——背景和历史发展——
31年前 Schally AV等首先分离，测定结构促性腺素释放素(GnRH) 即LHRH和发现此激素控制下视丘LH和FSH合成及从垂体前叶腺体的分泌，对医学产生重要影响，而且导致许多实际应用[2]。
前列腺癌的姑息治疗是LHRH最重要的用途。前列腺癌中约70%病例依赖雄激素。约20%至30%病人首次诊断是早已转移。晚期前列腺癌的处理是姑息治疗和治疗是基于去除雄激素的生成。内分泌治疗的目的是改善生命质量和延长寿命。慢性给LHRH激动剂，有或无抗雄激素，或手术切除睾丸是晚期前列腺癌的标准治疗。约70%至80%前列腺癌病人用去除雄激素可达到症状和客观反应。但是，目的去除雄激素的激素治疗提供有限时间的消除。去除雄激素伴随性欲减退，阳痿。“热潮红”和骨痛。手术去势有心理学影响而且大多数病人愿意用LHRH类似物治疗。用激动剂治疗的有效性与睾丸切除术一样有效，而且避免去势。过去广泛用己烯雌酚(DES)但是引起严重心血管，肝和刺激乳腺的效应[1]。
——作用机制——
LHRH是一个十肽(即oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-glysyl-L-leucyl-L-arginyl -L-prolyl-L-glysyl)，它刺激垂体前叶释放促黄体激素[LH]。LH刺激睾丸释放睾丸释放睾酮[T](见图1) [6]。
图1：雄激素生成的调节和阻断肾上腺雄激素作用的部位[6]。图中AR =雄激素受体；CA =醋酸环丙孕酮；DHT = 双氢睾酮；LH = 促黄体激素；LHRH = 促黄体激素释放素；T = 睾酮。
——LHRH衍生物的构效关系——
LHRH衍生物的医学应用引起了对LHRH类似物的兴趣。既往30年合成超过3,000个以上的LERH衍生物。70年代末开始研究LHRH类似物对各种癌症作用。在LHRH十肽的6，9或10位取代得到合成的激动剂类似物具有比天然LHRH强50至100倍效力和较长的半衰期。例如LHRH激动剂类似物亮丙瑞林在6位上有一个D-亮氨酸和在9位上的一个N-ethyl-L-prolinamide；而激动剂布舍瑞林在6位上有一个D-(t-丁基)丝氨酸和9位上的N-ethyl-L-prolinamide。在6，10位或二者取代的许多LHRH类似物的活性比天然LHRH强得多。其它已在临床使用的还有[D-Trp6]LHRH(曲普瑞林[triptorelin])，[D-Ser(But)6，Aza-Gly10]LHRH(戈舍瑞林[goserelin])，和[D-Nal(2)6]LHRH(那法瑞林[nafarelin])。
给这些激动剂类似物结果刺激LH和促滤泡激素(FSH)的生成，如睾酮水平在几天内上升至140%至170%，血清睾酮的这种上升，造成转移前列腺癌出现“复燃”反应。这种复燃反应可能造成骨疼痛、尿道堵塞、淋巴水肿或脊髓压迫。在LHRH激动剂治疗前一周给抗雄激素可以阻断复燃反应。
——长效制剂的发展——
尽管急性注射超活性LHRH的激动剂引起明显和持续释放LH和FSH，长期给药通过对LHRH受体下调过程产生抑制效应，导致循环FSH和LH(生物活性但不总是放射免疫活性)水平的抑制。长期慢性给LHRH激动剂发生垂体和生殖腺功能的抑制作用，而创造一种通过消除雌激素或睾丸酮废除性-甾体的状态，这是LHRH肿瘤学应用的主要基础。
最初，LHRH激动剂是每天皮下或鼻内途径给药的。但是鼻内吸收只有约2%，而每天给药太不方便。随后发展(D,L乙交酯/丙交酯共聚物)[Poly(DL-lactide-co-glycolide)[3,5]，PLG，[-OCH(CH3)CO-]x[-OCH2CO-]y]或不同聚合物微球内的曲普瑞林[Triptorelin][D-Trp6]LHRH和其它激动剂的长效作用释放系统，系统被设计成在30天内控制释放多肽的剂量(通常是100 μg)。微球含2%至6%类似物和94%至98%生物可降解，兼容性好的聚合物。为给药，微胶囊或微颗粒悬浮在注射含2%羧甲基纤维素钠或d-甘露醇和1%聚山梨醇20或80水的注射载体内肌肉注射。除了1-至3-月释放的十肽剂型外，还能得到1-至4-月的Lupron Depot?制剂含3.75至30 mg的亮丙瑞林[leuprolide]可肌肉注射，和Zoladex? (戈舍瑞林[goserelin]，3.6至10.8 mg)在聚合物PLG的植入物内。持续送药制剂能够维持治疗水平的多肽4至16周。为定期给药的延迟送药系统的发展是高效，可靠和方便，而且也增加了病人的依从性。
——批准上市治疗前列腺癌和乳腺癌的促性腺素释放素激动剂——
1985年FDA首先批准TAP公司的亮丙瑞林，1997年3月批准TAP公司的皮下注射醋酸亮丙瑞林水溶液LUPRON?。1998年至2003年10月1月随后相继批准LUPRON Depot? d,l-乙交酯/丙交酯共聚物微球缓释植入制剂用于晚期前列腺癌姑息治疗。本品有7.5 mg，22.5 mg和30 mg三种规格，缓释植入作用分别是1，3和4个月。

药物为不适用睾丸切除术或雌激素给药或不能耐受治疗的病人，提供了治疗前列腺癌的另一种选择。
1998年12月FDA批准Searle公司的Nafarelin鼻喷剂治疗伴随子宫内膜异位症伴随的症状。
1998年7月28日批准戈舍瑞林[goserelin]的缓释植入剂，ZOLADEX Depot 3.8和10.8 mg，2002年4月17日批准ZOLADEX 3.8和10.8 mg植入剂
2000年3月和2003年8月分别批准和补充批准ALZA Corporation公司的Viadur?醋酸亮丙瑞林植入物用于晚期前列腺癌的姑息治疗，本品是非生物降解，渗透压驱动微型植入物，被设计成以被控制的速率在12个月内释放醋酸亮丙瑞林，缓释植入作用为1年。
2000年6月和2002年1月批准瑞士Deblo公司和美国Pharmcia公司的LHRH或GnRH的合成十肽激动剂类似物缓释植入双羟萘酸曲普瑞林制剂Trelstar? Depot (Triptorelin Pamoate) Injection晚期前列腺癌的姑息治疗。本品是乳酸和乙醇酸共聚物与无菌水混悬液缓释植入制剂，有3.75 mg和11.25 mg两种规格，缓释植入作用分别为1和3个月。
2001年1月，7月，2003年2月和2004年1月FDA分别批准或补充批准法国Sanofi-Synthelabo和美国Atrix公司的醋酸亮丙瑞林缓释植入制剂Eligard用于晚期前列腺癌姑息治疗。本品有7.5 mg，22.5 mg，30 mg和45 mg四种剂量规格，都是可生物降解聚D,L-乙交酯/丙交酯共聚物溶于生物兼容性溶剂N-methyl-2-pyrrolidone的缓释植入制剂，预装在2个分开注射器内，连接混合成悬液在皮下形成固体药物输送库发挥缓释植入作用，作用时间分别是1，3和4个月。

——LHRH激动剂的其它用途——
正在用慢性给LHRH激动剂诱导内分泌-依赖恶性肿瘤，尤其是前列腺癌和乳癌。正在研究LHRH激动剂治疗子宫内膜癌。LHRH激动剂抑制垂体-生殖腺轴也可以用于治疗中枢性青春期早熟。对不适当激素水平或可以用抑制雌激素治疗的疾病和情况，LHRH激动剂抑制LH和卵巢甾体的生成为治疗性应用提供基础。这些应用包括子宫内膜异位症，子宫肌瘤(平滑肌瘤)，多囊性卵巢疾病(PCOD)，功能性子宫出血和多毛症。LHRH激动剂也被广泛地用于辅助生殖技术，为体外受精和胚胎转移(IVF-ET)或输卵管内配偶子的转移。
——副作用和毒理学——

慢性给LHRH激动剂的主要副作用可归咎于性激素缺乏。男性阳痿和性欲减退及两性的“热潮红”或更年期样血管收缩现象和骨少。定期使用醋酸西地那非[sildenafil acetate]可能改善勃起失调，而同时用膦酸盐类[bisphosphonate]可预防或减低伴随慢性用LHRH类似物的骨丢失。但需要临床试验评价这些药物是否对长期用LHRH类似物治疗病人有效益。

——促性腺素释放素激动剂在治疗前列腺癌中的地位——

2004年美国临床肿瘤学会【对雄激素-敏感转移，复发性或进行性前列腺癌初期激素处理指导原则】中将双侧睾丸切除术或用黄体激素刺激激素(LHRH)激动剂药物去势并列推荐为转移前列腺癌标准一线治疗。
指导原则中比较了双侧睾丸切除术和LHRH激动剂的潜在效益和潜在危害。

双侧睾丸切除术的潜在效益是在在睾丸切除后迅速开始姑息。方法消除病人对药物治疗的依从性问题，而且手术的耗费相对较低。而LHRH激动剂通常在首次注射后平3至4个月内睾丸酮水达到去势范围。在心理学上，这些药物较切除双侧睾丸更容易被某些男性耐受。此外，当长期使用LHRH 激动剂睾丸酮水平可能不回到相同水平，在去势治疗后6至9个月低睾丸酮血症的症状通常消失。

双侧睾丸切除术的潜在危害是：手术带来很小的手术合并症的风险，如伤口感染，血肿和疼痛。许多男性更大的担忧是手术情绪的冲击。当选择手术或药物去势，大多数病人首选药物方法。此外，由于低睾丸血症，病人可能忍受血管活性症状，体重增加，情绪易变，男性女性乳房，疲乏，无精打采，认知变化，和/或性欲丧失。睾丸酮的长期去势水平可能引发骨少症[osteopenia]和高胆固醇血症。而LHRH激动剂有效地引起低睾丸酮血肿因而带来去势的副作用 。

——LHRH治疗乳腺癌——

乳腺癌是美国妇女最常见的恶性肿瘤，每年死亡人数约44,000。大约30%非选择的绝经后乳癌病人是雌激素依赖肿瘤可以用激素处理，包括卵巢切除术，抗雌激素他莫昔芬为绝经前妇女提供有用的治疗，尤其是ER-阳性肿瘤。他莫昔芬在绝经后妇女乳癌中曾显示清楚的效益，很可能是因为直接抑制在肿瘤上残留的雌激素作用；而当用作化学预防，它也减低乳癌的危险。但是，他莫昔芬不能完全拮抗卵巢雌激素的作用而且可能增加子宫内膜癌。外科切除卵巢是创伤性和不可逆的。因此，正在迅速开拓产生新方法剥夺雌激素。几种新抗雌激素，如正在临床评价raloxifene和toremifene。在大鼠和小鼠的模型的研究显示LHRH激动剂通过造成性激素缺乏的状态，可能对治疗依赖-雌激素乳癌的治疗有用。自从1982年在转移乳癌妇女中用十肽布舍瑞林，戈舍瑞林或亮丙瑞林，揭示在绝经前ER-阳性肿瘤病人经常客观反应。在小百分率(8% to 11%)绝经后妇女中对LHRH类似物的反应是未完全了解，但是，但可以假设地被LHRH激动剂对肿瘤直接作用解释。这个问题仍是矛盾的，尽管LHRH 激动剂对某些人乳癌细胞株在体外有直接抑制效应，和在细胞株和原代乳腺瘤中曾显示LHRH受体。在作用机制节中将讨论绝经后妇女的反应和ER-阴性病人LHRH激动剂。
【参考文献】
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2.  Early Studies and the Basis of Oncologic Applications, Cancer Medicine. An approved publication of the American Cancer Society,2003 BC Decker Inc,Hamiltonm,London; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed6
3.  Heinrich N et al. In-vivo release of a GnRH agonist from a slow-release poly(lactide-glycolide) copolymer preparation: comparison in rat, rabbit and guinea-pig J Pharm Pharmacol 1991 Nov;43(11):762-5.
4.  Pritchard K. Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: endocrine therapy in premenopausal women. Breast Cancer Res. 2005;7(2):70-6.
5. Rosendahl I., G.M. Kiebert, and D. Curran, et al. Quality-adjusted survival (Q-TWiST) analysis of EORTC trial 30853: comparing goserelin acetate and flutamide with bilateral orchiectomy in patients with metastatic prostate cancer Prostate 1999. 38: 100-109.
6. Asch RH, Rojas FJ, Tice TR, Schally AV. Studies of a controlled-release microcapsule formulation of an LH-RH agonist (D-Trp-6-LH-RH) in the rhesus monkey menstrual cycle.. Int J Fertil. 1985;30(2):19-26.
7. Cancer Medicine -Section 14: Endocrine Therapy - 66. Androgen Deprivation Strategies in the Treatment of Advanced Prostate Cancer - Pharmacologic Approaches to Lower Circulating Androgen.