|
近日，MGI制药和SuperGen公司宣布，美国FDA批准了Dacogen（decitabine，地西他滨）注射液的上市申请，获批用于治疗骨髓异常综合征（MDS），包括所有法、美、英型（ＦＡＢ型）的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。 MGI制药计划于今年第二季度上市该产品。Dacogen是一类低甲基化试剂，具有独特的治疗机制。2004年3月，SuperGen公司完成了Dacogen治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验，向FDA报批。 MGI制药与SuperGen公司达成协议，拥有该产品在全世界的独占开发、生产和经销权。两公司目前正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中。 Decitabine (商品名为Dacogen)本是用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的罕见病药物.而2003年上半年,SuperGen公司又获得美国FDA批准进行 将其用于治疗镰状细胞性贫血的II期临床试验,而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病(CML)和实体瘤. MGI制药和SuperGen公司宣布，美国FDA批准了 Dacogen（decitabine，地西他滨）注射液的上市申请，获批用于治疗骨髓 异常综合征（MDS），包括所有法、美、英型（ＦＡＢ型）的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中 度2级危险、中度1级危险的MDS患者。
[药理作用] 本品为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，阻断DNA甲基化可致基因激活与诱导细胞分化。其对L1210的细胞毒作用可为胸苷所加强，是因胸苷可使本品掺入DNA的量增加，从而增加本品对DNA甲基化的抑制作用。本品为S期细胞周期特异性药物。 地西他滨的药理作用和临床评价 许多与肿瘤发生发展相关的重要基因由于DNA甲基化而沉默失活，导致正常细胞转化成肿瘤细胞。这提示抑制 DNA甲基化，激活沉默失活的基因，可作为肿瘤治疗的一个新靶点。地西他滨（decirabine, 5-氮杂-2'-脱氧胞苷，商品名为Dacogen）为胞嘧啶类似物，特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因。地西他滨由MGI制药与SuperGen公司开发2006年 5月获美国FDA批准上市，适应证为各种类型的骨髓增生异常综合征。据文献报道，地西他滨对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效，目前正在进行进一步的临床研究。现就其药理作用、药动学、临床研究、不良反应及药物相互作用等进行综述。结构式见图1。 1 药理作用 地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。 在以髓性细胞白血病患者为研究对象的临床试验中观察到，给予地西他滨治疗5d后，全部染色体组中5一甲基胞嘧啶／胞嘧啶及重复DNA组件的甲基化程度分别下降 14％和9%。在5～20 mg·m-2·d-1内，甲基化程度的减弱与用药剂量线性相关（r=0.88；P=0.05），并且甲基化的减弱程度与临床疗效也有一定的相关性；当用药剂量超过20 mg·m-2·d-1时，甲基化的减弱程度没有增加，而是呈平台趋势，同时临床疗效也没有增强而是呈减弱趋势，这种现象在使用高剂量（100～180 mg·m-2·d-1）地西他滨进行治疗的慢性髓系白血病患者中可以观察到。 地西他滨在镰状细胞性贫血中独特的活性机制在于其影响胎儿血红蛋白（HbF）基因的活性，这种基因在出生后通常处于静默状态。地西他滨通过蛋白酶作用通路，选择性降解DNA甲基化转移酶-1，继发提高组蛋白乙酰化水平，激活 r-球蛋白基因提高HbF在体内的表达，减缓疾病恶化进程。 地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来白于其特异的DNA 甲基化转移酶抑制作用，其他的作用机制还在研究中。地西他滨可以诱导某些基因局部染色体重组，可增加细胞中组蛋白去乙酰基酶-1的释放，解除p21 WAF1的抑制作用〔地西他滨和组蛋白去乙酰基酶抑制剂联合应用，可加强染色体重组，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。 地西他滨是细胞周期S期特异性药物，叮诱导人白血病细胞终端分化，并减少集落生成，其在细胞内的失活主要为胞苷脱氨酶的脱氨作用。以L1210自血病大鼠模型为研究对象，地西他滨和胞苷脱氨酶抑制剂Zebularine联合应用，大鼠生存期比单用地西他滨或Zebularine显著延长，这为临床上联合用药提供了理沦依据。 2 药动学 12例患者（8男4女，50～87岁，6例MDS患者，6例急性髓细胞白血病患者），静脉滴注地西他滨15 mg·m-2，每8 h一次，连续3 d,6周一个疗程，其中5例接受了2个疗程的治疗。给予单剂量的地西他滨后，血药浓度最大值ρmax为 79μg·L-1，达峰时间tmax为2.67 h，药时曲线下面积 AUC0-∞为170μg·L-1。连续3 d的给药过程中，ρmax、 AUC波动不大，第3天的AUC与第1天的AUC比值为 0.92。从接受2个疗程的患者的药动学数据可以看出，第一个疗程的ρmax为49μg·L-1，第二个疗程的ρmax为62.7 μg·L-1，两者之间没有统计学仁的差异，这表明地西他滨在血液中没有蓄积。地西他滨在体内的表观分布容积Vd 为75.8 L·m-2，血浆清除率CL为122 L·h-1·m-2，消除半衰期t1/2为0.58h。 3 临床评价 地西他滨FDA批准的适应证为骨髓增生异常综合征。另有研究地西他滨对镰状细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。 3.1 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS) 1996年6月～1997年7月的Ⅱ期临床试验，纳入66 例MDS患者（38～84岁，46男20女），地西他滨剂量为 15 mg·m-2，静脉滴注，每8h一次，连续3 d,6周一个疗程。 66例患者根据国际预后评分系统，中度Ⅰ级危险者16例，中度2级危险者25例，高度危险者25例。经治疗，有效率为 49%（32/66）。。其中，中度1级危险者有效率为25%（4/ 16），中度2级危险者有效率为48%（12/25），高级危险者有效率为64％（16/25），药物疗效与疾病的危险程度正相关（P=0.025）。全部患者的中位有效缓解期为31周（P＝ 0.05）；自接受治疗时计算，中位生存期为15个月（P＝ 0.05），中度1级危险患者的中位生存期为25个月，中度2 级患者为13个月，高度危险患者为14个月；中位无进展生存期为25周（P=0.05）、地西他滨的另一Ⅱ期临床试验，纳入177例患者（平均年龄70），49%的患者产生临床疗效，有效缓解期为36周，中位生存期为15个月。该临床实验数据表明，地西他滨对高度危险的MDS患者的疗效比对中度危险的患者要好，并且地西他滨在老年患者治疗过程中安全性良好。在一个126例伴有血小板减少症状的MDS患者参与的B期临床试验中，一个疗程之后58% 的患者血小板数量有增加，在病情发展前共有63%的患者血小板数量有增加。再次使用地西他滨用于治疗MDS时，临床疗效比初次使用差。22例MDS患者首次应用地西他滨治疗时，12例完全缓解；再次使用地西他滨治疗时，1例完全缓解，2例部分缓解，7例血象有改善，12例的症状无明显改善。 地西他滨的m期临床试验纳入170例MDS患者，随机分成两组（支持疗法组n＝81，地西他滨组n＝89）。地西他滨剂量为15 mg·m-2，静脉滴注，每8h一次，连续3 d,6 周一个疗程。地西他滨组17％的患者疗效显著，其中9％完全缓解，而支持疗法组的病情无改善（P＜0.001）；另外，地西他滨组还有13%的患者的血象明显改善而支持疗法组仅有 7%。地西他滨组和支持疗法组中病情发展成急性髓细胞白血病或死亡的缓解期分别为12.1个月和7.8个月（P= 0.16）；中度危险2级或高度危险的MDS患者的缓解期分别为12.0个月和6.8个月（P=0.03），其中高度危险的MDS 患者的缓解期分别为9.3个月和2.8个月（P=0.01）；原发性MDS患者的缓解期分别为12.6个月和9.4个月（P= 0.04）；首次接受治疗的MDS患者的缓解期分别为12.3个月和7.3个月（P=0.08）。临床试验结果表明，地西他滨明显改善病情，延缓病情进程，改善生活质量。 3.2 镰状细胞性贫血 地西他滨的Ⅰ／Ⅱ期临床试验为剂量递增型试验（递增速率为0.05 mg·kg-1·d-1）,8例镰状细胞性贫血患者参与，地西他滨剂量为0.15～0.30 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，每周5d，连续2周，然后停药2周，再连续给药2周，停药观察6周。经治疗，患者的 HbF由（3.55±2.47）％升到（13.45±3.69）％，F-cells由（21±14.8）％升到（55± 13.5）％，HbF/F-cell由17%升到24%，总血红蛋白升高 1 kg·L-1（P＜0.001）；对于羟基脲治疗无效的患者，经羟基脲治疗后，HbF基本没有变化，而经地西他滨治疗后，HbF由（2.28±1.61）％升到（12.70±1.81）％（P＜0.001）。在另一临床试验中，7例对羟基脲治疗无效的镰状细胞贫血患者参与，地西他滨剂量为0. 3 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，每周5 d，连续2周，停药观察4周，6周一个疗程，共持续36周。经治疗，患者的HbF由（3.12±2.75）％升到(13.93± 2.75)%，总血红蛋白由(7.23±2.35)kg·L-1升到（8.81± 0.42) kg·L-1，治疗过程中患者的F-cell维持在（69± 10.12）％。 2001年11月～2002年2月的临床研究纳入8例对羟基脲标准治疗无效或不耐受的有症状镰状细胞性贫血患者，每周接受地西他滨0.2 g·L-1皮下注射1～3次，共6 周。经治疗，患者的HbF由6.5%升到20.4% (P＜0.000 1)，总血红蛋自由7.6 kg·L-1升到9.6 kg·L-1 （P＜0.001），F-cells由（38.1±7.6）％升到（71.4±6.5）％（P＜0.000 1），特异的纤溶过程标记物D-二聚体由（490± 90）μg·L-1降到（300±50）μg·L-1（P＝0.03），炎症标记物C-反应蛋白由(1.25±0.27)g·L-1降到(0.82±0.26) g·L-1（P=0.18），红细胞黏附和内皮损伤也有显著改善（P＜0.05）。由这3个临床试验的数据可以看出，经地西他滨治疗后，患者的HbF和总血红蛋白水平都显著升高，红细胞黏附、内皮损伤和凝血途径活性也得到了显著改善，临床疗效明显。 3.3 髓性细胞白血病 性髓细胞白血病的n期临床研究纳入35例对伊马替尼耐受的患者（慢性期17例，加速期12例，原始细胞危象期6 例），地西他滨给药剂量为15mg·m-2·d-1,静脉滴注，每周5d，连续2周，每位患者至少接受一个疗程的治疗。经治疗，83%慢性期患者的血象改善，58%慢性期患者的细胞遗传学缓解;59%加速期患者的血象改善,41%加速期患者的细胞遗传学缓解显著；50%原始细胞危象期患者的血象改善，33%原始细胞危象期患者的细胞遗传学缓解显著。与伊马替尼相比，地西他滨的疗效和耐受性更好，适用于各期的慢性髓细胞白血病。对于急性髓细胞白血病，地西他滨也有临床疗效。 3.4 其他临床研究 临床研究表明，地西他滨对其他实体瘤也有疗效，如肺癌、食管癌、胸膜癌等。地西他滨与白介素一联合应用，治疗黑素瘤肾细胞癌时发挥协同作用；与顺铂联用，治疗子宫颈鳞状上皮细胞癌；地西他滨也可用于治疗非小细胞肺癌，但也有研究者指出，地西他滨与顺铂联用治疗非小细胞肺癌的疗效并没有比单用顺铂好。 4 安全性评价 在针对MDS患者的3期临床研究中，地西他滨组常见的血液学不良反应为嗜中性粒细胞减少，血小板减少及发热引起的中性粒细胞减少和白细胞减少。骨髓抑制是治疗中最常见的不良反应，也是导致用药减量或中断治疗的主要原因。治疗过程中，6例因潜在的疾病和骨髓抑制死亡。地西他滨组83例中有8例因不良反应中断治疗，而支持疗法组 81例中仅有1例因不良反应中断治疗。其他疾病的临床研究中最常见的血液学不良反应也是骨髓抑制；地西他滨治疗中常见的非血液学不良反应为发热，恶心，呕吐，腹泻等。地西他滨对孕妇及胎儿的伤害未见明确的临床研究报道，但动物试验表明，妊娠期的大鼠腹腔注射地西他滨，未观察到对大鼠的明显伤害，但胎儿的存活率和体重明显下降，因此建议女性患者使用地西他滨治疗时避免怀孕。对于男性患者，采用地西他滨治疗时也建议采取避孕措施。 5 药物相互作用 体外研究表明，地西他滨不是细胞色素P450酶的底物，与细胞色素P450酶不发生相互作用，并且其血浆蛋白结合率很低（＜1％）。 地西他滨为DNA甲基化转移酶抑制剂，和组蛋白去乙酰基酶抑制剂联合应用，协同作用激活甲基化失活的抑癌基因，加强染色体重组，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因，在动物试验中，地西他滨和胞苷脱氨酶抑制剂Ze- bularine联合应用，大鼠生存期比单用地西他滨或Zebularine 显著延长。在临床上，地西他滨与白介素-2联合治疗黑素瘤肾细胞癌有协同作用；与顺铂联用，可用于治疗子宫颈鳞状上皮细胞癌。 6 结语 地西他滨作为DNA甲基化转移酶抑制剂，低剂量使用时激活沉默失活的抑癌基因，不产生细胞毒作用。由于其对 DNA甲基化转移酶的抑制，可能具有基因毒性作用，目前的临床研究还不能排除其继发引起其他恶性肿瘤的可能性，其安全性仍有待进一步研究。 |
