英文药名: Videx(Didanosine Reduce Mass Tablets) 中文药名: 去羟肌苷咀嚼片 惠妥滋 生产品牌药厂家: Bristol Meyers Squibb 去羟肌苷是人工合成的,与天然的腺苷相比,后者的3''''-羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5''''-三磷酸双脱氧腺苷,它能抑制HIV逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争,以及渗入至病毒DNA,终止DNA链的延长。 微生物学 体外HIV敏感性:使用HIV-1感染的成淋巴细胞系和单核细胞/巨噬细胞培养,测定本药体外抗病毒活性。在成淋巴细胞系,50%抑制病毒复制的药物浓度(IC50)范围在2.5-10 uM之间(1uM=0.24 ug/mL)。同样,对于单核细胞/巨噬细胞培养,IC50范围在0.01-0.1 uM之间。尽管体外HIV对去羟肌苷的敏感性已确定,去羟肌苷对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。 耐药性:从体外和经去羟肌苷治疗的病人中都分离出了对去羟肌苷敏感性减弱的HIV-1病毒。对去羟肌苷治疗的病人中分离出的HIV病毒进行遗传分析,发现其逆转录酶中有三个氨基酸发生了突变,即K65R、L74V和M184V。 临床分离株L74V的突变发生率最高。对接受去羟肌苷单药治疗6-24个月的60例病人(其中有些患者先前曾接受过齐多夫定治疗)中分离出HIV-1病毒进行表型分析发现,60个患者中有10个患者,其病毒对去羟肌苷的体外敏感性减弱了10倍。临床上分离出的敏感性降低的病毒,或多或少都发生了与去羟肌苷相关的突变。至于遗传型与表型在临床的相关性,目前尚未确定。 交叉耐药 :经齐多夫定和去羟肌苷联合治疗后,39例病人中分离出HIV-1病毒,其中有2例在体外对齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨和拉米夫定的敏感性降低。这些分离出的病毒在逆转录酶中有五个突变,即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。这些发现的临床意义尚不明确。 临床研究 联合用药:为期48周的开放随机研究入选了756个初次接受治疗的患者,比较本药(400 mg qd)、司坦夫定和nalfinavir合用,与齐多夫定、拉米夫定和nalfinavir合用的治疗情况。387例患者的研究结果表明,经24周治疗后,血清HIV的RNA水平低于每毫升400个复制数和CD4细胞增加的患者比例相似。另外,多中心开放、随机的临床研究STAR2,对205名首次接受治疗的患者比较了本药加用司坦夫定和茚地那韦与齐多夫定加用拉米夫定和茚地那韦两种治疗方案,结果显示,在48周内,无论是HIV的RNA抑制程度,还是CD4细胞的增加,两种治疗方案作用相同。 单一疗法 :两项随机双盲研究分别入选了617例和913例有HIV症状或已接受治疗1年以上的病例,比较本药(每日2次)和齐多夫定(每日3次)的疗效。 结果表明,在初次接受治疗的患者中,两者对HIV疾病的进展作用相同 ;接受本药治疗的患者死亡率为26%,接受齐多夫定治疗的患者死亡率为21%。先前接受过齐多夫定治疗的患者,转为去羟肌苷治疗,其HIV疾病进展和死亡率(32%)比齐多夫定(41%)低。然而,两组的存活率相同。另有一项随机双盲研究入选了831例儿童患者,这些患者已接受齐多夫定(180 mg/m2,每6小时1次),去羟肌苷(120 mg/m2,每12小时1次)或齐多夫定(120 mg/m2,每6小时1次)加用去羟肌苷(90 mg/m2,每12小时1次)一年半以上的治疗。与齐多夫定单药治疗比较,本药治疗或本药与齐多夫定合用的患者,其HIV疾病的进展和死亡率较低。 食物对去羟肌苷吸收的影响:用餐2小时以后服用去羟肌苷片剂,去羟肌苷的血浆峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)降低55%。用餐30分钟以前服用去羟肌苷片剂,其生物利用度无明显变化。因此,应在用餐30分钟以前或在用餐2小时以后,空腹服用本药。 肾功能不全:建议对肌酐清除率降低或在接受血透治疗的患者调整本药的用量。有两项研究表明,随着肌酐清除率降低,口服去羟肌苷的表观清除率下降,而终末清除半衰期相应延长(见表2)。口服后,在腹膜透析液中,未检测到去羟肌苷(n=6) ;3-4 小时内,血液透析液的去羟肌苷回收率从0.6%-7.4%(n=5)。去羟肌苷的绝对生物利用度不受透析影响。 儿童:本药在儿童的药代动力学研究是在平均年龄为0.71-18.9岁的HIV感染儿童中进行的(见表1)。总的来说,大于0.7岁的儿童,其去羟肌苷的药代动力学与成人的相同。在80-180 mg/m2的口服剂量范围内,去羟肌苷的血浆浓度与剂量成正比。 老年人:尚未研究在大于65岁的患者中,去羟肌苷的药代动力学。 性别:尚未研究在不同性别的患者中,去羟肌苷的药代动力学。 去羟肌苷在以下遗传毒性实验中呈阳性:大肠杆菌测试株WP2uvrA细菌突变实验 ;L5178Y/TK≥ (greater than or equal to) 小鼠淋巴细胞瘤哺乳类细胞基因突变实验 ;人类淋巴细胞培养的体外染色体畸变实验 ;中国仓鼠肺细胞的体外染色体畸变实验 ;BALB/c3T3体外转型实验。在Ames沙门氏菌突变实验和大鼠、小鼠体内微核试验中,未发现突变。 成人:逯?ge; (greater than or equal to) 60 kg者,推荐剂量为200 mg bid或400 mg qd。体重<60 kg者,推荐剂量为125 mg bid或250 mg qd。 儿童:推荐剂量为120 mg/m2,每日2次。儿童每日1次的治疗方案尚未确定。本药应在餐前至少30分钟给药,或在进食2小时后空腹服用。无论是每日1次还是每日2次,为提供足够的缓冲液以防止去羟肌苷在胃内被酸降解,每次至少应服用2片相应的剂量。200 mg规格的片剂只用于每日1次治疗方案。为避免胃肠道不良反应,每次用量不应超过4片。 肾功能损害者 推荐剂量如下:肌酐清除率>60 mL/分,体重≥ (greater than or equal to) 60 kg者,给予400 mg qd或200 mg bid,体重<60 kg的患者,给予片剂250 mg qd或125 mg bid ;肌酐清除率为30-59 mL/分,体重≥ (greater than or equal to) 60 kg的患者,给予200 mg qd或100 mg bid,体重<60 kg的患者,给予150 mg qd或75 mg bid ;肌酐清除率为10-29 mL/分,体重≥ (greater than or equal to) 60 kg者,给予150 mg qd,体重<60 kg的患者,给予100 mg qd ;肌酐清除率<10 mL/分,体重≥ (greater than or equal to) 60 kg的患者,给予100 mg qd,体重<60 kg的患者,给予75 mg qd。对儿童肾功能损害者,尚无实验数据表明需调整剂量,但可考虑减少剂量或延长用药间隔。连续腹膜透析或血液透析的病人建议使用?常规用量。血液透析后,不需要再补充给药。 有胰腺炎危险因素的患者,尽量避免使用本药,必需使用时,务必谨慎。HIV感染的晚期患者发生胰腺炎的可能性高,需密切观察。 肾功能损害的患者,若剂量不作调整,也较容易发生胰腺炎。胰腺炎的发生率与剂量有关。在Ⅲ期研究中发现,若用药超过推荐剂量,其发生率为1%-10%,而采用推荐剂量时的发生率为1%-7%。儿科研究发现,首次剂量低于300 mg/m2/日时,胰腺炎发生率为3%(2/60) ;高剂量时,发生率为13%(5/38)。 儿童患者出现胰腺炎的症状和体征时,应暂停使用本品,一旦确诊为胰腺炎,应禁用去羟肌苷。乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大单独使用核苷类药物或者联合用药,包括去羟肌苷和其他抗病毒药物,均会产生乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大,甚至会引起死亡。这些情况多发生在女性,肥胖和长期的核苷摄入可能是引起上述情况的危险因素。 若有患肝脏疾病的危险因素,患者应慎用本药。因这些情况也发身于无危险因素的患者,所以用药时也需密切监测临床或实验室检查结果,一旦出现乳酸酸中毒或明显的肝毒性(包括肝肿大和脂肪变性,转氨酶可能不升高),应暂缓治疗。 视网膜病变和视神经炎在成人和儿童患者中,均有视网膜病变和视神经炎发生。服用本药的患者应定期接受视网膜检查。 外周神经病变服用本品治疗的病人可出现外周神经病变,表现为手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神经病变病史,以及同时使用如司坦夫定等神经毒性药物的患者,较易发生外周神经病变。如在疗程中发生了外周神经病变的症状,待中毒症状消退后,患者仍能耐受减量的本药治疗。重复使用本药治疗后,若再出现外周神经病变,需考虑完全停止本药治疗。 苯丙酮尿症患者:每片去羟肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。限制钠盐摄入量的患者 :去羟肌苷缓冲粉剂单剂量包装含1380 mg的钠。 肾功能损害患者(肌酐清除率<60 mL/分):因药物的清除率降低,较易发生毒性反应,因此,对这类患者应减少本药的用量。去羟肌苷分散片含8.6 mEq的镁,若长期使用,会加重患者的镁负荷。 肝功能损害患者:肝功能的减退是否影响去羟肌苷的药代动力学尚不明确,使用本药时应监测其毒性。另外,本药与无症状高尿酸血症相关,若不能降低血中的尿酸浓度,必须暂停使用本药。 别嘌醇:给予两个肾功能减退的患者(肌酐清除率分别为15 和18 mL/ 分)单剂量200 mg的去羟肌苷与别嘌醇(300 mg/日)同时使用,去羟肌苷的AUC增加了4倍。对肾功能正常者,别嘌醇对去羟肌苷药代动力学的影响不明。 抗酸药 :服用去羟肌苷咀嚼/分散片或小儿口服粉剂,同时服用含镁或铝的抗酸药,两者的抗酸成分会加重不良反应。吸收受胃中酸度影响的药物,如酮康唑和伊曲康唑需至少在服用本药前2小时服用。 更昔洛韦:在服用更昔洛韦前2小时或同时服用本药,后者稳态AUC将增加至111±14%(n=12)。在服用更昔洛韦前2小时服用本药,前者的稳态AUC减少21±17%,而同时服用对更昔洛韦的AUC无影响(n=12)。 喹诺酮类抗生素:因抗酸成分如镁、钙和铝会降低环丙沙星的血浆浓度,本药应在服用环丙沙星后2小时或前6小时服用。在8例HIV感染的患者中,当环丙沙星在服用去羟肌苷咀嚼/分散片2小时前服用,环丙沙星的稳态AUC下降26%(95%可信限为14%,37%)。在12例健康受试者中,同时给予环丙沙星和去羟肌苷安慰剂,前者AUC下降15倍。有一个受试者在服用去羟肌苷安慰剂前服用环丙沙星,后者的AUC减少50%以上。 抗酸成分如镁、钙和铝会降低喹诺酮类抗生素的血浆浓度,若需要与本药合用时,应参阅有关说明书,以决定两药使用的间隔时间。 其他抗病毒药物:同时服用本药会显著降低delaviridine(20%)和茚地那韦(84%)的AUC,因此,应在服用本药前1小时给予delaviridine和茚地那韦。奈非那韦在服用本药后1小时给药,同时进少量食物,前者的药代动力学不受影响。 【原产地英文商品名】VIDEX-200mg/Tablet chewable,60Tablets Videx(Didanosine) Videx (didanosine) is indicated only in a tight combination with other antiretroviral medications for the treatment of HIV infected patients. It comes in two different alternatives – 100mg and 150mg. The most important components include calcium carbonate, magnesium hydroxide, aspartame, crospovidone, microcrystalin cellulose and magnesium stearate. Dosage and administration The daily dosage in adults depends on their weight. Those weighing under 60 kilos need 250mg a day, while those heavier than 60 kilos must get 400mg. When it comes to children, the dosage is different. The daily dosage is calculated according to the corporal surface for 240mg for each square meter. As for babies, there haven't been done any tests to find out whether Videx (didanosine) can harm them or what dose they should get. Contraindications Side effects Among the harmful side effects, you can count: Pancreatitis There are also less dangerous side effects coming with this treatment, such as diarrhea, nausea, vomiting, allergic reactions, diabetes, dry mouth, astenia and headaches. Warnings Videx (didanosine) is therefore a very dangerous medication if it is not treated accordingly. The treatment should only be established after a detailed evaluation of the organism and a wide variety of tests. Besides, the patient must never adjust the treatment without discussing with the doctor first. |