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达珂(地西他滨)治疗恶性血液病中的疗效作用

2010-08-25 16:51:41  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:371  文字大小:【】【】【
简介: 2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5一氮杂胞苷(5-aza-cytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS), 以后,第二种新药脱氧杂氮胞苷,称达珂(地西他滨,5-aza-2 deoxycytidine,DCA)问世。 达珂(地西 ...

 2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5一氮杂胞苷(5-aza-cytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS), 以后,第二种新药脱氧杂氮胞苷,称达珂(地西他滨,5-aza-2 deoxycytidine,DCA)问世。

达珂(地西他滨)属S期特异性药物,与5-氮杂胞苷比较,达珂(地西他滨)有其独特的特性,通过掺入DNA,而使其成为一个更为有效的低甲基化药物,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡,在微克分子浓度下,其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆性丧失。

达珂(地西他滨)对多种恶性血液病包括骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病(急性髓细胞白血病)和慢性粒细胞自血病(慢性粒细胞白血病)等均有明显疗效。而达珂(地西他滨)耐药主要发生在脱氧胞嘧啶激酶活性减少或胞嘧啶脱氨酶活性增加。达珂(地西他滨)在动物实验中,抗白血病效果强于阿糖胞苷,由于肝胞嘧啶脱氨酶的快速灭活,在人类达珂(地西他滨)的半衰期为15~25分钟,其主要毒性为骨髓抑制。

达珂(地西他滨)还有某些附加的机制是经由组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)的释放而减轻对人类急性白血病P21WAFI的抑制,而不需P21WAFI促催化剂去甲基化,为此联合达珂(地西他滨)与HDAC抑制剂治疗能增强染色质改变和无甲基化肿瘤抑制基因的反应。


1 达珂在骨髓增生异常综合症的应用

骨髓增生异常综合症是一组异质性的造血干细胞疾病,临床表现多变,很多患者死于骨髓衰竭并发症,如感染出血或反复输血所致的铁负荷过多等,估计有约20%的骨髓增生异常综合症患者最终可转为急性粒细胞白血病(急性髓细胞白血病),而临床的处理取决于患者的年龄、骨髓增生异常综合症的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及患者的情况(PS)。

标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长,惟一能治愈骨髓增生异常综合症的措施是异基因造血干细胞移植(ALL0-HSCT),但对于大多数诊断骨髓增生异常综合症的老年患者不适用,而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。小剂量阿糖胞苷(Ara-C)的Ⅲ期试验未见生存期改善,骨髓增生异常综合症患者5年总生存率(OS)<10%~60%。
 
现认为DNA异常甲基化使这些患者众多的抑癌基因被静止是骨髓增生异常综合症的原因之一,故可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗如达珂(地西他滨)。达珂(地西他滨)在低浓度时有去甲基化和高浓度时的细胞毒的双重作用。为此1993年Zagonel首先报道用达珂(地西他滨)l5 mg/m2,每日3次,每次滴注4小时,共3天,治疗2例RAEB和8例RAEB-T,而其中有4例采用达珂(地西他滨)50 mg•m-2 •d-1连续滴注(CI)×3天,结果50%患者外周血液血小板,中性粒细胞和血红蛋白增加和骨髓中粒细胞相对分化指数和粒红比例改善,40%获完全血液学缓解(CHR)。

Wijermans等用达珂(120~225)mg/m2 总量Ci 72小时治疗29例老年高危骨髓增生异常综合症患者,总有效率52%,其中8例获CR,OS为46周。有人用达珂(地西他滨)45 mg•m-2•d-1×3天,每6周为一周期,2疗程获CR后,再接受2疗程巩固治疗,总有效率是42%,而IPSS高危者为64% 。有人在达珂(地西他滨)3个疗程后发现有主要细胞遗传学反应者达31%。Issa等采用达珂(地西他滨)15 mg•m-2•d-1•iv>1小时滴注,每周5天,连续两周治疗50例(44例急性髓细胞白血病/骨髓增生异常综合症,慢性粒细胞白血病 5例ALL 1例),有效为65% 。
而Kantarjian等认为达珂(地西他滨)最佳剂量为20 mg•m-2•d-1,iv>1小时×5天,且定期重复治疗,疗效更好。由于骨髓增生异常综合症的表现异质性,对IPSS属中间-2和高危患者至少应接受4个疗程,部分可达6个疗程或更多,为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效,应尽可能长期治疗。达珂(地西他滨)副作用主要为抑制骨髓和价格昂贵。

2 达珂(地西他滨)在急性髓细胞白血病(AML)中的应用

急性髓细胞白血病是一个异质性疾病,除现在常用的MIC和分子生物学分类外,还与很多危险因素有关。如原先的血液病,家庭综合征和致白血病因素的接触等。临床实践中,在决定选择治疗方案时,患者的年龄、PS以及患者存在其他复合病等因素尤为重要。

何况急性髓细胞白血病患者主要发生于老年人群,不适应强烈ALLO-SCT。即使某些老年患者接受了诱导化疗,其长期生存者常<10%。基因的甲基化和组蛋白乙酰化改变,致基因静止也是急性髓细胞白血病的原因之一。所不同之处是在早幼粒细胞白血病(APL)基因静止是由高乙酰化所致,而急性髓细胞白血病的基因静止是由高甲基化所致。

Pinto等率先将达珂(地西他滨)用于治疗高危骨髓增生异常综合症和急性髓细胞白血病患者,作为分化诱导剂,取得了肯定的疗效。Lbbert等对>60岁的急性髓细胞白血病患者采用小剂量达珂(地西他滨)135mg/m2,iv>72小时,每6周重复一次,到第四疗程时加用全反维甲酸(ATRA)45mg•m-2•d-1×28天。对达珂(地西他滨)敏感者两疗程后,给予达珂(地西他滨)维持治疗20 mg/m2,iv>1小时×3天 (总量60 mg/m2,可在门诊给予)每8周一次,共完成4疗程,如初诊时WBC>20×109/L时,可先用短疗程羟基脲后,再给予达珂(地西他滨),CR可达20%~31%不等,且患者均能耐受。

Cashen等采用达珂(地西他滨)15 mg/m2 iv>3小时,Q8小时×3天,每6周重复一次,治疗难治性复发性急性髓细胞白血病与骨髓增生异常综合症患者取得了与以上相同的疗效。

由于抗癫痫药丙戊酸(VPA)为组蛋白去乙酰化酶抑制剂而具有强大的抗肿瘤活性。Yang等实验证明,联合应用VPA与达珂(地西他滨)在患者有明显的抗白血病效应,Garcio-Manero等认为达珂(地西他滨)15mg•m-2•d-1,iv×10天,同时服用VPA50mg•kg-1•d-1×10天对急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合症均有明显的临床疗效,CR达20%。VPA剂量较大时,除有神经系统副作用外,其他毒性反应少见,且血清中VPA浓度与抗白血作用可能有关。另外不少恶性肿瘤如急性髓细胞白血病是由于存在高甲基化的RARβ,因而对ATRα无效,经达珂(地西他滨)去甲基化治疗后,可恢复对ATRA的疗效。
 
青少年粒单核细胞白血病(JMML),常在诊断后一年内因疾病进展而死亡。其特征为单核细胞增多,WBC和HbF增高,对GM-CSF高度敏感,骨髓原粒百分比低,缺乏ph1和bcr/abl融合基因,RAS、NFI和PTPNI1等突变在本病常可>75%。治疗很困难,仅ALLO-HSCT能延长生存期,但易复发(28%~55%),5年后DFS为25%~40%。Liu等在JMML患者检测到有67%PTEN缺乏,而低甲基化药物可改善JMML的PTEN表达,并在77%的JMML患者中检测到高甲基化启动因子,提示达珂(地西他滨)可能为治疗JMML一种安全和有效药物。


3 达珂(地西他滨)在慢性粒细胞白血病(CML)中的应用

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫)对慢性粒细胞白血病的治疗是一个新的里程碑,但格列卫对加速期(AP)与急变期(BP)疗效不理想,且部分慢性粒细胞白血病慢性期(CP)对本药耐受,可能与bcr/abl基因转变有关,约占30%~50%,故需要新的有效药物来治疗慢性粒细胞白血病。

KantanjJan等在治疗130例慢性粒细胞白血病(其中ph1+者123例,包括BP 64例,AP 51例,CP8例;7例ph1-),采用达珂(50~100)mg/m2,iv>6小时,Q12小时×5天,结果对28%BP患者有效,其中完全血液学缓解(CHR)6例,部分血液学缓解(PHR)2例,7例有血液学改善(HI),3例回到CP期,5例有细胞遗传学反应;而AP患者55%有客观反应,其中12例达CHR,10例获PHR,3例HI,3例回到CP。对所有CP疗效为68%,在ph1-者为57%,获得最好的血液学与细胞遗传学缓解为中数3个疗程。

Sacchi等评价162例成人慢性粒细胞白血病 BP,用达珂(地西他滨)与各种强化治疗进行对比,达珂(地西他滨)为(50~100)mg/m2,iv>6小时,q12小时×5天,发现客观反应两组相似,但达珂(地西他滨)组生存期明显改善,以后发现小剂量达珂(地西他滨)15 nag•m-2•d-1,iv>1小时×10天疗效最好。

达珂(地西他滨)与格列卫作用不同,格列卫是经由占领SH1区的ATP结合部位起到对抗bcr/abl酪氨酸酶,故未发现有交叉耐药,Issa等对格列卫耐药或不能耐受的慢性粒细胞白血病患者(12例CP,17例AP,6NBP)用达珂(地西他滨)15 mg•m-2•d-1,iv>2小时×5次/周,共2周,结果总血液学疗效65%(CP 83%,AP 59%,BP 50%),其中CHR34%,PHR 20%,HI 11%,整个细胞遗传学反应率46 %中数有效时间为3~5个月。
Oki等对格列卫耐药的慢性粒细胞白血病 AP及BP患者,联合达珂(地西他滨)治疗,方法是格列卫600 mg/d,达珂(地西他滨)15 mg•m-2•d-1,iv>1小时×5天/周,连用2周,每6周为一疗程,结果26%获细胞遗传学缓解。故达珂(地西他滨)可作为不能选择AIIO-HSCT或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的一种选择。

综上所述,由于达珂(地西他滨)对中、高危骨髓增生异常综合症、难治性复发性急性髓细胞白血病和慢性粒细胞白血病 AP、BP患者的疗效,尤其是对格列卫耐药患者的疗效,预计将会在恶性血液病的临床应用中发挥更加巨大的作用。

编号
药品名称
通用名
产地
规格
单位
参考价
8850 达珂 注射用地西他滨 Pharmachemie B.V. 50mg 10500

责任编辑:admin


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