【摘要】生长激素受体拮抗剂培维索孟是一种治疗生长激素腺瘤的新药，其通过阻止生长激素与生长激素受体结合，阻止后续的信号转导过程，降低血浆胰岛素样生长因子1水平，以达到治疗目的。其与生长抑素类似物联合使用可进一步提高疗效并减少不良反应。

【关键词】  垂体肿瘤 培维索孟 生长激素 胰岛素样生长因子Ⅰ 受体 促生长素

    垂体生长激素腺瘤是常见的垂体肿瘤之一，由于生长激素 （GH） 过度分泌、血浆胰岛素样生长因子1 （IGF-1） 浓度增高，导致巨人症和肢端肥大症，其病死率可达20%~30%。目前的治疗均主要针对GH的过度分泌，其目的是在消除占位效应的同时减少生长激素细胞或抑制生长激素细胞分泌以降低GH水平，但疗效均不能让人完全满意。

    生长激素受体拮抗剂 （GHRA） 通过阻止GH与GH受体结合，阻止后续信号转导，降低血浆IGF-1水平，从而达到治疗目的。作为目前惟一的GHRA，培维索孟 （Pegvisomant） 对垂体生长激素腺瘤的疗效倍受关注[1]。本文即就其作用原理及临床疗效等进行综述。

    1  GHRA的发现及作用原理

    GH由191个氨基酸组成，含2个二硫键及4个α-螺旋，其分子量约为22 ku。Chen等[2]通过改变GH的第117、119及122位点上的氨基酸分子制成了一种GH类似物，并发现表达这种GH类似物的转基因鼠血浆IFG-1水平降低，表现为侏儒症；且该转基因鼠表达的GH类似物能阻止正常GH与肝细胞膜表面GH受体结合。上述两点证实：这种GH类似物是一种GHRA；GH的117、119、122这3个位点与其功能密切有关。其119位点氨基乙酸是保证GH的生长促进作用的关键；而在人类GH研究中，发现保证其活性的重要氨基酸位点是处在120位的氨基乙酸。

    GHRA能正确地与1个GH受体结合，却不具备生物活性，其原因在于正常GH需与2个GH受体结合，而GHRA由于结构的改变不能与第2个GH受体结合，因而阻止了GH受体的二聚化。

    GHRA因分子量较小，半衰期较短；通过在其分子上加上聚乙烯乙二醇 （PEG） 可增加其分子量，使其血浆半衰期从 30 min延长至100 h以上。而通过改变GHRA的8个氨基酸位点，可增加其与GH受体的亲和力，采用该方法合成的PEG-hGH G120K （B2036 peg） 即为培维索孟[1]。培维索孟于2003年在美国获得FDA批准上市，用于治疗垂体生长激素腺瘤引起的肢端肥大症，商品名索马沃 （Somavert）。目前，欧洲也已将其用于肢端肥大症的临床治疗。

    2  临床疗效

    2.1  传统治疗方法的疗效    手术是治疗垂体生长激素腺瘤的首选方法，治愈率可达90%[3]。然而有60%的垂体GH腺瘤病人在诊断时已是垂体大腺瘤，肿瘤可能已侵犯海绵窦，增加了手术难度。对于这些病人，经蝶手术的治愈率不足50%[4]，病人手术前后血浆GH水平往往较高；其他治疗方法的疗效有限，如放疗起效慢，可能导致垂体功能低下，而生长抑素类似物治疗易引起胰岛素抵抗等问题，也会影响病人的生活质量。

    2.2    培维索孟的疗效    Trainer等[5]在双盲对照研究中，将112例垂体性肢端肥大症病人分成4组，分别给予安慰剂或培维索孟10 mg/d、15 mg/d、20 mg/d，持续12周，结果治疗组病人的症状、体征缓解程度呈现剂量依赖性；IGF-1在所有治疗组病人均明显下降，最大剂量组82%病人的血浆IGF-1降至正常。随后，他们将研究扩展至152例病人，在经过为期12个月的培维索孟治疗后，97%病人的IGF-1恢复至正常[6]。培维索孟治疗巨人症的报道尚不多，但已有个案报道取得了良好的疗效，展示了培维索孟治疗巨人症的前景[7]。另有研究发现：经培维索孟治疗后，垂体生长激素腺瘤病人的血浆降钙素、活性维生素D3浓度均降至正常，胰岛素抵抗现象得到改善。

    目前最常用的垂体生长激素腺瘤的治疗药物是生长抑素类似物，但培维索孟的疗效明显较其为优。Herman-Bonert等[8]报道6例经最大剂量奥曲肽治疗无效的垂体性肢端肥大症病人 （其中4例垂体肿瘤侵犯海绵窦），经培维索孟短程治疗后血浆IGF-1水平恢复正常。

    Drake等[9]报道7例顽固性垂体性肢端肥大症病人，在先后接受手术、放疗及药物治疗 （多巴胺受体激动剂或生长抑制类似物） 后，血浆GH浓度及IFG-1水平仍高于正常；其后予培维索孟 20 mg/d皮下注射，经过1~2年的治疗，病人血浆GH浓度及IGF-1水平均恢复正常，症状、体征明显缓解，复查MRI示无残余瘤体增大。

    培维索孟的近期疗效显著，但目前还没有关于其远期疗效及是否降低病死率的研究。其疗效呈剂量依赖性，20 mg/d皮下注射可取得良好疗效而不产生明显副反应。

    3    培维索孟的安全性

    培维索孟可降低IGF-1水平，同时导致血浆GH浓度反馈性升高，分泌功能亢进，可能导致垂体腺瘤瘤体增大。van der Lely等[6]对比131例瘤体＞1 cm3的病人治疗前后的影像学资料 （平均间隔11.46个月），仅2例病人瘤体明显增大；2例病人在治疗后3个月出现转氨酶升高，停药即恢复正常。Barkan等[10]报道53例接受培维索孟治疗的病人，也有2例瘤体增大，其中1例为垂体大腺瘤，曾行2次手术治疗、2次放疗、多巴胺受体激动剂治疗、生长抑素类似物治疗及2个疗程的化疗 （5-氟尿嘧啶＋洛莫司汀），治疗过程中肿瘤进行性增大，接受培维索孟治疗前瘤体18.6 cm3，治疗后体积约增大1 cm3；另1例病人在接受培维索孟治疗后32周观察到瘤体增大约1 cm3，但在继续治疗12个月后未见明显增大。因此，接受培维索孟治疗的病人需每年接受1次MR检查；在治疗初6个月内应每月复查1次肝功能，异常者需停用培维索孟。

    4    培维索孟及生长抑素类似物联合用药

    生长抑素类似物通过抑制GH分泌治疗GH腺瘤，除降低GH水平外还可使垂体腺瘤缩小。van der Lely等[11]对长期培维索孟治疗后垂体腺瘤增大的病人加用奥曲肽，发现血浆GH及IGF-1水平均降至正常，垂体腺瘤不再继续增大，视物模糊等症状明显缓解。

    Jorgensen等[12]联合使用奥曲肽和培维索孟治疗顽固性垂体生长激素腺瘤，发现病人IGF-1水平明显低于单种药物的治疗结果；单独使用培维索孟可导致血浆GH升高，但联合使用奥曲肽后血浆GH不再升高。联合使用培维索孟和生长抑素类似物可对GH-IGFs轴形成双重抑制，显著提高对垂体生长激素腺瘤的疗效，且避免了单用培维索孟后血浆GH升高的反应，增加了治疗的安全性。由于培维索孟价格昂贵，Feenstra等[13]尝试将培维索孟减为每周给药1次并联合使用生长抑素类似物，发现95%的垂体性肢端肥大症病人血浆IGF-1降至正常。