英文药名:Stelara(ustekinumab injection) 中文药名:优特克单抗注射液 生产厂家:扬森制药瑞士公司
berichtet nach der Markteinführung. Infektionen In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis- und/oder Psoriasis-Arthritis-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis- und/oder Psoriasis-Arthritis-Patienten betrug die Infektionsrate 1.27 je Follow-up-Patientenjahr bei Patienten, die STELARA erhalten hatten, und 1.17 bei Placebo-Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden, mit einer Häufigkeit von 0.01 je Follow-up-Patientenjahr auf (5 schwerwiegende Infektionen in 616 Follow-up-Patientenjahren) und bei Placebo-Patienten mit einer Häufigkeit von 0.01 (4 schwerwiegende Infektionen je 287 Follow-up-Patientenjahre) (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» Abschnitt «Infektionen»). In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis und Psoriasis-Arthritis-Studien (repräsentiert durch 9848 Patientenjahre der Exposition bei 4135 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1.1 Jahren: 3.2 Jahren für Psoriasis-Studien und 1.0 Jahre für Psoriasis-Arthritis-Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0.86 je Follow-up-Patientenjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Divertikulitis, Zellulitis, Pneumonie Appendizitis, Cholezystitis und Sepsis bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0.01 je Follow-up-Patientenjahr (107 schwerwiegende Infektionen in 9848 Follow-up-Patientenjahren). Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose. Maligne Tumore In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0.16 je 100 Follow-up-Patientenjahre gegenüber 0.35 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0.65 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0.70 je 100 Patientenjahre. In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien (repräsentiert durch 9848 Patientenjahre der Exposition bei 4135 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1.1 Jahren: 3.2 Jahren für Psoriasis-Studien und 1.0 Jahre für Psoriasis-Arthritis-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0.56 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0.92 [95%-Konfidenzintervall: 0.69; 1.20], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten. Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0.50 pro 100 Follow-up-Patientenjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (4:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs waren Prostatakrebs, Melanom, kolorektaler Krebs, und Brustkrebs. Überempfindlichkeitsreaktionen Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu STELARA kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria. Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödema berichtet. Immunogenität In klinischen Studien entwickelten weniger als 8% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab. Es bestand kein erkennbarer Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf. Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L04AC05 Wirkungsmechanismus Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL-12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Zelle mit IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren beiträgt. Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T-Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivität der Psoriasis. Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen. Immunisierungen Während der Verlängerungsphase einer Phase‑3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit STELARA behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde. 96,6% der STELARA-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar. Bei den mit STELARA behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0.1 IU/ml) gegen Tetanus. Klinische Wirksamkeit – Plaque Psoriasis Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase III an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt. Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75). Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionaire, WLQ). PHOENIX 1 PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern. STELARA-Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen. Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen) Um den therapeutischen Nutzen der STELARA-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit STELARA alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut STELARA gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat. Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen) In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst. Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen. Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet. PHOENIX 2 PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet. Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2 Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis). Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2 In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit STELARA behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001). Tabelle 2: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2
a p <0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo. b in Woche 24. Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg STELARA) ebenfalls signifikant. Ansprecen im Zeitverlauf In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den STELARA-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen. Wirksamkeit in den Subgruppen Die Wirksamkeit von STELARA war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Cyclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001). In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg. Erhaltungstherapie In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden STELARA-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu-randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu-randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Anpassung des Dosierungsintervalls In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen. Wirksamkeit der Wiederbehandlung In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, STELARA entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit STELARA hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten. ACCEPT- Studie Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Cyclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten). Auch betreffend verschiedenen sekundären Endpunkten schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 3). In Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI-75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 3 ). Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie
a p<0.001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept. b p=0.012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept. Klinische Wirksamkeit – Psoriasis-Arthritis (PsA) Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit STELARA 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamtscores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert. In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis-Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt. In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF) α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen. Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0.5%, N=5). Über 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf. In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 4). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höher Anteil von Patienten (p = NS) in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 4); Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 4 gezeigt. Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Die ACR-20-, -50- und -70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht. Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter STELARA signifikant grösser als bei Placebogabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten. In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg STELARA behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebogruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der STELARA-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebogruppe. Tabelle 4: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten
a p<0.001. b p<0.05. c p= NS. DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite. Unter 45 mg bzw. 90 mg STELARA waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter STELARA beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die STELARA nach Vorbehandlung mit Anti‑TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebogruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebogruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten. Die Behandlung mit STELARA führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo. Enthesitis und Daktylitis Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg beobachtet. In PSUMMIT II kam es unter STELARA 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p = NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen. Radiologisches Ansprechen Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte. Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten Gesamt-vdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97 ± 3,85 in der Placebogruppe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden. Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von STELARA auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen. Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität Unter Behandlung mit STELARA ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter STELARA signifikant grösser als bei Placebogabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten. In den STELARA-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebogruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter STELARA in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten. Pharmakokinetik Absorption Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Distribution Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. Metabolismus Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt. Elimination Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg. Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab wurden nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg) bei Patienten mit Psoriasis. Es bestand keine erkennbare Akkumulation der Serumkonzentration von Ustekinumab im Zeitverlauf bei subkutaner Verabreichung alle 12 Wochen. Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Trough-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Besondere Populationen Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar. Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre. Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar. Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis-Patienten vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAIDs und oralen Kortikosteroiden sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber anti-TNFα-Agenten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Interaktionen Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt. In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden. Präklinische Daten Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen. In tierexperimentellen Studien erhielten Affen 2 mal wöchentlich Dosen, die bis zu ca. 45-fach höher waren als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll. Dies resultierte bei Affen in durchschnittlich 105-186 mal höheren Serum-Spitzenspiegeln als bei Psoriasis Patienten nach subkutaner Injektion von 90 mg Ustekinumab alle 4 Wochen. Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert. Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als der wilde Maustyp. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt. Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivität dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers zweimal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilität beobachtet. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Haltbarkeit Fertigspritze: 18 Monate. Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Fertigspritze bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Hinweise für die Handhabung Vor der subkutanen Verabreichung ist die STELARA-Injektionslösung in jeder Fertigspritze optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen zu kontrollieren. Die Lösung ist klar bis leicht opaliszierend, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn fremde Schwebstoffe vorhanden sind. STELARA enthält keine Konservierungsstoffe, daher dürfen ungebrauchte Arzneimittelreste in der Spritze nicht verwendet werden und sind zu verwerfen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1.27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert. Zulassungsnummer 61267 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Janssen-Cilag AG, Zug, ZG. Stand der Information Mai 2015. Anleitung zur Verwendung der Fertigspritze: •Mischen Sie STELARA nicht mit anderen Lösungen zur Injektion. •Die STELARA Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Starkes Schütteln kann das Arzneimittel beschädigen. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, falls es stark geschüttelt wurde. Abbildung 1: Vorbereitung der Injektion: 1.Nehmen Sie die Fertigspritze 30 Minuten vor dem Gebrauch aus dem Kühlschrank, damit sie Raumtemperatur annehmen kann. Die Fertigspritze darf nicht mit warmem Wasser aufgewärmt werden. Entfernen Sie die Schutzkappe während der Aufwärmphase nicht! 2.Prüfen Sie, dass Sie die verschriebene Dosierungsstärke haben, das Arzneimittel nicht abgelaufen ist, die Packung unversehrt ist und die Lösung nicht gefroren ist. Verwenden Sie Stelara nicht, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn grosse fremde Schwebstoffe vorhanden sind. 3.Waschen Sie Ihre Hände gründlich mit Seife und Wasser. 4.Stellen Sie das Material (Fertigspritze, Alkoholtupfer, Pflaster) bereit. Auswahl der Injektionsstelle: 5.STELARA wird als subkutane Injektion verabreicht. 6.Wählen Sie eine der drei Injektionsstellen aus (siehe Abbildung 2): Vorderseite der Oberschenkel, Bauch (jedoch nicht in der Nähe des Bauchnabels mindestens 5 cm entfernt) oder Aussenfläche der Oberarme. Wähle Sie nach Möglichkeit nicht eine Stelle die von Psoriasis betroffen ist. Abbildung 2: Die grau hinterlegten Stellen sind die empfohlenen Injektionsstellen. 7.Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Berühren Sie diesen Bereich nicht mehr, bevor Sie die Injektion verabreichen. Injektion: 8.Entfernen Sie die Schutzkappe wie auf Abbildung 3 gezeigt. Abbildung 3: Achten Sie beim Abziehen darauf, dass Sie den Kolben nicht berühren und die Schutzkappe nicht verbiegen oder drehen um zu vermieden, dass die Nadel beschädigt wird. 9.In der Fertigspritze kann eine kleine Luftblase sichtbar sein oder am Ende der Nadel kann etwas Flüssigkeit austreten -dies ist normal und braucht nicht behoben zu werden. 10.Berühren Sie die Nadel nicht und achten Sie darauf, dass die Nadel keine Oberfläche berührt. 11.Benutzen Sie die Fertigspritze nicht, falls die Schutzkappe nicht vorhanden ist. 12.Halten Sie die Fertigspritze in einer Hand wie einen Bleistift. Mit der anderen Hand drücken Sie die gereinigte Stelle zu einer Hautfalte zusammen. 13.Führen Sie die Nadel in einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut. 14.Ziehen Sie den Kolben niemals zurück! 15.Halten Sie nun den Kolben zwischen Zeige- und Mittelfinger fest und drücken mit dem Daumen den Kolben langsam herunter (siehe Abbildung 4) Abbildung 4: 16.Drücken Sie den Kolben vollständig herunter bis der Kolbenkopf am Sicherheitssystem Safety guard ankommt (siehe Abbildung 5). Abbildung 5: 17.Halten Sie den Daumen beim Herausziehen der Fertigspritze weiterhin auf den Kolben gedrückt. 18.Sobald der Daumen vom Kolben genommen wird, wird das Sicherheitssystem aktiviert und die Nadel wird vollständig von einer Schutzkappe umschlossen (siehe Abbildung 6). Abbildung 6: 19.Reiben sie nicht an der Einstichstelle. Bei Bedarf kann ein Verband angelegt werden. Entsorgung der Fertigspritze: 20.Die gebrauchte Spritze in einem verschliessbaren Glas- oder Plastikbehälter entsorgen. Packungen
Publiziert am 22.09.2015 |