蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的细胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子κB（NFκB）或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。Bortezomib(VELCADE，PS-341)是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。2003年5月13日，美国食品药物管理局（FDA）批准Bortezomib用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。本文将对蛋白酶体作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一综述。
目前，所有蛋白酶体抑制剂中仅有两个化合物进入了临床试验阶段：Bortezomib用于抗肿瘤和PS-519（亦称为MLN519）用于抗炎。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：1）对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2）与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3）具有放疗增敏作用；4）可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。
一）蛋白酶体抑制剂的分子靶点
靶点 效应 抗肿瘤作用机制
NF-κB 稳定I-κB，后者与NF-κB结合，从而抑制NF-κB的核转位 下调肿瘤细胞内依赖NF-κB的基因转录，影响肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、转移以及肿瘤血管生成
p53 抑制p53的降解 上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录
p21和p27 富集p21和p27 诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡
Bax 抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录 增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用，促进线粒体细胞色素c的释放，从而诱导细胞凋亡
p44/42 MAPK 激活MKP-1磷酸酶的转录，使p44/42去磷酸化而失活 下调依赖p44/42 MAPK的细胞增殖和生存信号，肿瘤新生血管生成
tBid 抑制蛋白酶体对tBid的降解 tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体释放细胞色素c
Smac/Diablo 抑制蛋白酶体对Smac/Diablo的降解 Smac和Diablo与XIAP家族成员相结合并抑制其功能
二）Bortezomib抗肿瘤的临床研究
1. Ⅱ期临床研究
1） 多发性骨髓瘤
在两项研究中，副反应主要包括疲乏、恶心、腹泻、便秘、血小板减少和外周神经病。总体而言，Bortezomib联合地塞米松的耐受性良好。基于以上临床研究，2003年5月13日，美国食品药物管理局批准Bortezomib用于先前接受过两次以上治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。
2） 恶性淋巴瘤
鉴于临床前研究和I期临床研究提示，Bortezomib对惰性和侵袭性B细胞（尤其套细胞淋巴瘤）有效。除肿瘤进展或毒性不能耐受外，研究的结论是非霍奇淋巴瘤患者对Bortezomib的耐受性良好，Bortezomib对套细胞淋巴瘤的疗效优于其他B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
3） 非小细胞肺癌
一项多中心开放性随机II期临床研究观察了Bortezomib单药及Bortezomib联合Docetaxel用于局限晚期无法手术（Stage 3B）和转移性非小细胞肺癌患者的毒性及疗效。预计155例患者入组。目前为中期分析结果。Bortezomib单药剂量1.5 mg/m2，d1,4,8,11，每3周重复，现共30例患者入组；Bortezomib联合Docetaxel组采用Bortezomib 1.5 mg/m2，d1,4,8,11，Docetaxel 75 mg/m2，d1，每3周重复，现共32例患者入组。结果发现：1）Bortezomib联合Docetaxe治疗组更易出现3度以上毒性，但以上毒性是可控的；2）Bortezomib对晚期非小细胞肺癌有效。Bortezomib联合Docetaxel治疗组的肿瘤缓解率较高。Bortezomib治疗组3例（10.3%）肿瘤部分缓解，5例（17.2%）肿瘤稳定，20例肿瘤进展(69.0%)；Bortezomib联合Docetaxel治疗组5例（16.1%）肿瘤部分缓解，14例（45.2%）肿瘤稳定，10例肿瘤进展(32.3%)。本研究目前尚在进行中。
4） 乳腺癌
Cristofanilli M.等报告了一项Bortezomib用于转移性乳腺癌的单中心II期临床研究。12例先前至少接受1个化疗方案治疗的患者入组本研究。给药方式为Bortezomib (1.5 mg/m2)静脉推注治疗，每周2次，每3周重复。10例患者可评价疗效，其中9例存在内脏转移。中位疗程数为2个疗程(1-5个疗程)。1例肿瘤稳定，9例肿瘤进展。中位进展时间(TTP)为47天 (17-110天)。最常见的3-4级毒性反应包括：疲乏（70% ，n=7）和皮疹 (40%，n=4)。中位皮疹起病时间为11天(10-27天)。
另一项由Brown J.等开展的Bortezomib治疗转移性乳腺癌II期临床研究也得到相似的结果。

Bortezomib采用1.5 mg/m2静脉注射，d1,4,8,11，每21天重复，每3个疗程评价1次疗效。如果未出现明显毒副反应，可提高剂量至1.7 mg/m2。12例入组患者均可评价疗效。未出现4度毒性。3度毒性为肺毒性（2例），2度毒性为血小板减少(1例)、腹泻 (1例)、恶心 (3例)、呕吐 (1例)、肺毒性(4例)、疼痛 (2例)、抑郁 (1例)和疲乏(2例)。1例患者剂量提升至 1.7 mg/m2。仅3例患者完成3个疗程的治疗。未观察到客观有效率。全部12例患者均在治疗过程中肿瘤进展，中位疾病进展时间为25天 (10-62天)。目前已有6名患者死亡，中位死亡时间为136天。因此，作者认为Bortezomib单药对转移性乳腺癌患者无效。

本研究也因为研究第一阶段未能显示客观有效证据而提前终止。
5） 结直肠癌
由Dragovich T等开展的一项多中心开放性随机II期临床研究观察了Bortezomib单药及Bortezomib联合Irinotecan治疗复发性/难治性结直肠癌患者。预计175例患者入组。目前为中期分析结果。Bortezomib单药剂量1.5 mg/m2，静脉推注，d1,4,8,11，每3周重复，现共30例患者入组；Bortezomib联合Docetaxel组先用Irinotecan 125 mg/m2静脉滴注90分钟，之后立即予Bortezomib 1.5 mg/m2，静脉推注，d1,4,8,11，每3周重复，现共38例患者入组。中期分析结果发现：1）两组均因疗效较低而提前中止。Bortezomib治疗组7例（23%）肿瘤稳定，23例肿瘤进展(77%)；Bortezomib联合Irinotecan治疗组2例（5%）肿瘤完全缓解，17例（45%）肿瘤稳定，18例肿瘤进展(47%)；2）主要的3/4级不良反应包括腹泻、疲乏、中性粒细胞下降和腹痛。
6）前列腺癌
Dreicer R等开展的一项I/II期临床研究观察了Bortezomib联合Docetaxel用于晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者的安全性和疗效。32例晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者入组本研究。治疗方案采用Docetaxel40 mg/m2，d1和d8；Bortezomib 1.3 mg/m2，d2和d9 ,每21天重复。患者的耐受性良好。剂量限制性毒性和最大耐受剂量均未出现。最常见的3度毒性为贫血（2例）。治疗后，6例（24%）患者血清PSA水平下降超过50%。在13例可评价患者中，3例(23%)达到部分缓解，10例(77%)为肿瘤稳定。本研究的结论是对于晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者，Bortezomib联合Docetaxel安全而且是有希望的治疗方案。
7）软组织肉瘤
一项多中心II期临床研究CTEP1757研究观察了Bortezomib对未经治疗的复发性或转移性软组织肉瘤患者的疗效。拟入组患者分为A组（尤文氏肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤）和B组（其他软组织肉瘤）。目前A组尚无患者入组。13例患者入组B组。其中5例脂肪肉瘤，2例平滑肌肉瘤，2例齿槽软组织肉瘤和2例恶性纤维组织肉瘤。结果Bortezomib对11例可评价患者的疗效为3例肿瘤稳定（其中1例为未持续的微效）和8例肿瘤进展（其中1例混杂有效）。目前该研究仍在进行中。
8）肝细胞癌
临床前研究显示，Bortezomib可诱导人肝癌细胞系HepG2凋亡。S. Hegewisch-Becker等开展了Bortezomib用于不能手术的肝细胞癌患者的I/II期临床研究。18例患者入组。其中乙肝/丙肝和酒精性肝硬化病史患者分别为39%和17%。结果1.3 mg/m2被确定为最大耐受剂量。平均治疗4.5个疗程。1例患者出现IV度血小板减少，5例患者需要减低剂量。15例可评价疗效患者中7例达肿瘤稳定，持续稳定时间为9+周至36+周；8例患者肿瘤进展。
随着多学科的不断交叉和发展，人们对肿瘤的认识也越来越深刻，同时这也促进了人们对肿瘤治疗新思路的不断探索。目前认为，蛋白酶体是一个新的有效的肿瘤治疗分子靶点。Bortezomib（Velcade，PS-341）是第一个经临床前和临床研究证实具有抗肿瘤作用的蛋白酶体抑制剂。尤其令人鼓舞的是仅仅用了十年左右的时间，抑制蛋白酶体的抗癌策略就从一种设想迅速成为肿瘤临床治疗的新途径。