Boehringer Ingelheim医药公司和辉瑞公司近日联合宣布，一种新型的慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗药噻托溴铵吸入粉末(tiotropium bromide inhalation powder，Spiriva HandiHaler)目前已在全美国上市。每一个Spiriva将含有一个HandiHaler吸入装置和30粒胶囊，为一个月的使用量。

Spiriva HandiHaler用于COPD（包括慢性支气管炎、肺气肿）相关性支气管痉挛的长期、日一次使用的维持治疗。

Spiriva是首个可明显、持续改善COPD患者肺功能的日一次使用的吸入式药物。COPD是一种最初由于吸烟所引起的肺部疾病，据估计，有2400万美国患者受其困扰，但只有1000万患者被诊断。临床试验证明，Spiriva可在24小时内维持患者的呼吸通畅。

由2663位患者参与的长期临床试验证明Spiriva可使患者在结束试验后继续维持支气管的扩张。两个为期一年的临床试验证明Spiriva可有效的改善肺功能，效果优于目前作为COPD一线治疗的Atrovent吸入性气雾剂。此外，一个为期一年的和一个为期六个月的安慰剂对照试验显示，Spiriva在急救时的使用剂量更少些。急救时不宜使用Spiriva HandiHaler，对阿托品及其衍生物或对该产品中任何一种成分过敏的患者均不宜使用该产品。最常见的不良反应为口干，症状通常较轻微，可在治疗中减轻。Spiriva作为一种抗胆碱药，闭角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻以及有这些疾病征兆的患者应慎用。到目前为止，Boehringer Ingelheim医药公司和辉瑞公司已在全世界40多个国家上市Spiriva产品。

处方资料的重点

注：不要吞咽SPIRIVA胶囊，只为用药物吸入器装置经口吸入使用

最初美国批准2004年。2006年9月，2006年9月，2006年12月，2008年6月，2008年11月和2009年3月

Spiriva(Tiotropium Bromide)说明书。

-------------------适应证和用途---------------------------
SPIRIVA药物吸入器是一种抗胆碱能药适用于长期，1天1次，伴慢性阻塞性肺病(COPD)支气管痉挛的

维持治疗，和为减少COPD加重(1)

----------------------剂量和给药方法-----------------------
不要吞咽SPIRIVA胶囊(2)
只为药物吸入器装置使用(2)
只为经口吸入使用(2)
1）单个SPIRIVA胶囊(18 μg)每天1次的粉剂内容的两次吸入(2)

---------------------剂型和规格----------------------
SPIRIVA胶囊为经口吸入：18 μg噻托溴铵粉，为用药物吸入器装置使用(3)

----------------------禁忌证------------------------------
1）对异丙托溴铵或噻托溴铵超敏性(4)

---------------------警告和注意事项------------------------
1）不为急性使用：不要作为抢救药使用(5.1)
2）立即超敏反应：如立即超敏反应，包括发生血管水肿立即停用SPIRIVA药物吸入器和考虑另外治疗

。对乳汁蛋白严重超敏性患者慎用。 (5.2)
3）矛盾性支气管痉挛：如发生矛盾性支气管痉挛停用SPIRIVA药物吸入器和考虑其它治疗(5.3)
4）可能发生窄角型青光眼的恶化。在窄角型青光眼患者中慎用和如发生指导患者立即求医(5.4)
5）可能发生尿潴留的恶化。有前列腺肥大或膀胱镜梗阻患者慎用和指导患者如发生立即求医。(5.5)

---------------------不良反应-------------------------------
1）最常见不良反应(在1-年安慰剂对照试验发生率>5%)是上呼吸道感染、口干、窦炎、咽炎、非特异

性胸痛、泌尿道感染、消化不良、和鼻炎(6.1)

---------------------药物相互作用-------------------------
因为未曾研究，不推荐与其它抗胆碱能药物使用 (7.2)

---------------------特殊人群中使用------------------------
有中度至严重肾损伤患者应被严密监查为潜在抗胆碱能副作用(2, 8.6)

完全处方资料
1 适应证和用途
SPIRIVA药物吸入器(噻托溴铵[tiotropium]溴粉末吸入剂)是适用于长期，1天1次，伴慢性阻塞性肺病(COPD)支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。SPIRIVA药物吸入器是适用于COPD患者中减少加重。

2 剂量和给药方法
不要吞咽只为药物吸入器装置使用的SPIRIVA胶囊
只为经口吸入使用
SPIRIVA胶囊必须不被吞咽因为将不能得到意向对肺的效应。SPIRIVA胶囊的内容物只为经口吸入而且只应用药物吸入器装置使用[见药物过量(10)]。

SPIRIVA药物吸入器的推荐剂量是一粒SPIRIVA胶囊粉内容物的两次吸入，1天1次，用药物吸入器装置[见患者咨询资料(17.6)]。

为SPIRIVA药物吸入器的给药，将一粒SPIRIVA胶囊放入SPIRIVA药物吸入器装置中央腔内。SPIRIVA胶囊被压力穿破和释放在药物吸入器装置一侧的绿色刺破钮，当患者通过口罩[mouthpiece]吸气时噻托溴铵制剂分散到空气流[见患者咨询资料(17.6)]。

对老年人，肝受损，或肾受损患者无需调整剂量。然而，有中度至严重肾损伤患者给予SPIRIVA药物吸入器应严密监查抗胆碱能效应[见警告和注意事项(5.6), 在特殊人群中使用(8.5, 8.6, 8.7),和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格
SPIRIVA药物吸入器由SPIRIVA胶囊和药物吸入器装置组成。SPIRIVA胶囊含18 μg噻托溴铵干粉制剂。在淡绿色，硬明胶胶囊一侧印有TI 01和另一侧是Boehringer Ingelheim公司标志。用药物吸入器装置供应。

4 禁忌证
SPIRIVA药物吸入器对异丙托溴铵[ipratropium]或噻托溴铵超敏性患者禁忌。在SPIRIVA药物吸入器临床试验和上市后经验中，曾报道立即超敏反应，包括血管水肿(包括唇，舌，或喉的肿胀)，痒，或皮疹。

5 警告和注意事项
5.1 不为急性使用
SPIRIVA药物吸入器是意向对COPD1天1次维持治疗和不适用于支气管痉挛的急性发作初始治疗(即抢救治疗)。

5.2 立即超敏反应
SPIRIVA药物吸入器给药后可能发生立即超敏反应，包括血管水肿(包括唇, 舌，或喉肿胀)，痒，或皮疹。如发生如此反应，应立即停止用SPIRIVA药物吸入器治疗和应考虑另外治疗。阿托品与噻托溴铵结构式相似，对阿托品超敏反应史患者应严密监查对SPIRIVA药物吸入器相似超敏反应。此外，对乳汁蛋白严重超敏性患者应慎用SPIRIVA药物吸入器。

5.3 矛盾性支气管痉挛
吸入药物，包括SPIRIVA药物吸入器，可能引起矛盾性支气管痉挛[paradoxical bronchospasm]。如用SPIRIVA药物吸入器治疗这发生时，应立即停药和考虑其它治疗。

5.4 窄角型青光眼的恶化
窄角型青光眼患者应慎用SPIRIVA药物吸入器。开处方者和患者应警示急性窄角型青光眼的征象和症状 (如，眼痛或不适。视力模糊，视力晕轮或伴随结膜充血和角膜水肿彩色影像)。指导患者发生这些征象和症状应立即求医。

5.5 尿潴留的恶化
有尿潴留患者应慎用SPIRIVA药物吸入器。开处方者和患者应被警示前列腺肥大或膀胱颈阻塞(如难通过尿，小便时疼痛)的征象和症状。指导患者发生这些征象和症状应立即求医。

5.6 肾损伤
因为一种主要肾排泄药物，有中度至严重肾损伤(肌酐清除率of ≤50 mL/min)用SPIRIVA药物吸入器治疗患者应严密监查抗胆碱能副作用[见临床药理学(12.3)]。

6 不良反应
描述以下不良反应，或在其它更详尽叙述：
1）立即超敏反应[见警告和注意事项(5.2)]
2）矛盾性支气管痉挛[见警告和注意事项(5.3)]
3）窄角型青光眼的恶化[见警告和注意事项(5.4)]
4）尿潴留的恶化[见警告和注意事项(5.5)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6-个月至1年-试验
下面所述反映暴露于SPIRIVA药物吸入器2663例患者的资料。在两项1-年安慰剂对照试验，两项1年阳性-对照试验，和两项6-个月安慰剂对照试验中在COPD患者中研究SPIRIVA药物吸入器。在这些试验中，1,308例患者用SPIRIVA药物吸入器在推荐剂量18 μg治疗1天1次。人群有年龄范围从39至87岁有65%至85% 男性，95%高加索人，和有COPD支气管扩张剂前平均第1秒用力呼气容积(FEV1)百分率预测的39%至43%。窄角型青光眼患者，或症状性前列腺肥大或膀胱出口阻塞被排除这些试验以外。退伍军人事务机构进行的在一项另外的6-个月试验没有包括在这个安全性数据库因为只收集严重不良事件。

最常报道不良药物反应为口干。口干通常轻和继续治疗期间常解决。个体患者报道其他反应和可能抗胆碱能效应一致包括便秘，心动过速，视力模糊，青光眼(新开始或恶化)，排尿困难，和尿潴留。

在有COPD患者中四项多中心，1-年，安慰剂-对照和阳性-对照试验评价SPIRIVA药物吸入器。表1显示在1-年安慰剂对照试验其中SPIRIVA药物吸入器组发生率超过安慰剂≥1%，SPIRIVA药物吸入器组发生频数 ≥3%的所有不良反应。为比较，包括异丙托溴铵-对照试验中相应的反应频数。
 
SPIRIVA药物吸入器治疗组关节炎，咳嗽，和流感样症状发生率≥3%，但超过安慰剂组 <1%。

在安慰剂-对照试验中SPIRIVA药物吸入器组中发生其它反应频数1至3%，其发生率超过安慰剂组包括：机体作为整体：过敏反应, 腿痛; 中枢和周围神经系统：发声困难, 感觉异常；胃肠系统疾患：胃肠道疾患未说明(NOS)、胃食管反流, 口炎(包括溃疡性口炎)；代谢和营养疾患：高胆固醇血症, 高葡萄糖血症；肌肉骨骼系统疾患：骨骼痛；心脏事件：心绞痛(包括加重心绞痛)；精神障碍：抑郁；感染：带状疱疹；呼吸系统疾患(上)：喉炎；视力疾患：白内障。此外，临床试验观察到不良反应中发生率<1%为心房颤动、室上性心动过速、血管水肿、和尿潴留。在1-年试验中，口干，便秘，和泌尿道感染的发生率随年龄增加[见在特殊人群中使用(8.5)]。

两项多中心，6-个月，对照研究在有COPD患者中评价SPIRIVA药物吸入器。不良反应发生率与1-年对照试验所见相似。

4-年试验
下面描述在一项4-年安慰剂-对照试验中反映在5,992例COPD患者中对SPIRIVA药物吸入器的暴露。在这个试验中，2,986例患者用SPIRIVA药物吸入器治疗在推荐剂量18 μg 1天1次。人群年龄范围从40至88岁，75%是男性，90%高加索人，和有COPD支气管扩张剂前平均FEV1百分率预测的40%。从这些试验排除窄角型青光眼，或症状性前列腺肥大或膀胱出口阻塞患者。分析SPIRIVA药物吸入器组频数≥3%，SPIRIVA药物吸入器组中发生率超过安慰剂≥1%的不良反应，不良反应包括(SPIRIVA药物吸入器，安慰剂)为：咽炎(12.5%，10.8%)，窦炎(6.5%，5.3%)，头痛(5.7%，4.5%)，便秘(5.1%，3.7%)，口干(5.1%，2.7%)，抑郁(4.4%，3.3%)，失眠(4.4%，3.0%)，和关节痛(4.2%，3.1%)。

另外不良反应
COPD患者中用SPIRIVA药物吸入器治疗比安慰剂治疗报道更频的以前未列出其它不良反应包括：脱水，皮肤溃疡，口炎，齿龈炎，口咽念珠菌病，干皮肤，皮肤感染，和关节肿胀。

6.2 上市后经验
世界范围批准后使用SPIRIVA药物吸入器期间已被确定的不良反应。因为这些反应是来自人群大小不确定自愿报道的，不总是可能可靠估算它们的频数或确定与药物暴露的因果相互关系。这些不良反应是：应用部位刺激(舌炎、口腔溃疡、和咽喉痛)、眩晕、吞咽困难、声音嘶哑、肠梗阻包括麻痹性肠梗阻、眼内压增加、口腔念珠菌病、心悸、瘙痒症、心动过速、喉刺激、和荨麻疹。

7 药物相互作用
7.1 拟交感神经药，甲基黃嘌吟，甾体类
SPIRIVA药物吸入器曾与短作用和长作用拟交感神经药(β-激动剂)支气管扩张剂，甲基黃嘌吟，和口服和吸入甾体类同时地使用不良药物反应没有增加。

7.2 抗胆碱能药物
尚未研究SPIRIVA药物吸入器与其他含抗胆碱能-药物(e.g., 异丙托溴铵)的同时给药而所以不推荐。

7.3 西咪替丁，雷尼替丁
噻托溴铵和西咪替丁[cimetidine]或雷尼替丁[ranitidine]间未发生有临床意义的相互作用[见临床药理学(12.3)]。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效应，妊娠 类别C.
在妊娠妇女无适当和对照良好研究。只有如潜在效益正当于对胎儿潜在风险妊娠期间不应使用SPIRIVA药物吸入器。

大鼠和兔在吸入噻托溴铵剂量根据体表面积mg/m2分别为推荐人每天吸入剂量(RHDID)至约660和6倍，未观察到结构改变的证据。然而，在大鼠中，吸入噻托溴铵剂量根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)的约35倍时，噻托溴铵致胎鼠吸收，窝丢失，减低生产时活崽数和平均崽体重，和延迟崽性成熟。在兔中，根据体表面积mg/m2吸入剂量为推荐人每天吸入剂量(RHDID)约360倍时，噻托溴铵引起植入后丢失增加。在吸入剂量根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)分别约4和80倍时，未观察到这类效应。由于在动物吸入研究中测量沉积剂量的困难，这些剂量倍数可能被高估。

8.2 分娩和生产
未曾研究分娩和生产时SPIRIVA药物吸入器的安全性和有效性。

8.3 哺乳母亲
不能得到哺乳妇女暴露至噻托溴铵的临床资料。根据啮齿类哺乳研究，噻托溴铵被排泄至乳汁。不知道噻托溴铵是否排泄至人乳汁，但因为许多药物排泄至人乳汁和给予在大鼠中这些发现，如SPIRIVA药物吸入器是给予哺乳妇女应慎重对待。

8.4 儿童使用
SPIRIVA药物吸入器是被批准伴随COPD支气管痉挛的维持治疗使用和为减轻COPD加重。在儿童中正常地不发生COPD。未确定SPIRIVA药物吸入器在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在1-年临床试验中接受SPIRIVA药物吸入器患者总数中，426例为<65岁，375例为65至74岁和105例为≥75岁。各年龄亚组内，SPIRIVA药物吸入器和对比药组中对大多数事件不良事件患者比例无差别。在SPIRIVA药物吸入器组中口干随年龄增加(在上述年龄亚组从安慰剂差别为9.0%，17.1%，和16.2%)。在安慰剂-对照研究观察到在SPIRIVA药物吸入器组中较高频数便秘和泌尿道感染随年龄增加。与安慰剂对这年龄组各自差别对便秘是0%，1.8%，和7.8%。与安慰剂差别对泌尿道感染是–0.6%，4.6%，和4.5%。这些组中未观察到有效性的总体差别。根据可得到的资料，老年人患者无需调整SPIRIVA药物吸入器剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾损伤
有中度至严重肾损伤患者(肌酐清除率of ≤50 mL/min)用SPIRIVA药物吸入器治疗应严密监查抗胆碱能副作用[见剂量和给药方法(2), 警告和注意事项(5.4),和临床药理学(12.3)]。

8.7 肝损伤
未研究肝损伤对噻托溴铵的药代动力学的影响。

10 药物过量
高剂量噻托溴铵可能导致抗胆碱能征象和症状。然而，在6例健康志愿者单次吸入剂量达282 μg噻托溴铵后无全身抗胆碱能不良效应。在一项12例健康志愿者研究中，重复1天1次吸入141 μg噻托溴铵后见到双侧结膜炎和口干。

意外摄入
因为它不能很好全身吸收不可能不慎经口摄入SPIRIVA胶囊急性中毒。

上市后经验曾报道一例药物过量。曾报道一例女性患者已吸入30胶囊2.5天阶段，和发生精神状态改变，震颤，腹痛，和严重便秘。患者住院，停止SPIRIVA药物吸入器，和用灌肠治疗便秘。患者恢复和在同天出院。

小鼠中吸入噻托溴铵剂量至32.4 mg/kg，大鼠中267.7 mg/kg，和犬中0.6 mg/kg未观察到死亡。这些剂量相当于on a按体表面积mg/m2分别为推荐人每天吸入剂量的7,300，120,000，和850倍。由于动物吸入研究中测量沉积剂量的困难，这些剂量倍数可能被高估。

11 一般描述
SPIRIVA药物吸入器胶囊剂型含噻托溴铵干粉制剂组成。意向只为用药物吸入器装置经口吸入使用。每粒淡绿色，硬明胶SPIRIVA胶囊含18 μg 噻托溴铵(等同于22.5 μg 噻托溴铵溴一水化物)混合乳糖一水化物 (其中可能含乳汁蛋白)作载体。

SPIRIVA胶囊内干粉制剂是意向只为经口吸入使用。

SPIRIVA药物吸入器的活性成分是噻托溴铵。噻托溴铵溴一水化物是一种with specificity对毒覃碱受体特异性的抗胆碱能药物。化学上称为(1α, 2?, 4?, 5α, 7?)-7-[(Hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3- oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0[2,4]]nonane溴一水化物。它是合成的，非手性，季铵化合物。噻托溴铵溴是白色或黄白色粉。难溶于水和溶于甲醇。结构式为：

 
噻托溴铵溴(一水化物)分子质量490.4和分子式C19H22NO4S2Br  H2O。

药物吸入器装置是一种吸入装置用于吸入含在SPIRIVA胶囊中干粉干粉。从药物吸入器装置输送干粉，流速低至20 L/min。在标准化体外测试，当测试流速39 L/min共3.1秒(共2 L)药物吸入器装置输送平均10.4 μg 噻托溴铵。在一项26例COPD成年患者研究f和严重损害肺功能[平均FEV1 1.02 L(范围0.45至2.24 L)；预测的37.6%(范围16%至65%)]，通过药物吸入器装置的中位最高吸气流(PIF)为30.0 L/min(范围20.4至45.6 L/min)。输送至肺药量将依赖于患者因子变化例如吸气流速[inspiratory flow]和通过药物吸入器装置最高吸气流，患者与患者可能不同，并可能随SPIRIVA胶囊吸塑包装外[outside the blister pack]暴露时间而变化。

12 临床药理学
12.1 作用机制
噻托溴铵是一种长作用，抗毒蕈碱剂，常被称为一种抗胆碱能的。对毒覃碱受体的亚型，M1至M5有相似亲和力。在气道，通过平滑肌上M3-受体的抑制作用表现药理学效应导致支气管扩张。用人和动物来源受体和离体器官制备物显示拮抗作用的竞争性和可逆性性质。在体外临床前以及体内研究，乙酰甲胆碱-诱导支气管收缩效应的预防作用是剂量依赖性和持续长于24小时。噻托溴铵吸入后支气管扩张主要是位点特异性效应。

12.2 药效学
心血管效应
在一项多中心，随机化，双盲试验纳入198例COPD患者，在SPIRIVA药物吸入器组与安慰剂比较，有从基线-校正QT间期的变化30至60 msec的受试者数较高。用Bazett(QTcB)[20(20%)患者相比12(12%)患者]和Fredericia(QTcF)[16(16%)患者相比1(1%)患者]对心率校正QT两者均有明显差别。在任何组均无患者有或QTcB或QTcF >500 msec。用SPIRIVA药物吸入器的其它临床研究都没有检测到药物对QTc间期的影响。

还在在53例健康志愿者中一项随机化，安慰剂-和阳性-对照交叉研究评价SPIRIVA药物吸入器对QT间期的影响。受试者接受SPIRIVA药物吸入器18 μg，54 μg (推荐剂量3倍)，或安慰剂共12天。在基线和首次和末次给予研究药物后给药间期始终进行ECG评估。相对于安慰剂，对SPIRIVA药物吸入器18 μg和54 μg研究-特异性QTc间期从基线平均最大变化分别为3.2 msec和0.8 msec。没有受试者显示新开始QTc >500 msec或QTc从基线变化 ≥60 msec。

12.3 药代动力学
噻托溴铵通过干粉吸入给药。与其它吸入药物共同，输送剂量大多数沉积在胃肠道和意向器官肺中程度较少。下面所述药代动力学资料许多比推荐治疗剂量更高。

吸收
干粉被年轻健康志愿者吸入后，绝对生物利用度19.5%提示达到肺的分量是高度生物可利用的。从化合物(季铵化合物)的化学结构预期噻托溴铵从胃肠道吸收差。未曾研究食物对噻托溴铵的生物利用度的影响。噻托溴铵的口服溶液绝对生物利用度2%至3%。吸入后5分钟观察到噻托溴铵血浆峰浓度。

分布
噻托溴铵显示分布容积32 L/kg，表明药物与组织广泛结合。人血浆蛋白与噻托溴铵结合是72%。在稳态时， 在COPD患者中干粉吸入18 μg剂量后5分钟测定噻托溴铵血浆峰水平为17至19 pg/mL，和以多-房室方式减低。稳态血浆谷浓度为3至4 pg/mL。肺中局部浓度不知道，但给药模式提示在肺中实质上较高浓度。大鼠中研究曾显示噻托溴铵不容易穿透血脑屏障。

代谢
代谢的程度似乎小。证据来自年轻健康志愿者静脉注射给药未变化物质尿排泄74%。噻托溴铵，一种酯被非酶学裂解成乙醇N-甲基莨菪品和二噻吩基羟基乙醇，任何一个都不结合毒覃碱受体。用人肝微粒体和人肝细胞体外实验提示给药剂量的一个分量(74%静脉剂量，未变化在尿中排泄，剩下25%代谢)是被细胞色素P450-依赖氧化代谢和随后谷胱甘肽结合至各种II相代谢物。整个酶学通路可被CYP450 2D6和3A4抑制剂抑制，例如奎尼丁[quinidine]，酮康唑[ketoconazole]，和孕二烯酮[gestodene]。因此，CYP450 2D6和3A4被涉及这个代谢通路负责消除小部分给药剂量。体外研究用人肝微粒体显示噻托溴铵在超治疗浓度不抑制CYP450 1A1，1A2，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1，或3A4。

消除
吸入后噻托溴铵的末端消除半衰期是5和6天间。在年轻健康志愿者中静脉给药总清除率为880 mL/min与个体间变异性22%。静脉给予噻托溴铵主要以未变化被排泄在尿中(74%)。干粉吸入后，尿排泄为剂量的14%，剩余主要是在肠道中非吸收药物通过粪排泄。噻托溴铵的肾清除率超过肌酐清除率，表明主动分泌至尿。COPD患者慢性1天1次吸入后，在2至3周达到药代动力学稳态其后无积蓄。

药物相互作用
一项相互作用研究用噻托溴铵(14.4 μg静脉输注15分钟)和西咪替丁400 mg每天3次或雷尼替丁300 mg每天1次进行。同时给予西咪替与噻托溴铵导致AUC0-4h增加20%，噻托溴铵的肾清除率减低28%以及Cmax和尿中96小时排泄量无显著变化。噻托溴铵与雷尼替丁同时给药不影响噻托溴铵的药代动力学。

特殊人群
老年人患者 如药物主要肾排泄预期，伴随年龄进展噻托溴铵肾清除率减低(在COPD患者<58岁326 mL/min至COPD患者>70岁中163 mL/min)，可被肾功能减低解释。吸入后尿中噻托溴铵排泄减低从(年轻健康志愿者)14%减低至约7%(COPD患者)。COPD患者内岁年龄增加血浆浓度数字上增加(干粉吸入后AUC0-4增加43%)，当卡率个体间和个体内变异性不明显[见剂量和给药方法(2)和在特殊人群中使用(8.5)]。

肾损伤 因为噻托溴铵主要肾排泄，肾损伤伴随血浆药物浓度增加和静脉输注和干粉吸入后两者都减低药物清除率。轻度肾损伤(肌酐清除率50至80 mL/min)，常见于老年患者，增加噻托溴铵血浆浓度(静脉输注后AUC0- 4增加39%)。在COPD有中度至严重肾损伤患者(肌酐清除率<50 mL/min)，静脉给予噻托溴铵导致血浆浓度加倍(AUC0-4增加82%)，被血浆浓度干粉吸入后证实。有中度至严重肾损伤患者(肌酐清除率≤50 mL/min)用SPIRIVA药物吸入器治疗应严密监查抗胆碱能副作用[见剂量和给药方法(2)，警告和注意事项(5.4)，和在特殊人群中使用(8.6)]。

肝损伤 未研究肝损伤对噻托溴铵的药代动力学的影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生殖力损伤
在大鼠中在噻托溴铵剂量至0.059 mg/kg/day时，在一项104-周吸入研究中，在雌性小鼠中一项83-周吸入研究剂量至0.145 mg/kg/day，和在雄性小鼠中一项剂量至0.002 mg/kg/day 101-周吸入研究中均未观察到致癌性的证据。根据体表面积mg/m2这些剂量分别相当于推荐的人每天吸入剂量(RHDID)约25，35，和0.5倍。由于动物吸入研究中测量沉积剂量的困难这些剂量倍数可能被高估。噻托溴铵溴未显示致突变性或染色体畸形证据：细菌基因突变分析，V79中国仓鼠细胞突变发生分析，体外人淋巴细胞染色体畸变分析和体内小鼠微核形成，和原代大鼠肝细胞非常规DNA合成体外分析。

在大鼠中，在吸入噻托溴铵剂量0.078 mg/kg/day或更大(根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)约35倍)注意到黄体数和植入百分率减低。在0.009 mg/kg/day (根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)约4倍)未观察到这类效应。然而，在吸入剂量达1.689 mg/kg/day(根据体表面积mg/m2为推荐的人每天吸入剂量(RHDID)约760倍)生育力指数不受影响。由于动物吸入研究中测量沉积剂量的困难这些剂量倍数可能被高估。

13.2 动物毒理学和药理学

生殖毒理学研究

在大鼠和兔中 吸入噻托溴铵剂量分别达1.471和0.007 mg/kg/day未观察到胎畜结构改变的证据。这些剂量根据体表面积mg/m2分别相当于推荐人每天吸入剂量(RHDID)的约660和6倍。然而，在大鼠中，在吸入噻托溴铵剂量of ≥0.078 mg/kg时(根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)约35倍)观察到胎鼠吸收，窝丢失，生产时活幼崽数和平均胎畜体重减少，以及幼崽性成熟延迟。在兔中，在吸入剂量0.4 mg/kg/day(根据体表面积mg/m2为推荐人每天吸入剂量(RHDID)约360倍)观察到植入后丢失增加。在大鼠和兔中分别吸入剂量0.009和至0.088 mg/kg/day未观察到这类效应， 根据体表面积mg/m2分别这些剂量相当于推荐人每天吸入剂量(RHDID)发约4和80倍。由于动物吸入研究中测量沉积剂量的困难这些剂量倍数可能被高估。

14 临床研究

SPIRIVA药物吸入器(噻托溴铵溴粉末吸入剂)临床开发计划由6项3期研究在2663例COPD患者(1308 接受 SPIRIVA药物吸入器)组成：两项1-年，安慰剂-对照研究，两项6-个月，安慰剂-对照研究和两项1-年，异丙托溴铵-对照研究。这些研究纳入有COPD临床诊断患者，是40岁或以上，有 吸烟大于10包-年，有第1秒用力呼气容积(FEV1)小于或等于60%或预测的65%，和FEV1/FVC比值小于或等于0.7。

在这些研究中，SPIRIVA药物吸入器， 1天给予1次在早晨，提供肺功能(FEV1)改善，峰效应发生在首次剂量后3小时内。

另外两项试验评价加重：一项在一个美国退伍军人事务机构1829例COPD患者的6-个月，随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心临床试验和一项5992例COPD患者的4-年，随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心，临床试验。在4-年多中心试验中还评价对肺功能长期效应和其他结局。

对肺功能6-个月至1-年效应

在1-年，安慰剂-对照试验中，30分钟时FEV1平均改善为0.13 立升(13%)有峰改善0.24立升(24%)相对于首次剂量(第1天)后基线。用1天1次治疗观察到FEV1进一步改善和用力肺活量(FVC)第8天达到药效学稳态。1天1次治疗在一周后(第8天)FEV1相对于基线平均峰改善为0.28至0.31立升(28%至31%)，单次给药后肺功能改善维持24小时和在1-年治疗期恒定地维持无耐受的证据。

在两项6-个月，安慰剂-对照试验中，在试验A的白天小时始终(12小时)和在试验B中限于3小时进行系列肺量测定评价。图1中显示12小时始终系列FEV1值(试验A)。这些试验进一步支持用SPIRIVA药物吸入器肺功能(FEV1)改善，肺量测定观察期持续改善。整个6-个月治疗期间给药后24小时有效性维持不变。

 
图1试验A(一项6-个月安慰剂-对照研究)在第1和第169天时间(研究药物给药前和后)平均FEV1 *
*对中心，治疗，和基线效应校正的均数。在第169天，SPIRIVA药物吸入器和安慰剂组分别总共183和149例患者完成试验。对剩余患者输入用最末观察或最不利于向前携带的数据.

1-年异丙托溴铵对照试验的各结果与1-年安慰剂-对照试验的结果相似。图2显示这些试验之一的结果。

图2两项异丙托溴铵对照研究之一分别在第1和第92天时间(给药后0至6小时)的平均FEV1*
*对中心，治疗，和基线效应校正的均数。在第92天(主要终点), in the SPIRIVA药物吸入器和异丙托溴铵组分别总共151和69例患者完成经三个月观察。对剩余者输入最末观察或最不利于向前携带的数据。

在105例COPD患者的一项随机化，安慰剂-对照临床研究显示与安慰剂比较，不管在早晨或傍晚给SPIRIVA药物吸入器在24小时给药间隔维持支气管扩张.

在1-年治疗期在两项安慰剂-对照试验中，患者用SPIRIVA药物吸入器自始至终每周有减低使用急救短作用β2-激动剂需求。在两项6-个月研究之一显示减低使用急救短作用β2-激动剂。.

对肺功能4-年效应

进行一项涉及5992例COPD患者4-年，随机化，双盲，安慰剂-对照，多中心临床试验评价SPIRIVA药物吸入器对疾病进展的长期影响(FEV1下降速率)。患者除了吸入抗胆碱能药物被允许使用所有呼吸药物(包括短作用和长作用β-激动剂，吸入和全身甾体，和茶碱类[theophyllines])。在研究纳入时患者为40至88岁，75%男性，和90%高加索人有COPD诊断和平均支气管扩张剂药前FEV1预测39%(范围 = 9%至76%)。或共同主要疗效终点，支气管扩张剂前-和后-FEV1年下降率组间无差别，如FEV1随时间下降斜率相似所示(图3).

SPIRIVA药物吸入器维持谷(给药前)FEV1改善(随时间校正均数：87至103 mL)4年研究维持始终(图3)。

 
图3 谷(给药前)各时间点FEV1均数值

用重复测定ANOVA估算均数。均数被基线测量校正。基线低谷FEV1(观察均数) = 1.12。在此分析中包括有30天后≥3可接受的肺功能试验和未-丢失基线值患者。

加重(急性发作)

两项临床试验中评价SPIRIVA药物吸入器对COPD加重的影响：一项上述4年临床试验和一项6-个月临床试验829例COPD患者在一个退伍军人事务机构中。在6-个月试验中，COPD加重被定义为呼吸症状的复合(增加或新开始)以下一个以上：咳嗽，痰，哮鸣，呼吸困难，或胸部紧迫感时间至少3天需要用抗菌素，全身甾体，或住院治疗。人群有年龄范围从40至90岁有99%男性，91%高加索人，和有COPD有均数支气管扩张剂前预测的FEV1百分率36%(范围 = 8%至93%)。患者除了吸入抗胆碱能药物，被允许使用呼吸药物(包括短作用和长作用β-激动剂，吸入和全身甾体，和茶碱类)。在6-个月试验中，共同主要终点是有COPD加重患者比例和由于COPD加重住院患者比例。SPIRIVA药物吸入器与安慰剂比较显著减低经受COPD加重患者比例(分别为27.9%相比32.3%；比值比[Odds Ratio, OR] (噻托溴铵/安慰剂) = 0.81；95% CI = 0.66，0.99；p = 0.037)。由于COPD加重住院患者比例，用SPIRIVA药物吸入器患者与安慰剂比较分别为7.0%相比9.5%；或= 0.72；95% CI = 0.51，1.01；p = 0.056。

在4-年多中心试验中评价加重作为第二位结局。在这个试验中，COPD加重被定义为以下呼吸症状(咳嗽，痰，脓痰，哮鸣，呼吸困难)之一以上增加或新开始时间3或更多天需要用抗菌素和/或全身(口服，肌注或静脉)甾体治疗。SPIRIVA药物吸入器与安慰剂比较显著减低加重风险14%(危害比(HR) = 0.86；95% CI = 0.81，0.91；p<0.001)和减低加重-相关住院风险14%(HR = 0.86；95% CI = 0.78，0.95；p<0.002)。首次加重中位时间从安慰剂组中12.5个月(95% CI = 11.5，13.8)延迟至SPIRIVA药物吸入器组16.7个月(95% CI = 14.9，17.9)。