当前位置：药品说明书与价格首页 >> 肾脏病（尿毒症） >> 治疗与研究进展 >> 尿毒症毒素认识的新进展

尿毒症毒素认识的新进展

2011-04-18 10:49:25 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：117 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 慢性肾脏病患者肾小球滤过率减少，肾脏不能有效清除血液中有毒的化合物，使之在体内聚积[1]。这些具有生物活性的潴留的有毒化合物称为尿毒症毒素。按其生化特性及在透析中的形状将尿毒素毒素分为四大类 ...

慢性肾脏病患者肾小球滤过率减少，肾脏不能有效清除血液中有毒的化合物，使之在体内聚积[1]。这些具有生物活性的潴留的有毒化合物称为尿毒症毒素。按其生化特性及在透析中的形状将尿毒素毒素分为四大类：(1)小分子水溶性、不与蛋白结合的物质，分子量(MW)<500 Da。如肌酐、尿素。透析时他们很容易被清除。(2)中分子物质，主要是肽类，如甲状旁腺激素、肾上腺髓质素等。分子量(MW)≥500 Da。血液透析时必须使用大孔径的透析膜(腹膜透析和高通量血液透析)，原理也由弥散变为对流才能清除这些物质。(3)与蛋白质结合的小分子化合物，如同型半胱氨酸、甲酚等。目前的血液净化方法不能有效清除这些物质。(4)蛋白质，包括一些低分子量蛋白质，如β2微球蛋白、粒细胞抑制蛋白等，以及一些被化学修饰蛋白质，如晚期糖基化终产物修饰蛋白质和晚期氧化蛋白产物等。这些物质对人体产生毒性作用，从而导致机体逐渐出现内源性毒性症状。即使有些潴留的化合物没有毒性作用，也可以作为其他有毒物质的标志物。其中心血管损害是尿毒症毒素最重要的毒性作用之一，因为即使在慢性肾病的早期阶段，心血管损害是引起慢性肾脏病患者死亡率大幅增加的主要原因[2]。值得注意的是，尿毒症的许多因素(如贫血、炎症等)也对心血管的状态产生影响。现将尿毒症毒素研究的最新进展，特别是一些新的毒素介绍如下。

　　1 二核苷多磷酸盐

　　二核苷多磷酸盐是与调节血管紧张度以及血管平滑肌细胞[3]和肾小球系膜细胞[4]增值相关的一组物质。二阿糖腺苷多磷酸盐的特殊细胞膜已在人干细胞、人血浆和血小板中检测到。另外，血液透析患者血小板中可检测到二阿糖腺苷多磷酸盐浓度增加[5]。最近，尿苷腺苷四磷酸盐(Up4A)被分离出来并被认为是一个新的内皮衍生的血管收缩因子。它的血管收缩作用，血药浓度，以及强的内皮刺激作用均显示他的心血管调节作用[6]。

　　2 结构变异型血管紧张素Ⅱ

　　结构变异型血管紧张素，如血管紧张素A近来被认为是肽类中的天门冬酰胺脱碳形成的[7]。这些结构变异型血管紧张素也有血管收缩的作用，而且比结构未变异的血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用更突出。在慢性肾疾病患者中这些物质的浓度要比肾功能正常者高。可以想象，这些聚积在慢性肾脏疾病患者体内的其他结构变异型血管紧张素对血管机能障碍发挥着病理生理作用。

　　3 晚期糖基化终产物修饰蛋白质(AGEs)和晚期氧化蛋白产物(AOPPs)

　　AGEs和AOPPs是在氧化过程中和形成大分子、肽/蛋白质结构过程中形成的。这些物质会激发炎症反应过程[8]，包括促进单核细胞趋化作用、巨噬细胞炎性因子分泌、血管平滑肌的增殖以及血小板积聚等。虽然有人认为AGEs是由人工合成的，但有学者认为尿毒症患者体内的AGEs具有刺激免疫系统的作用。

　　4 白介素18(IL18)

　　血浆中IL18是一前炎性反应因子，在慢性肾脏疾病患者中浓度增加，而在血液透析中使用生物不相容性透析膜患者中浓度更高[9]。IL18是血液透析患者预后差的一个强的预测因子[10]。

　　5 对甲酚

　　对甲酚由苯丙氨酸和铬氨酸经肠道细菌作用而产生。尿毒症鼠经口喂入肠道吸附剂AST120后酚和对甲酚的血浆水平均下降。同样的吸附剂给与5/6肾切除小鼠，可通过减慢肾小球硬化延缓肾衰进程[11]。现已发现，对甲酚抑制白细胞在吞噬作用中的反应。

　　6 吲哚

　　吲哚也是与蛋白质结合的化合物，它是在结合等化学合成过程中形成的。尿毒症患者体内存在大量的吲哚化合物——硫酸吲哚酚。硫酸吲哚酚可以引起内皮损伤，抑制内皮增殖和修复，抑制内皮自由基的生成[12]。硫酸吲哚酚还与肾纤维化和肾功能衰竭进展有关[13，14] 。肠道吸附剂AST120能够减少小鼠血浆和尿中硫酸吲哚酚的浓度[15]。一个大的前瞻性临床研究显示，肠道吸附剂AST120能减少人体内血浆硫酸吲哚酚浓度，但临床意义不显著[16]，可能与研究的时间太短有关。

　　7 胍类物质

　　相对于尿素，胍类物质是小分子水溶性蛋白质分解产物。长期以来，他们被认为是神经毒素[17]，但是近期的一项研究显示胍类的几种溶质具有激活白细胞功能，所以他们被认为与血管损害有关[18]。另外，胍类物质还通过减少高半胱氨酸的蛋白合成这种方式来改变白蛋白结构[19]，从而刺激有活性的高半胱氨酸单体的释放和增强该化合物对心血管的损害。

　　8 临床意义

　　对尿毒症毒素认识的深化不仅为我们对防治ESRD各系统病变提供新的干预靶点，同时也推进了血液净化治疗方法。传统的透析概念主要指对小分子、水溶性物质(尿素、肌酐)的清除，而且应用的透析充分性的动力学参数也是基于水溶性小分子化合物的清除的指标。但众所周知，常规血透不能有效清除中分子物质、与蛋白质结合的化合物和蛋白质类尿毒素毒素。很多研究证实对流能增加中分子物质的清除[20]。目前还有一些研究证实应用大孔径的透析膜即高通量透析膜能够清除中分子毒素，而常规血透几乎不能或根本不能清除这些物质[21]。近期的几个观察性研究证实，与小孔径透析膜即低通量透析膜比，应用高通量透析膜对患者的生存率有益[22]。同时一些研究还显示应用高通量透析膜能减少患者的心血管和脑血管病死率[23]。但这类物质的清除动力学显然不同于尿素等小分子物质。此外，一些与较大分子量蛋白质结合的尿毒症毒素和被修饰的白蛋白不能被现有的血液净化方法加以清除，需要研究新的血液净化方法。

　　总之，不管有无尿毒症症状，尿毒症毒素在肾衰竭患者体内都有潴留，其可加速肾功能恶化，损害细胞和基质蛋白，并可最终导致并发症的发生。近年来对尿毒症毒素的新认识和新观点，无疑会帮助我们更好地阐明尿毒症症状发生的机制，同时也对血液净化治疗提出了许多新的思考，加强了对尿毒症毒素清除途径的研究，包括高通量血液滤过，血浆吸附滤过等血液净化方式将进一步改善慢性肾功能衰竭患者尿毒症症状和患者的预后。