日本药品和食品卫生理事会的一个评审委员会推荐批准大日本住友公司的Miripla（miriplatin）用于肝细胞癌（HCC）的治疗。同时获得肯定推荐的有ToaYakushin公司的万古霉素（vancomycin）眼科软膏配方，用于范围广泛的眼科感染。这2个产品最终要在今后几个月内经过厚生劳动省（MHLw）的批准，而miriplatin的批准将是世界范围内的第一次。
商品名：Miripla®
英文名：Miriplatin Hydrate
日文名：ミリプラチン水和物
化学名：(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2 环己二氨-N, N ′ ]二(十四酸-O)合铂
CAS 登记号：141977-79-9，
结构式：
分子式：C34H68N2O4Pt・H2O，
相对分子量：782.01。
适应症：用于肝细胞癌。
用法用量：将70mg 本品溶于3.5 mL 本品专用混悬液中，通过插入肝动脉内的导管注射进肝脏，直至药液充满肿瘤血管内时结束。给药上限为每次6 mL（含本品120mg），且需重复给药时要设4 周以上的观察期。
药品简介
Miriplatin Hydrate 是大日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009 年10 月16 日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。本品专用混悬液已于同年8 月20 日获得批准。2010 年1 月20 日，Miriplatin Hydrate 及其专用混悬液同时上市销售。
肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5 位，死因第3 位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6 万人／年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％，日本2005 年肝细胞癌患者约6.6 万人。肝细胞癌的发病特点多为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持续感染导致慢性肝炎、肝硬化而最终发展为肝细胞癌。临床上通常采用肝脏切除、移植等外科手术治疗；射频消融术、经皮微波凝固疗法、经皮无水乙醇注射疗法等内科局部治疗；经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）、经导管的动脉灌注治疗；全身化疗。其中，TACE 尽管只在无法实施外科手术或内科局部治疗的时候才使用，但在首次治疗中的比例却为29.6％，在肝内复发治疗中占53.3％，其重要地位可见一斑。TACE 是将抗癌药物与碘化罂粟子油的混合物从肝动脉内注入病灶，同时注入明胶海绵等栓塞物质堵塞动脉，切断动脉血流，达到致肿瘤坏死的目的。用于TACE 的抗癌药物有盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、丝裂霉素、顺铂、净司他丁斯酯等。其中，铂类抗癌药物顺铂因其高效抗癌活性与广谱抗癌效果而被广泛使用，对肝细胞癌也表现出良好的临床效果，但其水溶性的特点使得它利用碘化罂粟子油为载体的物理稳定性受到严重影响；净司他丁斯酯是唯一作为以碘化罂粟子油脂肪酸乙酯（ethyl ester of iodinated poppy-seed oil fatty acid）为载体、由肝动脉注射给药的抗癌药物获得批准的，自1994 年上市后抗肿瘤效果获得首肯，但该药存在可能导致肝动脉血管损伤、对肝胆系统的影响不可逆转等问题，对以后治疗及预后有影响，用药安全存在隐患。因此，寻找与碘化罂粟子油脂肪酸乙基酯亲和性高、抗癌效果不逊于净司他丁斯酯、预后安全、隐患小的药物成为药物研发的新目标。
Miriplatin Hydrate是日本国立癌症中心研究所前田等人研发的脂溶性铂复合物，与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，能稳定溶于碘化罂粟子油脂肪酸乙酯构成缓释药物，经肝动脉给药后选择性地、长时间滞留在癌症部位，缓慢地释放药物，抗癌效果出色。住友以前田等人的研究为基础，从20 世纪90 年代开始有关本品的合成、物理性质、制剂化的探讨以及非临床试验，并以获得的非临床试验结果为依据，从1994 年开始在日本对肝细胞癌患者进行临床试验。1994 年10 月开始Ⅰ期临床试验，1998 年7 月开始Ⅱ期A 阶段临床试验，2002年4 月开始Ⅱ期B 阶段临床试验。临床试验表明，不仅对首次接受治疗患者，而且对一些曾接受过肝切除术等其他方法治疗又再次复发的肝细胞癌患者，本品都显示出良好的抗肿瘤效果。而且本品的不良反应都是本疗法已知的一般性不良反应，患者只要在精通本疗法的医疗机构接受本品治疗，这些不良反应可耐受。基于这3 次临床试验的成绩以及Ⅱ期B 阶段临床试验的后续给药试验成绩，本品最终获得了日本厚生劳动省的批准。
药效与药理
利用肝脏内移植鼠肝癌细胞株AH109A 或人肝癌细胞株Li-7 的鼠移植肝癌模型，评价本品混悬液在体内对癌细胞增殖的抑制作用。结果显示，本品混悬液以剂量相关方式抑制癌细胞增殖，且当混悬液中的本品为20 mg / mL 时肿瘤细胞增殖率明显降低。本品混悬液单剂量给药，对同一肝癌模型也呈剂量相关地抗肿瘤作用。
本品是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与DNA 结合，通过阻止DNA 合成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。
临床试验结果
Ⅰ期临床试验结果表明：本品最大耐受量为20 mg / mL 以上（给药量最多6 mL）；给药后血中总铂浓度极低，可长时间维持；不良反应程度较轻，可控且在耐受范围。本品1 年生存率为63.6％，2 年生存率为38.2％
Ⅱ期A 阶段临床试验结果表明：本品给药后血中总铂浓度（ng）等级极低，属微量且维持时间长，给药后约1 年Cmax 大约降至17％。未见等级4 的严重不良反应，所见不良反应几乎都在给药后4～6周消失，可控且在耐受范围。本品对肝细胞癌的疗效（TE）良好，CR 率达60％。
Ⅱ期B 阶段临床试验结果表明：本品与净司他丁斯酯疗效相当，且更安全。血中总铂质量浓度（平均值）：首次及第2 次给药后分别为9.6、12.9 ng / mL，甲醇分离出的铂质量浓度（平均值）分别为1.17、1.19 ng / mL。本品1、2、3 年的生存率分别为90.1％、75.9％、58.4％；对照药组1、2、3 年的生存率分别为97.4％、70.3％、48.7％。
临床试验显示，不论是首次接受此项治疗肝细胞癌患者，还是一些接受过肝切除等其他治疗方法的复发患者，本品都表现出良好的抗癌效果。而且产生副作用均为这类治疗中常见的副作用，在精通这类疗法的医疗机构接受本品治疗，这些副作用都控制在耐受范围。
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. (Head Office: Osaka, ; President: Masayo Tada) announces that the Company has obtained a manufacturing and marketing approval for “MIRIPLA® for intra-arterial injection 70 mg” (generic name: miriplatin hydrate), a therapeutic agent for hepatocellular carcinoma in as of October 16, 2009 from Ministry of Health, Labor and Welfare.
“MIRIPLA®” is first suspended in an oily lymphographic agent and then administered through hepatic artery into hepatocellular carcinoma. As such an oily lymphographic agent, the Company has “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL” (generic name: iodine addition products of the ethylesters of the fatty acids obtained from poppyseed oil), which is approved for suspending MIRIPLA®. The manufacturing and marketing approval for this suspension vehicle was obtained on August 20, 2009 from the competent Ministry.
“Lipiodolization” or “Chemo-lipiodlization” is one of the standard methods for treating hepatocellular carcinoma , where an anticancer drug is suspended in an oily lymphographic agent (iodine addition products of the ethylesters of the fatty acids obtained from poppyseed oil, Lipiodol) and then administered into hepatic artery. The Company has carried out a research program to discover an anticancer drug suitable for this treatment and succeeded in development of a lipophilic platinum complex, miriplatin which has high affinity to Lipiodol.
MIRIPLA®has a high suspensibility in “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL “. Some of the characteristics of MIRIPLA®are: it accumulates and stays in a tumor after the administration into hepatic artery, platinum component is released gradually over a long duration and yet exposure to entire body is minor. In clinical tests on hepatocellular carcinoma, satisfactory anti-tumor effects were confirmed not only on patients of initial treatment but also on patients who relapsed after treatment such as hepatic resection. Some side effects were observed, but they were regarded as those generally observed under chemo-lipiodolization therapy, and they were thought to be tolerable at medical institutions familiarized with this treatment. There was no adverse event on vessel disorder in hepatic artery related to this drug.
The Company has an intention to launch both “MIRIPLA® for intra-arterial injection 70 mg” and “MIRIPLA® suspension vehicle 4 mL” after they are listed on the national health insurance drug price standard. As a result of launching of MIRIPLA®, the Company expects to increase the line-up of products for the liver diseases, which includes Sumiferon®, a natural interferon-alpha product, and to further contribute to the total care of liver diseases.