CAPS. 1re partie: une réponse complète, tant clinique que par les biomarqueurs (définie par la combinaison d'une évaluation médicale globale de la maladie auto-inflammatoire et de l'affection cutanée ≤minimale d'une part et, d'autre part, de taux de CRP ou de SAA <10 mg/l), au canakinumab a été observée chez 97% des patients, la réponse se manifestant au cours des 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives ont été mises en évidence à l'évaluation clinique médicale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie: évaluation médicale globale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie, évaluation de l'affection cutanée (éruption urticarienne), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation d'autres symptômes d'accompagnement et évaluation par les patients de leurs symptômes. 2e partie: au cours de la période de privation de l'étude pivot, le critère d'évaluation principal était le recul/l'aggravation de la maladie: une augmentation de l'activité de la maladie n'a été observée chez aucun (0%) des patients randomisés pour recevoir du canakinumab, à comparer aux 81% des patients ayant reçu le placebo après randomisation. 3e partie: les patients qui avaient reçu le placebo lors de la 2e partie et qui ont à nouveau reçu du canakinumab pendant cette période ouverte ont également présenté une amélioration clinique et sérologique significative de l'activité de la maladie, comparable à celle constatée chez les patients ayant bénéficié d'un traitement ininterrompu par le canakinumab. Deux études à long terme de phase III, ouvertes, non contrôlées, ont étéréalisées. Dans une étude sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS, la durée totale du traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude réalisée chez des patients japonais atteints de CAPS a duré 24 semaines avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était de déterminer le pourcentage de patients sans récidive à la semaine 24, y compris celui des patients ayant reçu une dose plus élevée. Dans l'analyse d'efficacité des deux études considérées conjointement, 65.6% des patients non prétraités par le canakinumab ont présenté une réponse complète avec 150 mg ou 2 mg/kg et 85.2% des patients ont présenté une réponse complète dans tous les groupes de doses. 43.8% des patients traités par 600 mg ou 8 mg/kg (ou plus) ont présenté une réponse complète. Les patients âgés de 2 à <4 ans ont été moins nombreux (57.1%) que les patients pédiatriques plus âgés et les patients adultes à obtenir une réponse complète. Chez les patients ayant présenté une réponse complète, la réponse sans récidive a persisté chez 89.3% des patients. Chez la majorité des patients, les marqueurs de l'inflammation CRP et SAA se sont normalisés dans le laps de temps de huit jours de traitement. Des valeurs normales moyennes de CRP et de SAA ont été constatées pendant toute la durée de l'étude pivot chez les patients ayant été traités de manière continue par canakinumab. Après interruption du canakinumab en 2e partie, les valeurs de CRP et de SAA sont revenues à des valeurs anormales et ont pu à nouveau être normalisées par la reprise du traitement par canakinumab dans la partie III. Les courbes de normalisation de CRP et de SAA furent similaires. Chez les patients avec réponse clinique complète et infection systémique synchrone, une élévation des valeurs de CRP ont été observées (v. «Mises en garde et précautions»). C'est la raison pour laquelle les décisions thérapeutiques devraient comporter une évaluation clinique et pas seulement se baser sur les valeurs de CRP. La détermination de SAA ne sera pas considérée comme test de routine vu la disponibilité limitée. Chez quelques patients traités dans des études cliniques par ILARIS et qui présentaient des altérations auditives préexistantes, une amélioration qualitative de l'audition a été observée. Les tests d'audition annuels (audiométrie tonale liminaire) peuvent de ce fait être utilisés pour contrôler l'impact du traitement sur le cours de la maladie. Lorsque les usages locaux courants le demandent, des tests d'audition plus rapprochés peuvent être conduits. L'expérience acquise auprès de patients ayant obtenu une réponse complète après une augmentation de la posologie à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus élevée que la posologie recommandée (150 mg ou 2 mg/kg chez les patients ≥15 kg ou ≤40 kg) pourrait s'avérer bénéfique chez des patients n'ayant pas présenté une réponse complète ou chez qui une réponse complète n'a pas pu être maintenue. Population pédiatrique En tout, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont participé aux études sur le canakinumab dans le traitement des CAPS (sept adolescents, traités par 150 mg, et huit enfants ≥15 kg ou ≤40 kg traités par 2 mg/kg). Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et la population totale de patients atteints de CAPS (comprenant des patients adultes et pédiatriques, N=194) en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité d'emploi et la tolérance du canakinumab. Chez la majorité des patients pédiatriques, une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs de l'inflammation (protéine amyloïde A sérique et CRP p.ex.) a été obtenue. AJIS L’efficacité d’ILARIS dans le traitement de l’AJIS active a été étudiée dans le cadre de deux études pivot (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge moyen 8,5 ans et durée moyenne de la maladie 3,5 ans à l’inclusion) et avaient une maladie active (définie par ≥2 articulations avec arthrite active, fièvre et un taux de CRP élevé). Étude G2305 L’étude G2305 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 4 semaines, évaluant l’efficacité à court terme d’ILARIS chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu’à 300 mg) d’ILARIS ou de placebo. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu au Jour 15 une amélioration d’au moins 30% des critères de réponses pédiatriques de l’American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l’absence de fièvre. Le traitement par ILARIS a amélioré tous les scores de réponses l’ACR pédiatrique par rapport au placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 3). Tableau 3: Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29
Les résultats pour les critères d’évaluation de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et arthritiques étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au Jour 15, la modification médiane du nombre d’articulations atteintes d’arthrite active et de limitation de la mobilité par rapport à l’inclusion était respectivement de -67% et de -73% sous ILARIS (N=43) par rapport à la modification médiane respectivement de 0% et de 0% sous placebo (N=41). La modification moyenne de l’évaluation de la douleur par le patient (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au Jour 15 se situait à -50,0 mm pour ILARIS (N=43) par rapport à +4,5 mm avec le placebo (N=25). La modification moyenne de l’évaluation de la douleur chez les patients traités par ILARIS au Jour 29 était cohérente avec les résultats précédents. Étude G2301 L’étude G2301 était une étude de privation randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de prévention des poussées par ILARIS. L’étude était composée de deux parties avec deux critères d’évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d’une poussée). Dans la 1re partie (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu’à 300 mg) d’ILARIS, administrés toutes les 4 semaines pendant une durée allant jusqu’à 32 semaines. Dans la 2e partie (en double aveugle), les patients ont reçu soit 4 mg/kg d’ILARIS soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu’à la survenue de 37 poussées. Réduction de la dose de corticoïdes Sur un total de 128 patients inclus dans la 1re phase et qui prenaient des corticoïdes, 92 patients ont tenté de réduire la dose de corticoïdes. Cinquante-sept (62%) des 92 patients qui ont tenté une réduction ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 patients (46%) ont arrêté les corticoïdes. Délai de survenue d’une poussée Le risque d’une poussée pour les patients qui ont participé à la 2e partie était réduit de 64% par rapport au groupe placebo (Hazard Ratio de 0,36; IC à 95%: 0,17 à 0,75; p=0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la 2e partie n’ont eu aucune poussée pendant la phase d’observation (jusqu’à un maximum de 80 semaines), qu’ils aient été randomisés sous placebo ou canakinumab. Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301 Le traitement par ILARIS a entraîné des améliorations cliniquement significatives des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l’étude G2305, l’amélioration moyenne des scores du questionnaire Childhood Health Assessment était de 0,69 sous ILARIS vs placebo (Least Square Means; p = 0,0002), ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19. L’amélioration moyenne du début à la fin de la 1re partie de l’étude G2301 était de 0,88 (79%). Dans l’étude G2305, des améliorations statistiquement significatives des scores PF50 du Questionnaire Child Health en faveur d’ILARIS vs placebo ont été constatées (bien-être physique p=0,0012; bien-être psychosocial p=0,0017). Analyse d’efficacité poolée Les données des 12 premières semaines de traitement par ILARIS dans les études G2305, G2301 et de l’étude d’extension ont été rassemblées afin d’évaluer le maintien de l’efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composants entre l’inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l’étude contrôlée contre placebo (G2305). À la Semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 étaient de 70%, 69%, 61%, 49% et 30% respectivement; 28% des patients présentaient une maladie inactive (N=178). L’efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s’est maintenue au cours de l’étude d’extension à long terme en ouvert (données provenant d’un suivi médian de 49 semaines). Dans cette étude, 25 patients qui avaient une forte réponse ACR pendant au moins 5 mois ont réduit leur dose d’ILARIS à 2 mg/kg toutes les 4 semaines et ont maintenu une réponse ACR100 pédiatrique pendant toute la période d’administration de la dose réduite (durée médiane de 32 semaines, 8-124 semaines). Bien que limitées, les études cliniques suggèrent que les patients qui ne répondent pas au tocilizumab ou à l’anakinra pourraient répondre au canakinumab. Immunogénicité Des anticorps dirigés contre ILARIS ont été trouvés chez environ 1.5% et 3% des patients respectivement atteints de CAPS ou d’AJIS sous traitement par ILARIS. La plupart des études cliniques concernant l’AJIS ont utilisé un procédé sensible par pontage (Bridging Assay). Aucun anticorps neutralisant n’a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables n’a été observée. Pharmacocinétique CAPS Absorption Chez les patients adultes atteints de CAPS, les concentrations sériques maximales (Cmax) de canakinumab étaient atteintes 7 jours environ après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. La valeur moyenne de la Cmax et de l’ASCinf après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg chez un patient adulte type (70 kg) était de 15.9 μg/ml et de 708 μg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66%. Les paramètres d’exposition (tels qu’ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses comprises entre 0,3 et 10,0 mg/kg en perfusion intraveineuse ou de 150 à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs de l’exposition prédite à l’état d’équilibre (Cmin,ee, Cmax,ee, ASCee,8s) après la prise sous-cutanée de 150 mg (respectivement 2 mg/kg) toutes les 8 semaines étaient légèrement plus élevées dans la catégorie de poids 40-70 kg (6.6 μg/ml, 24,3 μg/ml, 767 μg*j/ml) que dans la catégorie de poids <40 kg (4,0 μg/ml, 19,9 μg/ml, 566 μg*j/ml) et >70 kg (4,6 μg/ml, 17,8 μg/ml, 545 μg*j/ml). Le taux d’accumulation attendu était de 1,3 fois après 6 mois d’administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines. Distribution Le canakinumab se lie à l’IL-1bêta sérique. Le volume de distribution (Vss) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 l pour un patient atteint de CAPS pesant 70 kg. Élimination La clairance (CL) du canakinumab dépendait du poids corporel et a été estimée à 0,17 l/jour pour un patient de 70 kg atteint de CAPS sévère et à 0,11 l/jour pour un patient de 33 kg atteint d’AJIS sévère. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n’a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d’AJIS. Aucun indice ne suggérait une accélération de la clairance ou des modifications dans le temps des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab en cas d’administrations répétées. Après correction pour tenir compte du poids corporel, aucunes différences pharmacocinétiques liées au sexe ou à l’âge n’ont été observées. Population pédiatrique Les concentrations sériques maximales de canakinumab ont été atteintes, chez les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus, entre 2 et 7 jours après l’administration par voie sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg. La demi-vie terminale, qui variait entre 22.9 et 25.7 jours, était comparable aux propriétés pharmacocinétiques observées chez l’adulte. Sur la base de l’analyse d’un modèle de pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à <4 ans est identique à celle chez les enfants de 4 ans et plus. AJIS La biodisponibilité chez les patients atteints d’AJIS n’a pas été estimée de manière indépendante. La clairance par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable entre la population atteinte d’AJIS et la population atteinte de CAPS (0.004 l/j par kg). Le volume de distribution par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n’a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d’AJIS Après administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d’accumulation du canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d’AJIS. L’état d’équilibre a été atteint après 110 jours. La valeur prédictive (± écart type) de la Cmin,e, Cmax,ee et ASCee,4s était de 14.7 ± 8.8 μg/ml, 36.5 ± 14.9 μg/ml respectivement 696.1 ± 326.5 μg*j/ml. L’ASCee4s dans chaque groupe d’âge était de 692, 615, 707 et 742 µg*j/ml pour les groupes d’âge respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition moyenne inférieure (30-40%) a été observée avec une Cmin,ee (11.4 vs 19 µg/ml) et une ASCee (594 vs 880 µg*j/ml) dans la catégorie de poids la plus basse (≤40 kg) par rapport à la catégorie de poids la plus élevée (>40 kg). Population pédiatrique Il a été estimé que le taux d’absorption sous-cutanée diminuait avec l’âge et il semblait être le plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus court (3,6 jours) chez les patients atteints d’AJIS les plus jeunes (2-3 ans) par rapport aux patients atteints d’AJIS plus âgés (12-19 ans; Tmax 6 jours). La biodisponibilité (ASCee) n’était pas concernée. La pharmacocinétique des populations pédiatriques atteintes de CAPS et d’AJIS est similaire. Données précliniques Les données non cliniques, fondées sur la recherche de réactions croisées, sur la répétition des doses, sur l'immunotoxicité et sur des études de toxicité de reproduction ou de toxicité juvénile menées avec du canakinumab ou avec un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris, n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain. Le canakinumab se liant avec une affinité comparable à l'IL-1 bêta d'un singe, l'ouistiti commun (C. jacchus), et à l'IL-1 bêta humaine, la sécurité d'emploi du canakinumab a été étudiée chez ce singe. Administré deux fois par semaine pendant une durée pouvant aller jusqu'à 26 semaines, le canakinumab n'a pas entraîné d'effets indésirables chez le singe; de même, aucun effet indésirable n'a été observé chez des femelles gravides au cours d'une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal. Les concentrations plasmatiques bien tolérées par les animaux ont été au moins 42 fois (Cmax) et 78 fois (AUCavg) supérieures aux concentrations plasmatiques observées chez des patients pédiatriques atteints de CAPS et traités par voie sous-cutanée par des doses cliniques de canakinumab allant jusqu'à 8 mg/kg toutes les 8 semaines, et au moins 29 fois (Cmax) et 48 fois (AUCavg) supérieures aux concentrations plasmatiques observées chez des patients adultes atteints de CAPS et traités par voie sous-cutanée par des doses cliniques de canakinumab allant jusqu'à 600 mg toutes les 8 semaines. Dans ces études également, il n'a pas été possible de détecter des anticorps dirigés contre le canakinumab. L'application de canakinumab sur des tissus humains normaux n'a montré aucune réactivité tissulaire croisée non spécifique. La carcinogénicité du canakinumab n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. L'administration pendant l'organogenèse au cours d'une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez des femelles d'ouistiti commun gravides n'a mis en évidence aucune toxicité maternelle, aucune embryotoxicité et aucune tératogénicité du canakinumab. En outre, le canakinumab, administré en fin de gestation, au cours de la mise bas et pendant l'allaitement, n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la croissance fœtale ou néonatale (cf. «Grossesse/Allaitement»). Au cours d'une série complète d'études de toxicité de reproduction et de toxicité juvénile menées chez des souris, aucun effet indésirable n'a été observé après administration d'un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris. Les doses utilisées dans ces études étaient plus élevées que la dose maximale de suppression de l'activité de l'IL-1 bêta. Une étude immunotoxicologique menée chez des souris avec un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris a montré que la neutralisation de l'IL-1 bêta n'avait aucun effet sur les paramètres immunologiques et que la fonction immunitaire de ces souris n'était pas affectée. Remarques particulières Incompatibilités Comme aucune étude de compatibilité n'a été conduite, le médicament ne doit pas être associé avec d'autres médicaments. Stabilité Flacon avec poudre: 36 mois au réfrigérateur (2-8 °C). Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient et l'étiquette. Solution reconstituée: la préparation injectable reconstituée ne doit pas être conservée. La stabilité physicochimique de la préparation reconstituée est préservée pendant 24 heures à (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Au cas où cela ne serait pas possible, le délai jusqu'à l'utilisation et les conditions d'entreposage est de la responsabilité de l'utilisateur. Le laps de temps jusqu'à l'emploi ne devrait dans la règle pas excéder 24 heures à (2-8 °C), sauf si la reconstitution a été effectuée en conditions d'asepsie contrôlées et validées. Remarques concernant le stockage En ce qui concerne le stockage de la solution reconstituée, voir la rubrique «Stabilité». Les flacons avec la poudre scellés sont à entreposer au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière. ILARIS doit être conservé hors de portée des enfants. Remarques concernant la manipulation Emballage sans solvant La poudre est un lyophilisat blanc solide. ILARIS 150 mg poudre pour solution injectable est livré dans un flacon perforable à usage unique. Reconstitution: le contenu de chaque flacon d'ILARIS doit être lentement mélangé à 1.0 ml d'eau pour injections à l'aide d'une seringue de 1 ml et d'une aiguille 18G ou 21G × 2”. Agiter lentement le contenu du flacon tenu en position inclinée à environ 45° pendant près d'une minute puis laisser reposer pendant 5 minutes. Puis retourner le flacon 10 fois complètement, mais avec précaution. Autant que possible, ne pas toucher des doigts le bouchon en caoutchouc du flacon. Laisser ensuite reposer pendant environ 15 minutes à température ambiante. Ne pas secouer. Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution. Tapoter légèrement le côté du flacon pour détacher tout reste de solution encore fixé au bouchon en caoutchouc. La solution ne devrait pas contenir de particules visibles et être claire à opalescente. La solution devrait être incolore ou présenter une légère teinte jaune brunâtre. Cependant si la solution présente une nette coloration brunâtre, elle doit être éliminée. Aspirer avec précaution la quantité de solution nécessaire (de 0.2 ml à 1.0 ml), selon la dose à administrer, et l'injecter par voie sous-cutanée à l'aide d'une aiguille 27G × 0.5”. Eviter d'effectuer l'injection dans du tissu cicatriciel, ceci pourrait limiter l'absorption d'ILARIS et son effet. Les restes de la solution reconstituée sont à jeter. Le produit non utilisé et le matériel d'injection doivent être éliminés selon les dispositions en vigueur localement. Kit d'injection avec solvant Le kit d'injection se compose d'un flacon perforable de poudre et d'un flacon perforable de solvant. La poudre est un lyophilisat blanc solide. Les flacons perforables de poudre et de solvant sont destinés à un usage unique. Reconstitution: placer les adaptateurs fournis sur les flacons. Transférer d'abord 1.0 ml d'air dans le flacon d'eau pour préparations injectables fourni à l'aide de la seringue fournie. Prélever 1.0 ml de solvant et dissoudre le contenu du flacon de poudre avec celui-ci en pressant lentement sur le piston de la seringue. Ne pas dévisser la seringue de l'adaptateur. Faire tourbillonner lentement le contenu du flacon en inclinant celui-ci à environ 45° pendant près d'une minute, puis laisser reposer pendant 5 minutes. Retourner ensuite le flacon 10 fois avec précaution. Laisser ensuite reposer pendant environ 15 minutes à température ambiante. Ne pas secouer. Après 15 minutes sans secouer vérifier que la solution ne contient pas de particules et n'est pas trouble. La mousse qui peut se former à la surface de la solution n'est pas préoccupante. On peut alors passer à l'étape suivante. Si des particules sont présentes, mélanger à nouveau. Laisser à nouveau reposer 5 minutes avant de revérifier l'absence de particules dans la solution. Si la solution ne contient pas de particules visibles et n'est pas trouble, la dose nécessaire d'ILARIS peut être prélevée avec la seringue. Si des particules sont encore visibles, la solution injectable doit être jetée. Tapoter légèrement le côté du flacon pour éliminer tout reste de solution encore fixé au bouchon. La solution ne devrait pas contenir de particules visibles et devrait être claire à opalescente. La solution devrait être incolore ou présenter une teinte légèrement jaune brunâtre. Cependant si la solution présente une nette coloration brunâtre, elle doit être éliminée. Aspirer avec précaution le volume nécessaire (de 0.2 ml à 1.0 ml), selon la dose à administrer, et l'injecter par voie sous-cutanée à l'aide de l'aiguille fournie. Éviter d'effectuer l'injection dans un tissu cicatriciel, car ceci pourrait entraîner une exposition insuffisante à ILARIS. Jeter toute solution reconstituée et tout solvant résiduels. Éliminer tout produit non utilisé et tout déchet selon les exigences locales. Numéro d’autorisation 59226 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz. Mise à jour de l’information Juillet 2014. Présentation
Emballage contenant 1 flacon de 150 mg de poudre, 1 flacon de solvant pour solution injectable, une seringue d'injection avec aiguille, 2 adaptateurs pour flacon et 4 compresses alcoolisées. Publié le 11.11.2014 V2015-09-09
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