英文药名: Dacogen (Decitabine Injection)

中文药名: 达珂(地西他滨注射剂)

生产厂家: Johnson & Johnson Inc.

药品简介

达珂-地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。

达珂适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治、复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型，慢性粒-单核细胞白血病。

首次给药周期：达珂推荐剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时1次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。

依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药：如果经过前一个周期的治疗，血液学恢复（ANC≥1000/uL，血小板≥50000/uL）需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：如果出现以下任一非血液学毒性，暂停达珂治疗直至毒性恢复：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT、总胆红素≥2倍ULN；活动性或未控制的感染。

恢复时间超过6周，但少于8周-达珂给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m2，每8小时1次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）；恢复时间超过8周，但少于10周-患者应进行疾病进展的评估（通过骨髓穿刺评估），如未出现进展，达珂给药应延迟2周以上，重新开始时剂量减少到11mg/m2，每8小时1次（33mg/m2/天，99mg/m2/周期），然后在接下来的周期中，根据临床情况维持或增加剂量。

在欧洲进行了另两项开放、单臂、多中心研究，评价了本药治疗FAB分类中所有亚型的MDS患者的安全性和有效性。本药每8小时静脉输注15 mg/m24小时以上，第一周的第1，2，3天给药，6周为一周期。II期试验的结果与III期结果一致，总缓解率分别为26%（N=66）和24%（N=98）。

补充说明:
MGI制药和SuperGen公司宣布，美国FDA批准了Dacogen（decitabine，地西他滨）注射液的上市申请，获批用于治疗骨髓异常综合征（MDS），包括所有法、美、英型（ＦＡＢ型）的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。 　　
MGI制药计划于今年第二季度上市该产品。Dacogen是一类低甲基化试剂，具有独特的治疗机制。2004年3月，SuperGen公司完成了Dacogen治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验，向FDA报批。 　　
MGI制药与SuperGen公司达成协议，拥有该产品在全世界的独占开发、生产和经销权。两公司目前正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中。

[摘要] 地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂，具有治疗骨髓增生异常综合征的临床作用。地西他滨被磷酸化后，直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，细胞分化死亡。

恶性肿瘤是对人类威胁最大的疾病之一，对其治疗的研究也最为广泛深入。科学家们正从不同的生物学途径进行攻关。最近，科学家们又发现表遗传(epigenetics)原因，特别是发现DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起着重要作用。

骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一组以血细胞的质、量异常和高风险成为急性白血病为特征的异质性的造血干细胞疾病。美国每年新诊断MDS患者7000～12000例。虽然，MDS可发生在任何年龄段，但60岁以上发病率最高。临床表现多变，很多病人死于骨髓衰竭并发症。典型症状是乏力、感染、易碰伤、出血和发热。临床的处理取决于病人的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及病人的情况(Ps)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长，唯一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALLOHSCT)，但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用，而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。由于MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化，许多重要功能基因的启动子CpG岛由于高度甲基化，转录水平被抑制导致功能失活。如果肿瘤抑制基因启动子区和与维持基因组稳定性有关的基因出现新的甲基化，这些基因将沉默，使细胞可能获得生长优势而异常增生，成为促进肿瘤形成的主要因素。现认为，可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗。

地西他滨是一种去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。2004年3月，SuperGen公司完成了地西他滨治疗MDS患者的一期临床试验。MGI制药和SuperGen公司宣布地西他滨是一类低甲基化试剂。2006年，美国FDA批准了地西他滨(decitabine)注射液的上市申请，商品名为Dacogen，获批用于治疗骨髓异常综合征(MDS)。MGI制药与SuperGen公司达成协议，拥有该产品在全世界的独占开发、生产和经销权。两公司目前正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。本文对其作用机制及临床应用等作一综述。

药物的结构与性质：
 
地西他滨(decitabine)：5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸，一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生。
地西他滨的分子式为C8H12N4O4，分子量为228.21。
化学名称：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-顺-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(氢)-1。化合物编号(CAS)：2353-33-5地西他滨微溶于乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）、甲醇，略溶于水，溶于二甲基亚砜（DMSO）。
地西他滨注射液单次剂量20 mL，其中包括50 mg地西他滨，68 mg磷酸二氢钾，11.6 mg氢氧化钠。

药理学研究
因为去甲基化药物可活化肿瘤细胞抑癌基因，增强分化基因等调控基因的表达，所以可达到治疗MDS的目的。地西他滨被磷酸化后，发挥其抗肿瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，细胞分化死亡。地西他滨在体外抑制DNA甲基化，却不影响DNA的合成。它可导致肿瘤细胞去甲基化，可以恢复基因的正常功能，这对于控制细胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性细胞对地西他滨不敏感。
以MDS-RAEB细胞株SKM-1为研究对象，了解地西他滨促进SKM-1株分化和诱导凋亡作用以及可能机制。
 
研究表明，3.2 mmol/L地西他滨可使异常甲基化的Pl5INK4B恢复正常的去甲基化，表达增强，从而抑制SKM-l细胞增殖，促进分化，可能是其治疗MDS的主要机制。

Bahar等最近报道，应用地西他滨可重新激活肿瘤细胞中DNA损伤诱导生长抑制基因(GADD45beta)的表达。Alleman等报道，地西他滨可使移植肾肿瘤细胞老鼠身上的肿瘤明显变小。Miotto等则报道，地西他滨可使CDH4肿瘤抑制基因在肠癌和胃癌细胞中重新表达。KAWAKAMI等研究则表明，地西他滨可使膀胱癌DNA修复基因（hMSH3)恢复表达，从而影响膀胱癌的生长。

Romaih.KI等在免疫缺陷大鼠的肾下被膜进行U2OS异种嫁接，进而研究地西他滨在体内对肿瘤生长和分化的影响。通过免疫组织化学方法，采用5-甲基胞苷抗体能检测到异种嫁接大鼠细胞核的甲基化水平降低了。地西他滨能显著地减小肿瘤异种嫁接的尺寸（P <0.05）。
临床药理和药物代谢动力学

SuperGen公司对17O例确诊的成年MDS患者进行了标记开放性多中心随机对照临床研究。试验组89例患者随机接受地西他滨治疗加支持性医护治疗，对照组81例患者随机仅接受支持医疗。试验组患者每8小时接受本品治疗，剂量为15 mg/m2静脉滴注3小时，连续用药3天。每6周使用地西他滨治疗1次。支持疗法包括输血或血液制品、预防性使用抗菌药物及生长因子。治疗288天后，本品治疗组平均总有效率为17%，支持疗法组为0(P <0.001)。本品组完全应答率为9%，部分应答率为8%。病理学确诊的MDS患者，以地西他滨至少治疗2个疗程，总有效率为21%。此外，本品组13%的患者血液学得到改善，支持疗法组改善率仅为7%。

Wijermans等用地西他滨治疗具有高危MDS的老年病人，每6周1个疗程，每疗程持续3天，剂量为15 mg/m2，每疗程总剂量在120～150 mg/m2之间。结果在121例中，49%对治疗有良好反应，其中20%完全好转，10%部分好转，19%血液学指标有改善。
 
Issa等采用地西他滨15 mg/m2/天，静脉滴注>1h，每周5天，连续两周治疗50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率为65%。而Kantarjian等认为地西他滨最佳剂量为20 mg/m2/天，静脉滴注>1h连续5天，且定期重复治疗，疗效更好。由于MDS的表现异质性，对IPSS系统中度-2和高危病人至少应接受4个疗程，部分可达6个疗程或更多，为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效，应尽可能长期治疗。

目前，暂时无注射地西他滨15 mg/m2的药物代谢动力学有效数据。实体瘤患者注射地西他滨20～30 mg/m2/天，治疗72小时后，其药代动力学数据呈二相性分布特征。总体清除率为（124±19 ）L/m2/时,终相消除半衰期为（0.51±0.31）小时。地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1%)。人体中的地西他滨准确代谢和消除途径机理尚未研究明确。在肝、粒细胞、肠的上皮组织中，地西他滨通过胞二磷胆碱的脱氨作用而消除，但这仅仅是一种可能的途径。

临床使用说明

剂量和用法：
第一治疗周期的推荐剂量为静脉注射地西他滨15 mg/m2 3小时，间隔8小时重复一次，连续三天。患者须提前服用止吐剂。此疗程每六周重复一次。患者最少应经过四个疗程，直到病情得到控制与好转。第一和第二治疗周期中，骨髓抑制和中性粒细胞减少症较常见。较严重的中性粒细胞减少症发生率为87%，血小板减少症为85%，热性的中性粒细胞减少症为23%，白细胞减少为22%。骨髓抑制是减少剂量或中断治疗的主要原因。在整个治疗的过程中须密切关注血小板数量，随时调整剂量或暂停治疗。

不良反应

常见副反应：中性白细胞减少(症)、血小板减少(症)、贫血、疲劳、发热、咳嗽、恶心、便秘、腹泻、高血糖、热性的中性白细胞减少(症)。

地西他滨慎用于下列情况的患者：肾病、肝机能障碍、血清肌酸肝>20 mg/dl、转氨酶高于正常人两倍、血清胆红素>1.5 mg/dl。孕妇及哺乳期妇女禁用。

展望
地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂，治疗骨髓增生异常综合征患者有积极的临床作用。临床研究表明，增加剂量和给药多样化会增加反应率。进一步的研究工作需要阐明在治疗非白血性白血病方面适当的剂量和治疗循环的数量和间期，建立这些制剂长期的安全性监测。在未来，能够增加基因的复活作用和靶基因的表达的联合治疗法，可能会达到最优化的效果.

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DACOGEN is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS), including previously treated and untreated, de novo, and secondary MDS of all FAB subtypes (RA, RARS, RAEB, RAEB-t, CMML) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk IPSS groups.

DACOGEN may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while using DACOGEN. Men should be advised not to father a child while receiving treatment with DACOGEN, and for 2 months afterwards. The most commonly occurring adverse reactions include neutropenia, thrombocytopenia, anemia, fatigue, pyrexia, nausea, cough, petechiae, constipation, diarrhea, and hyperglycemia.

DACOGEN is available by prescription only. Please see the important product information for DACOGEN for more information. This site does not contain everything that is known about DACOGEN. If you would like to know more, talk to your healthcare professional.
原产地英文商品名:
DACOGEN 50mg/Vial
原产地英文药品名:
DECITABINE
原产地英文化合物名称:
5-Aza-2'-deoxycytidine
中文参考商品译名:
达克金 50毫克/瓶
中文参考药品译名:
地西他滨
中文参考化合物名称:
5-氮杂胞嘧啶脱氧胞苷，5-氮杂-2’-脱氧胞苷
产地国家: 美国
所属类别: 抗癌药物->治疗白血病药物
处方药:处方药
包装规格: 50毫克/瓶
销售单价(美元 US$): 2,565 美元
销售单价(人民币 RMB): 16,928 元
计价单位: 瓶
原产地国家批准上市年份:
2006/05/02