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October 16, 2009 -- Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. (Head Office: Osaka, ; President: Masayo Tada) announces that the Company has obtained a manufacturing and marketing approval for “MIRIPLA® for intra-arterial injection 70 mg” (generic name: miriplatin hydrate), a therapeutic agent for hepatocellular carcinoma in as of October 16, 2009 from Ministry of Health, Labor and Welfare.

“MIRIPLA®” is first suspended in an oily lymphographic agent and then administered through hepatic artery into hepatocellular carcinoma. As such an oily lymphographic agent, the Company has “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL” (generic name: iodine addition products of the ethylesters of the fatty acids obtained from  poppyseed oil), which is approved for suspending  MIRIPLA®. The manufacturing and marketing approval for this suspension vehicle was obtained on August 20, 2009 from the competent Ministry.

“Lipiodolization” or “Chemo-lipiodlization” is one of the standard methods for treating hepatocellular carcinoma , where an anticancer drug is suspended in an oily lymphographic agent (iodine addition products of the ethylesters of the fatty acids obtained from  poppyseed oil,  Lipiodol) and then administered into hepatic artery. The Company has carried out a research program to discover an anticancer drug suitable for this treatment and succeeded in development of a lipophilic platinum complex, miriplatin which has high affinity to  Lipiodol.

MIRIPLA®has a high suspensibility in “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL “. Some of the characteristics of MIRIPLA®are: it accumulates and stays in a tumor after the administration into hepatic artery, platinum component is released gradually over a long duration and yet exposure to entire body is minor. In clinical tests on hepatocellular carcinoma, satisfactory anti-tumor effects were confirmed not only on patients of initial treatment but also on patients who relapsed after treatment such as hepatic resection. Some side effects were observed, but they were regarded as those generally observed under chemo-lipiodolization therapy, and they were thought to be tolerable at medical institutions familiarized with this treatment. There was no adverse event on vessel disorder in hepatic artery related to this drug.

The Company has an intention to launch both “MIRIPLA® for intra-arterial injection 70 mg” and “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL” after they are listed on the national health insurance drug price standard. As a result of launching of MIRIPLA®, the Company expects to increase the line-up of products for the liver diseases, which includes Sumiferon®, a natural interferon-alpha product, and to further contribute to the total care of liver diseases. 

【原产地英文商品名】Miripla suspension 4ml/vial
【原产地英文药品名】miriplatin
【中文参考商品译名】
注：以下产品不同的规格和不同的价格，购买时请以电话咨询为准
·Miripla混悬液 4毫升/瓶
·Miripla 70毫克/瓶
【中文参考药品译名】miriplatin
【生产厂家中文参考译名】大日本住友製薬
【生产厂家英文名】Dainihon Sumitomo

一般名

ミリプラチン水和物　Miriplatin Hydrate

化学名

（SP-4-2）- [（1R,2R）-Cyclohexane-1,2-diamine-N, N’]
bis（tetradecanoato-O）platinum monohydrate

構造式

分子式

C₃₄H₆₈N₂O₄Pt・H₂O

分子量

782.01

性状

白色～微黄色の塊又は粉末である。水にほとんど溶けず、エタノール（99.5）に溶けにくい。

 

組成

有効成分

1バイアル中ミリプラチン70mg（ミリプラチン水和物71.65mg相当）

肝細胞癌におけるリピオドリゼーション

用法及び用量

ミリプラチン70mgを本剤懸濁用液3.5mLに懸濁し、1日1回肝動脈内に挿入されたカテーテルより投与する。本剤の投与は、腫瘍血管に懸濁液が充満した時点で終了すること。ただし、上限を1回6mL（ミリプラチンとして120mg）とする。また、繰り返し投与する場合には、4週間以上の観察期間をおくこと。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.

多孔性ゼラチン粒等の塞栓材を併用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

2.

他の抗悪性腫瘍剤と併用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

3.

Ｘ線透視下に懸濁液が粒状になる速度で少量ずつ投与すること。〔「重要な基本的注意」の項参照〕

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1.

腎障害のある患者〔腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがある。〕

2.

本剤、他の白金を含む薬剤又はヨード系薬剤に対する過敏症の既往歴のある患者〔「禁忌」の項参照〕

3.

甲状腺疾患のある患者〔「禁忌」の項参照〕

4.

高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕

5.

血管造影で明らかな肝内シャントがある患者〔本剤が肝内シャントを介して正常組織に流入し、血管塞栓による重篤な副作用を起こすおそれがある。〕

6.

血管造影で明らかな門脈腫瘍栓がある患者〔門脈血が遮断されているため、本剤の投与により投与部位の血流が低下し、肝不全を起こすおそれがある。〕

重要な基本的注意

1.

発熱がほとんど全例にあらわれるため、患者の状態を十分に観察し、解熱剤の投与等適切な処置を行うこと。

2.

肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

3.

本剤投与時にショック、血圧低下、徐脈等があらわれることがあるので、投与中及び投与直後は経過観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

4.

標的とする部位以外への流入により、重篤な胃穿孔、消化管出血、胃・十二指腸潰瘍、脳梗塞、肺梗塞、肺塞栓、成人呼吸窮迫症候群、脊髄梗塞等が起こるおそれがあるので、投与に際しては以下の点に注意すること。〔「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照〕

(1)

本剤は肝動脈（固有肝動脈、右肝動脈、左肝動脈、中肝動脈等）内投与にのみ使用すること。また、固有肝動脈より可能な限り末梢から投与すること。ただし、腫瘍の栄養血管が下横隔動脈、左胃動脈等肝動脈以外である場合は、それらの栄養血管の血管走行を十分検査し、投与すること。投与に際しては、本剤の大動脈への逆流及び胃十二指腸動脈内への流入を回避するように十分注意して、カテーテルを挿入しＸ線透視下に少量ずつ投与すること。

(2)

門脈本幹との著明なＡＰシャントのある患者に投与する場合には、シャントより肝側までカテーテルを挿入し、Ｘ線透視下で少量ずつ投与すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

臨床試験における安全性評価対象例113例の全例に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められ、主な副作用は発熱107例（94.7％）、CRP上昇103例（91.2％）、好酸球増多91例（80.5％）、NAG上昇86例（76.1％）等であった。（承認時）

重大な副作用

1. *肝機能障害（5～10％）、黄疸（頻度不明）、肝不全（頻度不明）

本剤投与直後よりAST（GOT）、ALT（GPT）、ビリルビン、ALP、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝不全に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

2. *肝・胆道障害（頻度不明）

胆嚢炎、胆汁性嚢胞、肝膿瘍等の肝・胆道障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

3. 感染症（1％未満）

感染症が併発した場合に重症化して敗血症（1％未満）があらわれることがあるので、患者の全身状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。本剤投与直後及び投与後1週間以降に発熱が認められることがあるので、経過観察を十分に行い、発熱の遷延が認められ、感染症の兆候がある場合は、感染症に対する処置も行うこと。

4. 骨髄抑制（1％未満）

好中球減少（1％未満）等の骨髄抑制があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

5. *ショック、アナフィラキシー様症状（頻度不明）

ショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、血圧低下等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. **間質性肺炎（頻度不明）

間質性肺炎があらわれることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. **急性腎不全（頻度不明）

急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、BUN、血清クレアチニン値等の異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

感染症

10％未満

鼻咽頭炎、腎盂腎炎、唾液腺炎

肝臓

10％以上

AST(GOT)上昇(58.4％)、ALT(GPT)上昇(53.1％)、LDH増加(49.6％)、血中ビリルビン増加（48.7％）、γ-GTP上昇（39.8％）、血中アルブミン減少（37.2％）、ALP上昇(26.5％)、ウロビリン尿(18.6％)

肝臓

10％未満

腹水

肝臓

頻度不明

LAP上昇、HPT値減少

筋骨格系

10％以上

背部痛（10.6％）

筋骨格系

10％未満

関節痛、肩部痛、顎関節症、頚部痛、四肢痛

血液

10％以上

好酸球増多（80.5％）^注1)、リンパ球減少（42.5％）、血小板減少（37.2％）、好中球減少（37.2％）、白血球減少（29.2％）、単球増多（28.3％）、プロトロンビン時間延長（26.5％）、好塩基球増多（18.6％）、赤血球減少（17.7％）、白血球増多（16.8％）、ヘモグロビン減少（11.5％）

血液

10％未満

白血球分画異常、好中球増多、単球減少、リンパ球増多、好酸球減少、好塩基球減少、血小板増多

血液

頻度不明

ヘマトクリット減少

呼吸器

10％未満

咳嗽、呼吸困難、咽頭不快感、湿性咳嗽

循環器

10％未満

血圧上昇、血圧低下、心電図異常、ほてり、徐脈、潮紅、動悸

消化器

10％以上

悪心・嘔吐（52.2％）、食欲不振（32.7％）、血中アミラーゼ増加（16.8％）、下痢（13.3％）

消化器

10％未満

腹痛、便秘、胃部不快感、腹部不快感、口内炎、腹部膨満感、口渇、胃炎、胃潰瘍、血中アミラーゼ減少、心窩部不快感

消化器

頻度不明

リパーゼ増加

精神神経系

10％未満

頭痛、不眠、めまい、感覚鈍麻、肝性脳症、頭部不快感

全身症状

10％以上

発熱（94.7％）^注2）、倦怠感（29.2％）、悪寒（27.4％）

全身症状

10％未満

浮腫、脱力感

投与部位

10％以上

疼痛（39.8％）

投与部位

10％未満

静脈周囲炎

泌尿器

10％以上

NAG上昇（76.1％）、カリウム、カルシウム、ナトリウム、クロール等の電解質異常（37.2％）、尿中クレアチニン上昇（31.9％）、尿中クレアチニン減少（28.3％）、総蛋白減少（26.5％）、総蛋白増加（17.7％）、尿中蛋白陽性（15.0％）

泌尿器

10％未満

BUN上昇、血中クレアチニン上昇、尿潜血、排尿困難、乏尿

皮膚

10％未満

発疹・湿疹、紅斑、そう痒

その他

10％以上

CRP上昇（91.2％）、血糖上昇（23.9％）

その他

10％未満

尿糖陽性、インスリン分泌能低下、HbA_1C増加、血糖低下、高アンモニア血症、眼瞼出血、胸痛、耳鳴、糖尿病

^注1）承認までの臨床試験において、好酸球増多が多くの患者で認められ、投与後3週間程度で最高値に達し、特に処置なく投与後5週間程度で回復した。2回目の投与時は、好酸球数が増加する患者の割合は減少し、増加の程度も低下した。

^注2）承認までの臨床試験において、ほとんど全例に本剤の投与直後及び投与後1週間以降に発熱が認められた。（「重要な基本的注意」の項参照）

高齢者への投与

高齢者では、一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下しているので、投与量及び投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。〔動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。また、本剤は遺伝毒性を有する。「その他の注意」の項参照〕

2.

妊娠する可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔本剤投与10～14ヵ月後でも、Cmaxの約17％の血漿中ミリプラチン由来白金濃度が検出された。「薬物動態」の項参照〕

3.

授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させること。〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立されていない。〔使用経験がない。〕

適用上の注意

1.

調製時

(1)

本剤の使用にあたっては、本剤懸濁用液を使用すること。

(2)

懸濁液の調製にあたっては、ミリプラチン70mgに本剤懸濁用液を3.5mL加えた後、直ちに（1分間以内に）均一な懸濁液が得られるまで液を激しく振り混ぜ、液中に明らかな塊がないことを確認した上で使用すること。

(3)

調製後の懸濁液は粘稠なため、バイアルを反転させバイアル壁にそって懸濁液を流下させた後、ゆっくりと注射筒へ吸引すること。

(4)

懸濁液は用時調製し、調製後は速やかに（1時間以内に）使用すること。

(5)

*調製時に、注射針に塗布されているシリコーン油により不溶物を生じることがある。調製後に懸濁液中に不溶物がないか目視で確認すること。不溶物が認められた場合は使用しないこと。

2.

使用時

(1)

調製後の懸濁液は油性成分を含有しているため、ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用すると、そのコネクター部分が破損し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので使用を避けること。

(2)

ポリ塩化ビニル製のカテーテル、延長チューブ等を使用した場合、可塑剤であるDEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-2-エチルヘキシル〕が懸濁液中に溶出するおそれがあるので、DEHPを含まないカテーテル、延長チューブ等を使用すること。

その他の注意

本剤は、細菌に対する遺伝子突然変異誘発能が認められている。また、活性体であるジクロロ 1,2-ジアミノシクロヘキサン白金は、マウス小核試験で遺伝毒性を示すことが報告されている。

薬物動態

1.

血漿中濃度

肝細胞癌患者の肝動脈内にミリプラチン懸濁液20mg/mL（最大投与液量6mL）を1回又は2回投与したとき、血漿中ミリプラチン由来白金濃度は、1回目投与後（15例）は18～37日に6.3～22ng/mLの、2回目投与後（11例）は7～34日に8.9～54 ng/mLのCmaxに達した後、緩やかに減少し、投与12～15週後、投与6～8ヵ月後、投与10～14ヵ月後に、それぞれCmaxの47.3±12.5％（13例、平均値±標準偏差）、31.0±6.4％（8例）、17.1±3.7％（5例）が検出された^1）。

2.

肝臓中濃度

肝細胞癌患者2例の肝動脈内にミリプラチン懸濁液20mg/mLを2回（1例は総投与量60mg^1）、他の1例は200mg）投与したとき、肝臓中にミリプラチン由来白金が高濃度で検出され、非腫瘍部位よりも腫瘍部位がより高濃度であった。
　
表１参照

3.

相互作用

ヒト凍結肝細胞で、肝細胞癌患者における血漿中ミリプラチン由来白金濃度の最大値（54ng/mL）の14倍の曝露レベルにおいても、ミリプラチン懸濁液はCYP3A4 活性に影響を及ぼさなかった（in vitro）。

表1

症例	総投与量 （1回目、2回目）	2回目投与後日数	試料	総白金濃度（ng/g tissue） 腫瘍部位	総白金濃度（ng/g tissue） 非腫瘍部位
1	60mg （40mg、20mg）	3ヵ月	／	250,000	29,000
2	200mg （100mg、100mg）	172日	試料1	62,000	22,000
2	200mg （100mg、100mg）	172日	試料2	260,000	67,000

臨床成績

臨床試験成績の概要は以下のとおりであった^2）。なお、本剤の延命効果は検証されていない。
　
表２参照

臨床成績の表

表２

対象疾患名	TE V注）の割合
肝細胞癌	26.5％（22/83）

^注）肝癌治療直接効果判定基準のTE V（壊死効果100％又は腫瘍縮小率100％）

薬効薬理

1.

薬理作用

(1)

細胞増殖抑制作用

ヒト肝癌株HepG2、Li-7及びラット肝癌株AH109Aに対して、細胞増殖抑制作用を示した^{3, 4）}。

(2)

抗腫瘍作用

ラット肝臓に移植したラット肝癌株AH109A及びヒト肝癌株Li-7に対して、肝動脈内単回投与により用量依存的な抗腫瘍作用を示した^4-6）。

2.

作用機序

ミリプラチンは生体内でジクロロ 1,2-ジアミノシクロヘキサン白金等に変換され、癌細胞内のDNA鎖と共有結合した白金-DNA架橋を形成すると考えられた^{4, 6-8）}。

包装

ミリプラ動注用70mg：1バイアル

 

製造販売元

大日本住友製薬株式会社

大日本住友製薬 肝細胞癌治療剤「ミリプラ®」新発売 （2009/12/15） ●問い合わせ先 大日本住友製薬（株）

日本住友製薬（株）は，肝細胞癌治療剤「ミリプラ® 動注用70mg」（一般名：ミリプラチン水和物）を2010年1月20日付で発売する。なお，本剤専用の懸濁用液として，「ミリプラ®　用懸濁用液4mL」（一般名：ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル）を同時に発売する。「ミリプラ® 動注用70mg」は，「ミリプラ® 用懸濁用液4mL」に懸濁して肝動脈内に投与する。

肝細胞癌の標準的な治療法のひとつに，抗がん剤を油性造影剤（ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル）に懸濁して肝動脈内投与する局所治療（リピオドリゼーション）がある。同社では，当該治療に適した抗がん剤として，ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルへの親和性が高い脂溶性白金錯体ミリプラチンの開発を進めてきた。

ミリプラ® は，ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルへの懸濁性に優れている。また，肝動脈内投与後は腫瘍局所に滞留し，長期間に渡って白金成分が徐放され，全身への曝露は少ないとの特長を有している。

臨床試験では，再発率の高い肝細胞癌において，初回治療だけでなく，肝切除等の他の治療後に再発した患者さんに対しても良好な抗腫瘍効果を示した。また，本治療法で知られている一般的な副作用が認められたが，本治療法に精通した施設においては忍容可能なものであった。なお，本剤投与による肝動脈の血管障害の報告もなかった。

同社では，天然型インターフェロン-α製剤「スミフェロン®」を販売していることから，ミリプラ® の上市により肝臓領域における製品ラインアップを強化し，肝臓疾患のトータルケアに一層貢献できることを期待している。