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干扰素-β多发性硬化的临床治疗

2011-03-20 09:56:07 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：137 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 摘要: 主要临床研究均证实干扰素-β(IFN-β)治疗复发-缓解型多发性硬化(RRMS)疗效肯定,且在一定剂量范围内疗效与剂量、频次呈正相关,IFN-β已经成为治疗RRMS的首选药物之一。IFN-β常见副作用包括流感样症 ...

关键字：干扰素-β 多发性硬化

摘要: 主要临床研究均证实干扰素-β(IFN-β)治疗复发-缓解型多发性硬化(RRMS)疗效肯定,且在一定剂量范围内疗效与剂量、频次呈正相关,IFN-β已经成为治疗RRMS的首选药物之一。IFN-β常见副作用包括流感样症状和注射部位反应等,在应用IFN-β早期尤为明显;大多数副作用比较轻微,严重的或患者不能耐受的不良反应少见。IFN-β中和抗体阳性可能影响疗效,但尚无统一结论。此文就不同类型IFN-β的异同及其治疗MS疗效判定标准、治疗时机和治疗剂量等作一综述。

关键词:干扰素-β;多发性硬化
中图分类:号R744.5+1;R730.51 文献标识码:A 文章编号:1006-2963(2006)02-0124-04
    多发性硬化(multiplesclerosis,MS)是主要以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病,免疫调节治疗是治疗MS的主要策略。在过去十余年里,主要临床研究均证实干扰素B(interferonbeta,IFN-β)治疗MS有效,且在一定剂量范围内疗效与用量!频次呈正相关[1,2]。鉴于IFN-β已经成为治疗复发-缓解型MS(RRMS)的首选药物之一且于国内已开始应用,但尚需要了解IFN-β治疗MS的效果和副作用,不同类型IFN-β的区别,IFN-β对继发进展型MS(SPMS)、原发进展型MS(PPMS)及临床孤立综合征(clini-Cally isolated syndrome,CIS)等疗效,IFN-β治疗MS的时机和剂量等,故此文回顾了IFN-β治疗MS的临床及相关基础。
    1 IFN-β的剂型
    目前应用于临床的IFN-β有IFN-β1a(Avonex和Rebif)和IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)两种类型,均系基因重组产品。IFN-β1a由哺乳动物细胞系产生,经糖基化与人类生理性IFN-β基本无差别;而IFN-β1b由大肠杆菌产生,结构与人生理性IFN-β稍有不同,首先氨基酸序列上80位的天(门)冬酰胺无糖基化,其次在17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸,第三在N末端缺少甲硫氨酸,因此只有165个氨基酸。结构上的不同使两者在抗原性、临床作用效价等方面略有差异,相对来说IFN-β1a的生物活性更高,诱导产生的中和抗体更少。Avonex肌肉注射给药,而Rebif和Betaferon/Be-taseron皮下注射给药,但研究结果显示不同药物药代动力学和药效动力学一致[3]。
   2 IFN-β治疗MS的作用机制
   IFN-β治疗MS的机制主要与抑制IFN-γ表达从而下调自身免疫应答有关[4],主要包括:(1)抑制IFN-γ表达,下调MHC-Ⅱ类分子表达及抗原递呈,拮抗IFN-γ诱导的免疫激活作用;(2)使Th1、Th2细胞功能恢复平衡,减少促炎细胞因子而增强抑制性细胞因子,从而抑制炎症反应;(3)从以下几方面封闭免疫活性T细胞进入CNS并减少MS的炎症反应:1)抑制巨噬细胞活化和黏附因子的表达;2)抑制MHC-1和Ⅱ类分子在T细胞的表达;3)通过降低T细胞表面IL-2受体与IL-2的亲和力,使基质金属蛋白内切酶生成减少;4)增加抑制性T细胞的活性,减轻免疫应答。
     3 IFN-β治疗MS的疗效
     3.1 疗效判断标准 MS的疗效评价通常包括临床和影像学两方面[5-7]。临床指标包括复发率、缓解期时间、用药后前两次复发的间隔时间、残疾程度和生活质量等,其中残疾程度通常采用扩展残疾状况评分(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)进行评估。影像学采用MRI改变作为疗效指标,主要观察T2加权像上新病灶、原有病灶变化、病灶总容积和增强病灶等;前3个指标可反映病变的进展,而增强病灶则反映血-脑脊液屏障的破坏,提示疾病活动性。研究表明,MRI改变是最为敏感的观察指标,其次为复发率和缓解期时间等,而EDSS评分最不敏感,IFN-β治疗2~3年后才能见到差异。
     3.2 IFN-β对不同类型MS的疗效观察
     3.2.1 IFN-β治疗RRMS:主要研究均支持IFN-β治疗RRMS效果肯定[5-7]。有研究采用IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)治疗372例RRMS患者,入组条件为治疗前2年内至少复发2次以上,且EDSS评分低于5.5分。将患者分为安慰剂、低剂量(50ug,1.6MIU)和高剂量(250ug,8MIU)组,隔日皮下注射,观察2年,部分患者双盲法观察达5.5年．结果显示:(1)250ug组、50ug组复发率平均分别降低31%和13%;(2)250ug组缓解期延长31%;(3)250ug组两次复发间隔时间明显延长,严重复发下降50%;(4)3组患者EDSS评分差异无显著性,但250ug组可推迟病情进展;(5)安慰剂组和50ug组病灶容积明显增加,250ug组无明显变化。提示Betaferon/Betaseron治疗RRMS疗效肯定,并且疗效有明显的剂量依赖性[5]。
    有研究采用IFN-β1a(Avonex)治疗301例RRMS患者,入组条件为治疗前3年内至少复发2次以上,且EDSS评分在1~3.5分。将患者分为安慰剂和Avonex治疗(30ug,6MIU)组每周1次肌肉注射。结果显示,第1年两组复发率无差异而第2年时治疗组复发率降低32%,EDSS评分显示治疗组推迟患者病情进展37%,2年时治疗组活动病灶明显减少。提示Avonex每周1次治疗RRMS有效,但起效缓慢[6]。
    另有研究采用IFN-β1a(Rebif)治疗560例RRMS患者,入组条件为治疗前2年内至少复发2次以上,且EDSS评分低于5分。分安慰剂、低剂量(22ug,6MIU)和高剂量(44ug,12MIU)组每周3次皮下注射,随访2年。结果显示,两治疗组MS复发率均明显降低,均可明显推迟患者残疾加重,降低活动病灶的出现,同时使病灶容积减少。提示Rebif治疗RRMS有效,且疗效有明显的剂量依赖性[7]。
3.2.2 IFN-β治疗SPMS:由欧洲完成的IFN-β1b治疗SPMS研究结果显示,IFN-β1b治疗SPMS有效[8]。结果表明,应用250ugIFN-β1b隔日治疗2~3年可使患者病情加重推迟9~12个月,复发率降低约30%,MRIT2像中平均病灶容积明显减少,活动病灶6个月减少65%而18~24个月时减少78%。Barkhof等研究发现,治疗36个月时IFN-β1b治疗组脑萎缩程度明显减轻,治疗组MRIT1像中低密度灶比安慰剂组相比减少45%[9]。
    北美采用IFN-β1b治疗SPMS研究结果却显示,IFN-β1b不能推迟疾病进展[10],与欧洲研究结果的差别可能由两项研究入组患者基本情况不同所致。在欧洲SPMS研究中,患者平均年龄更小、病程更短、疾病进展更为迅速,并且患者的复发率更高及增强病灶较多,所以可被认为是处于病情的炎症反应期。IFN-β1b治疗处于活动期SPMS有效的结论随后被进一步证实,Kappos等发现研究前SPMS处于更高活动期(研究前2年内EDSS评分增加1分以上,复发2次以上)的患者应用IFN-β1b有更好疗效[11]。
    欧洲研究IFN-β1a治疗SPMS的结果显示不能推迟患者疾病进展,但高剂量IFN-β1a可降低患者复发率和住院率,并使患者糖皮质激素的用量降低。另外按性别分组分别进行比较后发现,IFN-β1a明显推迟女性患者病情进展[12]。
    综上所述,IFN-βb治疗处于病情活动期的SPMS患者有效,而且IFN-β1a治疗SPMS女性患者也有效。疗效不同的原因不明,考虑可能与入组患者基本情况差异有关,也不能排除药物的疗效确实有差别[13]。
     3.2.3 IFN-β治疗PPMS:IFN-β治疗PPMS的临床研究不多,仅局限于几个较小样本的临床观察。Montalban等证实250ugIFN-β1b隔日皮下注射治疗可延缓PPMS进展速度和缩小脑内病灶的大小[14]。
    3.2.4 IFN-β治疗CIS:Arnason等观察了IFN-β1b对于不同残疾程度CIS患者的疗效结果发现,轻度残疾患者组中应用高剂量IFN-β1b能更有效地减少复发,并且减少患者病灶容积;分组研究表明,早期应用IFN-β1b效果更好。Comi等研究显示,早期应用IFN-β1a每周1次肌肉注射可平均推迟患者的第2次发作达10~13个月,结果表明早期干预治疗有很好的疗效[15]。Filippi等进一步发现,早期IFN2B治疗可明显降低临床确诊MS(CDMS)的发生,减少病灶总容积[16]。
     上述研究结果提示,对于可能的MS和伴有亚临床病变证据的CIS应该全面检查并尽早给予IFN-β治疗,而对于无亚临床病变证据的CIS则应该长期随访,同时应积极寻找CIS发展为CDMS的预测指标,以使治疗更有针对性。
     3.3 IFN-β治疗MS的应用时机及时间
     考虑到MS早期病理生理学改变对于患者整个病程有极为重要的影响,早期治疗MS就显得尤为重要。临床研究进一步显示,早期规范治疗对患者整体疗效有重大影响,所以多主张尽早治疗。目前研究结果表明,早期应用IFN-β治疗有助于控制疾病的进一步发展,而且主张应用高剂量IFN-β以达到降低MS活动性、改善患者长期预后的最佳疗效。对IFN-β治疗MS的应用时间尚无统一认识,但研究显示与安慰剂相比,应用IFN-β治疗MS到第5年时仍能降低复发率达30%,提示只要患者能耐受IFN-β则可应用更长时间[5]。
     3.4 IFN-β治疗MS的剂量和频次
     IFN-β治疗MS的疗效是否存在剂量和频次依赖性是选择最佳治疗方案的关键。在PRISMS实验中观察了两种Rebif剂量(44ug和22ug)每周3次治疗MS结果高剂量疗效明显好于低剂量;比较每周1次应用66ugRebif和每周3次(22ug/次)Rebif治疗RRMS的效果也发现,分次治疗具有更好的疗效[7,17]。IFN-β-1b治疗MS研究结果同样显示有剂量和频率依赖性。提示大剂量、高频次IFN-β治疗MS可取得更好疗效。
    关于IFN-β的最佳剂量及加大剂量是否增加副作用等问题不容忽视。目前已经完成的更大剂量治疗MS研究多集中在实验室方面。Knobler等发现500ugIFN-β1b可使生物应答标志物产生明显增多,提示更高剂量可能产生更好疗效。对于患者耐受性,研究显示用IFN-β1b逐渐加量并联合使用布洛芬的方法可使之用量达到500ug/次隔日应用。正在进行的BEYOND研究将对这一问题进行深入探讨。BEYOND是包括欧美约2000余名患者的随机、多中心研究,将成为IFN-β1b治疗MS最大的期临床研究。该研究包括比较250ug和500ugIFN-β1b的疗效和安全性以及根据患者临床和MRI结果比较IFN-β1b和每天应用20ugCopaxone的疗效。到目前为止,已经完成500ug安全性和耐受性的12周研究,表明患者能够耐受500ug剂量。根据目前研究可以认为,试用更大剂量IFN-β可取得更好疗效[18]。
    4 IFN-β治疗MS的副作用
    多数IFN-β副作用比较轻微,严重的或患者不能耐受的不良反应少见[19]。最常见的副作用是流感样症状,主要表现为发热、寒战、肌痛、嗜睡、厌食、体重减轻和疲劳等,高剂量组出现流感样症状在治疗初期发生率为52%,到第1年末降低到8%。其次,常出现的不良反应是注射部位反应,表现为皮肤疼痛和瘙痒,高剂量组在治疗初期发生率为80%,到第4~5年时降低到44%~50%[5]。迟发性副作用通常在开始治疗的2~6个月出现,包括中性粒细胞增多、贫血、低钙血症和心脏毒性等。出现上述副作用只需减量即可改善。IFN-β另外一个可能的但比较严重的副作用是导致患者出现抑郁障碍或者加重原有抑郁症及增高自杀率等,应该注意抗抑郁和心理治疗,必要时停用IFN-β。虽然有上述副作用,但与免疫抑制剂相比较,IFN-β
的副作用仍相对较轻[19]。
    有效降低流感样症状的方法包括逐渐递增IFN-β剂量和加用布洛芬,也可采取更为灵活的用药时间、临时降低IFN-β用量、口服小剂量激素药物或应用己酮可可碱等方法。减少注射部位反应的方法包括采取正确注射方式和更好的注射仪器,自动注射器可使其发生率降低61.6%[19]。
    5 IFN-β中和抗体
    研究者对于中和抗体的作用作了广泛研究和深入探讨,但目前对于中和抗体的检测方法尚未统一,对其阳性的意义及是否影响疗效问题仍有很大争议[20]。相对于IFN-β1a,应用IFN-β1b时更容易产生中和抗体,部分研究发现中和抗体阳性可使患者疗效减低,但也有持不同意见者[5,20]。美国神经科学会MS临床实践指导委员会针对这一问题的报告指出:这一问题的结论尚不清楚,且临床检测患者IFN-β中和抗体的意义尚不肯定[1]。综合目前研究,一般认为:(1)中和抗体的出现与用药频次有关,频次越高出现率越高;(2)同一种药物治疗组内出现中和抗体的患者疗效降低,但不同药物治疗组间疗效与中和抗体阳性率无关;(3)大部分中和抗体随用药时间延长会逐渐消失[21]。