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英文药名: Multaq(Dronedarone Tablets)
中文药名: 决奈达隆片剂
生产厂家: Sanofi Aventis
剂型及规格：片剂，400mg/片
药品简介
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新的化合药物“决奈达隆”用于房颤/房扑患者的临床治疗。
据介绍，房颤是种复杂的疾病，可使患者卒中风险增加五倍，令具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动是另一类型的房性心律失常，发生率略低，但可能发展成为房颤。
在美国，房颤是因心律失常住院病例的主因，近年来美国因房颤导致住院的病例大幅提高了两至三倍。但临床上可用于房颤治疗的药物却非常有限，过去的抗心律失常药物中没有一种药物被证明能减少心血管住院率或死亡率，所以FDA已有近20年没有批过可用于房颤治疗的新药
决奈达隆（Dronedarone）是一种新的抗心律失常药物，它由法国赛诺菲一安万特公司开发，在美国和欧盟注册，由于临床试验数据不够充分，2006年8月和9月先后被美国FDA和欧洲药品评审委员会退回，原计划于今年上半年重新申报。我国于2006年7月获准临床。该药具有与胺碘酮（amiodarone）类似的电生理作用，为后者的替代更新药物，因为它不含碘。
Multaq为一种抗心率失常药物用于降低发生突发性与持久性心房颤动与心房扑动患者因心血管病住院的风险，这些患者近期发生过心房颤动或心房扑动并有心血管病危险因素。
Multaq为首个证明可降低患者心血管病住院风险的心房颤动药物，心房扑动可发展为心房颤动。400mg的Multaq每天服用两次。
药理及临床情况
2004年8月欧洲心脏会议上报道一种新的抗心律失常药物Dronedarone决奈达隆。决奈达隆是由赛诺菲-安万特生产的一种新的抗心律失常药物，该药具有与胺碘酮类似的电生理作用，为后者的替代更新药物，因为它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应。
心律失常经常困扰不少患者和医生，特别是胺碘酮的临床应用。因为它对不少的室性期前收缩、心房颤动或心房扑动的控制收到很好的疗效，但是长期较大量的应用，使它的副作用招致美中不足，特别是它引起肝、肺、甲状腺和眼角膜等。在欧洲心脏会议上，报道了EURIDS研究，证实了减少其副作用的新产品决奈达隆。
这个试验是在欧洲77个医院共612病人因心房颤动或心房扑动而试用此药，所有病人人组前3个月内至少有一次心电图证实为心房颤动或心房扑动。以 2：1随机人组，以保证理想的安全性评估。病人(甲组)接受决奈达隆400mg每天2次(411例)，或病人(乙组)服用安慰剂(201例)，并都治疗 12个月。结果观察从随机人组到首次发生心房颤动或心房扑动的复发时间进行比较，(发作时间心电图证实至少10分钟以上)结果从随机到首次发作心房颤动或心房扑动时间，决奈达隆组比安慰剂组延长2．3倍，复发率减低22％，而不良反应服药组与安慰组大致相同，服药组59．4％，安慰剂组58．2％，无显著差异。
而另一组ADONIS研究在美国、加拿大、澳洲及非洲115医疗单位共629例同类的病者，在应用决奈达隆后，与安慰剂对照组相比，其房颤或房扑的复发率延长2．7倍的时间，复发率减低27．5％。因此，决奈达隆在控制房颤房扑发作方面似很有前途，因为它改善了胺碘酮的副作用而保持它有对心律失常有较好疗效的一个新产品。
Generic Name for MULTAQ
Dronedarone 400mg; tabs.
Legal Classification:
Rx
Pharmacological Class for MULTAQ
Antiarrhythmic.
Manufacturer of MULTAQ
Sanofi Aventis
Indications for MULTAQ
To reduce risk of cardiovascular hospitalization in patients with paroxysmal or persistent atrial fibrillation (AF) or atrial flutter (AFL) with a recent episode of AF/AFL and cardiovascular risk factors (age >70yrs, HTN, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter ≥50mm or LVEF <40%), who are in sinus rhythm or who will be cardioverted.
Adult dose for MULTAQ
≥18yrs: 400mg twice daily (AM & PM) with meals.
Children's dosing for MULTAQ
<18yrs: not recommended.
Contraindications for MULTAQ
NYHA Class IV HF. NYHA Class II–III HF with recent decompensation requiring hospitalization or referral to a specialized HF clinic. 2nd- or 3rd-degree AV block or sick sinus syndrome, unless paced. Bradycardia (<50bpm). Concomitant strong CYP3A inhibitors (eg, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, cyclosporine, telithromycin, clarithromycin, nefazodone, ritonavir). Concomitant agents that can cause QTc prolongation (eg, phenothiazines, tricyclics, certain oral macrolide antibiotics, Class I and III antiarrhythmics). QTc Bazett interval ≥500ms. PR interval >280ms. Severe hepatic impairment. Pregnancy (Cat.X) (use effective contraception). Nursing mothers.
Warnings/Precautions for MULTAQ
Consider suspending or discontinuing if worsening HF develops. Maintain normal serum K+ and Mg2+ levels.
Interactions for MULTAQ
See Contraindications. Avoid concomitant antiarrhythmics, CYP3A inducers (eg phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, St. John's wort), grapefruit juice. Reduce digoxin dose by ½, reevaluate and monitor. Reduce dose and monitor Ca+ channel blockers, β-blockers (bradycardia), other CYP2D6 substrates. Verapamil, diltiazem increase dronedarone levels. Dronedarone increases verapamil, diltiazem, nifedipine levels. May potentiate some statins, sirolimus, tacrolimus, other narrow-therapeutic range CYP3A substrates: adjust dose and monitor. Monitor other CYP3A or CYP2D6 substrates (eg, SSRIs).
Adverse Reactions for MULTAQ
GI upset, asthenia, rash, increased serum creatinine.
How is MULTAQ supplied?
Tabs—60, 180, 500
Related Disease:
CHF and arrhythmias {CHF and arrhythmias}
心血管新药 决奈达隆，还须谨慎！
决奈达隆，新一代胺碘酮类药物，心血管病用药。其分子结构与胺碘酮类似，但不含碘，因此长期应用该药，被认为较胺碘酮更为安全。
2006年底开始的双盲对照的ATHENA研究纳入4628例患者,比较决奈达隆与安慰剂预防房颤、房扑患者住院和全因死亡的疗效差异。随访1年后发现,与接受安慰剂者相比,接受决奈达隆治疗者的心血管住院风险和全因死亡率显著降低了24.2%,心血管死亡率和首次心血管住院率显著降低了30%和25.5%。
似乎给我们提供了一个很好的治疗房颤等心律失常的武器，但昨天新英格兰医学杂志一篇来自哥本哈根的研究报告告诉我们,他们用这个药物治疗有心衰症状及严重左心收缩功能不全患者的研究被迫中止。因为仅仅随访2个月，决奈达隆组的死亡率8.1%就显著高于对照组3.8%，共入选627位病人。药物用量400mg/天，一天两次。另外，血肌酐水平增高作为严重不良反应也明显高于对照组。他们的结论至少提示：严重心衰和左心收缩功能不全患者，用决奈达隆治疗可能增加患者因心衰加重所致的早期死亡风险。
决奈达隆在心房颤动药物治疗中的现状
决奈达隆是一种有效的治疗房扑/房颤的药物，由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性，成为抗心律失常治疗的一个新型的更安全有效的武器。
心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，随着年龄的增加发生率增高。目前，抗心律失常药物有效性不高，存在潜在的促心律失常作用以及治疗相关的毒副作用，在临床应用中明显受限。
决奈达隆（dronedarone）是一种无碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常药理特性与胺碘酮相似，但其在侧链苯环3、5位上无碘原子（图1），无明显的甲状腺抑制作用和抑制甲状腺激素作用，同时在组织中的消除半衰期也明显短于胺碘酮，成为新一代III类抗心律失常药物（John P. Morrow, Christopher P. 2007），本文就目前决奈达隆在房颤治疗中的现状作一综述。
决奈达隆的分子结构与生物学效应基础研究
决奈达隆为无碘的苯并呋喃衍生物，母链苯并呋喃与胺碘酮相同。与胺碘酮相比，决奈达隆在侧链苯环3、5位上无碘原子，使其保持胺碘酮的多离子通道阻滞特性又克服了对甲状腺及肺脏的毒副作用（Naccarelli GV, Wolbrette DL, Khan M, et al. 2003）。应用决奈达隆后1～4h可达到最大血浆浓度，其与血浆蛋白结合率可超过98%（Dale KM, White CM. 2007）。该药消除半衰期为24 h，给药400 mg/d bid，5～7天后达到药物稳态水平（60～150ng/ml）。由于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度为15%，但与食物同服能提高2～3倍血药浓度。决奈达隆主要经肝脏的首过效应以及细胞色素P4503A4和CYP2D6酶促系统消除，仅约6%经肾脏清除，其血浆浓度不受肾功能影响（Damy T, Pousset F, Caplain H, et al. 2004；Ohyama K, Nakajima M, Suzuki M, et al. 2004）。
图1. 决奈达隆化学式：N,N-二丁基-3-(4-[2-丁基-5-甲基磺酰胺基]苯并呋喃-3-羰酰苯氧基）丙胺1. 心血管作用的基础研究
决奈达隆与胺碘酮相似，是一种多通道阻滞剂，具有I、II、III、IV类抗心律失常药物作用。Lalevee等(Lalevee N, Nargeot J, Barrere-Lemarie S, et al. 2003)通过细胞膜片钳技术研究发现，决奈达隆以剂量依赖的方式有效地阻断心房钠通道电子流。在0.3 µM浓度下，决奈达隆可以使23%的钠通道电子流阻滞，而在3 µM时可阻滞97%的钠通道电子流。通过对比研究发现，决奈达隆比胺碘酮能更有效地阻滞钠通道。Gautier等(Gautier P, Guillemare E, Marion A, et al. 2003)所进行的基础研究表明，决奈达隆通过阻断心脏K电子流和Na电子流，进而延迟复极时间，延长动作电位间期，具有潜在的抗心律失常疗效，而很少出现致心律失常作用。对于人体的心室肌细胞，3µM半抑制浓度的决奈达隆可以阻断快速激活延迟整流钾电流（IKr），而在10 µM半抑制浓度下，可有效阻断慢速激活IKr。此外，在0.18 µM半抑制浓度下，决奈达隆可以有效阻断L型钙通道（L-Ca）。Varro等(Varro A, Takacs J, Nemeth M, et al. 2001)对犬的心室肌细胞研究发现，决奈达隆10µM减少L-Ca通道的77%离子内流，同时减少97%的延迟整合钾离子通道IKr。这些发现都证明了决奈达隆是一种多通道的阻滞剂，可以有效阻滞INa、ICa(L)、IKr、IKs及IK1电流。
2. 非心血管作用的基础研究
2.1甲状腺毒性
众多临床试验证明，胺碘酮通过其代谢产物去乙胺碘酮拮抗甲状腺激素受体产生相应的甲状腺症状。一项为期2周的小鼠研究(Ohyama
K, Nakajima M, Suzuki M, et al.2000)结果显示，在体外，决奈达隆阻断T3与TRB1结合，使结合率降至14%，无TRB1阻断；而在体内，胺碘酮显著提高TSH水平，降低rT3和T3水平，高浓度的决奈达隆可降低血浆中T3、T4和TSH浓度，而rT3则保持不变。在另一项相似的研究中(Pantos C, Mourouzis I, Delbruyere M, et al. 2004)，胺碘酮组rT3和rT4均升高，而决奈达隆则不变。研究结果进一步提示，决奈达隆通过其代谢产物有抵抗TRA1和TRB1的作用，对血浆中甲状腺激素的作用则微乎其微。
2.2 肺毒性
研究表明，胺碘酮和决奈达隆肺毒性可通过对肺泡巨噬细胞的损伤程度进行评价。Quaglino等(Quaglino D, Ha HR, Duner E, et al. 2004)对家兔的研究数据提示了决奈达隆与胺碘酮类似，存在对肺泡巨噬细胞的毒性作用。由于Ⅲ期临床试验没有确切证据证明决奈达隆对人体的肺毒性，关于决奈达隆肺毒性的基础药理体内和体外相关研究还需要进一步深入。
临床研究
1. 预防房颤复发
决奈达隆对房颤电复律后患者具有明确预防房颤复发作用，其抗心律失常作用与用药剂量无相关性。DAFNE研究（Touboul P,Brugada J, Capucci A, et al. 2003）所针对的人群是持续性房颤患者，所有患者在电复律后分别给予决奈达隆400 mg、600 mg、800mg bid或安慰剂治疗。通过6个月随访发现，决奈达隆400 mgbid组患者房颤的再发时间显著延长（治疗组房颤复发时间平均为60 d，安慰剂组为5.3 d），600mg及800 mg bid组，房颤的复发率较400 mg bid组无明显差异。
决奈达隆可明确延长阵发性房颤患者窦性心律的维持时间。EURIDIS与ADONIS研究(Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. 2007)所针对的人群为既往有房颤病史（3个月中至少发作过一次房颤或房扑）的窦性心律患者，采用决奈达隆400mgbid口服，与安慰剂相比，决奈达隆使12个月内房颤和房扑的再发风险分别下降21.6%（EURIDIS）和27.5%（ADONIS）。
决奈达隆在预防房颤复发方面明显优于安慰剂，但其抗心律失常效能与胺碘酮仍有差别。在DIONYSOS研究中(Sanofi Aventis. 2008)，对房颤患者电复律后服用药物对比发现，决奈达隆组房颤复发率高于胺碘酮组（63.5% vs. 42.0%）。Piccini等(Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, et al. 2009)对4项决奈达隆与安慰剂、4项胺碘酮与安慰剂及1项决奈达隆与胺碘酮对比的荟萃分析发现，在维持窦性心律治疗方面，胺碘酮优于决奈达隆。最近发表的对12项研究的5060例患者荟萃分析(Doyle JF, HoK M. 2009)发现，胺碘酮比安慰剂或一种控制心室率药物在维持窦性心律治疗上更有效，但胺碘酮治疗相关的副作用明显高于其他药物，因不良反应停药率明显增高。
目前共同观点认为，决奈达隆是中等强度的抗心律失常药物，在预防房颤复发治疗方面优于安慰剂，低于胺碘酮，药物相关不良反应及停药率均较低。
2. 控制房颤心室率
决奈达隆在控制房颤的心室率治疗方面安全、有效。ERATO(Davy JM, Herold M, Hoglund C, et al. 2008)是一项针对持续性房颤静息状态下心室率控制的研究，病例涉及欧洲9个国家的35个研究中心，治疗组口服决奈达隆400 mg bid，以安慰剂为对照，采用24 h动态心电图进行评价，随访发现决奈达隆组患者从治疗第14 d开始心室率明显减低，并一直持续到第6个月。而其他相关研究，如DAFNE研究、EURIDIS研究、ADONIS研究及ATHENA研究结果与ERATO研究结果相一致，提示决奈达隆具有良好的控制房颤心室率作用。
3. 对卒中发生的影响
决奈达隆可能对房颤患者卒中的发生产生影响。Connolly等（Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, et al. 2009）对ATHENA研究卒中分析表明，在应用抗凝或抗血小板药物条件下，应用决奈达隆400 mgbid可使卒中年发生风险从1.8%降至1.2%；治疗组缺血性卒中风险为年0.9%，两组年出血性卒中发生率相似（0.2%）。研究提示，在接受常规抗栓治疗前提下，决奈达隆可能会进一步减少房颤患者卒中发生风险。
最近Christiansen等(Christiansen CB, Torp-Pedersen C, Køber L. 2010)对既往7项有关决奈达隆研究（包括DAFNE、ADONIS、EURIDIS、ATHENA、ANDROMEDA、ERATO及DIONYSOS）回顾性分析发现，治疗组3439例患者中有54例（1.6%）发生卒中，对照组3048例患者中有76例(2.5%)发生卒中，并得出决奈达隆可减少房颤患者卒中发生的结论，其认为减少卒中的原因可能是与治疗组房颤的心室率减慢及血压降低（收缩压及舒张压均较对照组降低3mmHg）有关。
4. 相关心血管事件的临床分析
Hohnlose等（Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. 2009）对ATHENA研究的心血管事件分析发现，决奈达隆明显降低具有危险因素房颤患者（合并以下一个危险因素：年龄＞70岁、高血压、糖尿病、中风病史或栓塞病史、左房大或左室射血分数＜40%）的心血管疾病住院或死亡风险，使心血管病首次住院率降低26%，心血管死亡率降低29%，心律失常或猝死风险降低45%，全因死亡降低16%。这一研究结果极大地提升了人们对决奈达隆的兴趣，尤其是作为抗心律失常药物，决奈达隆是目前唯一可以改善患者预后的药物。特别值得关注的是，这种改善预后的作用并不局限于成功转复并维持窦性心律的患者，对于房颤转复未成功的患者，其所具有的独特的抗交感活性、扩张血管等作用仍然起到了重要的改善预后的作用。也就是说，虽然决奈达隆是作为抗心律失常药物进入临床的，但是其作用已经超越了抗心律失常本身。
最近一项荟萃分析（包括ERATO、DAFNE、EURIDIS、ADNOIS和ATHENA研究，共6157例患者）发现，决奈达隆对房颤、房扑患者心室率的控制及窦性心律的维持均有益，减少房颤和(或)房扑患者首次因心血管病因的住院时间、降低该类患者的死亡率、减少心血管事件及猝死（HohnloserS, Connolly S, Van Eickels M, et al. 2009）。虽然有研究表明严重心衰患者服用决奈达隆增加早期死亡率（死亡可能与心衰恶化相关），但荟萃分析仍然提示决奈达隆可减少具有危险因素的房颤患者心血管死亡率及住院率。
关于决奈达隆是否会增加心衰患者心血管事件的风险仍存在争议。ANDROMEDA研究(Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al. 2008)对NYHA心功能分级III～IV级的627例患者进行随访发现，在平均治疗2个月时，决奈达隆组较安慰剂组死亡明显增加，并发现死亡与治疗期间心衰恶化加重有关，而进一步随访发现两组死亡率在随访6个月后并无统计学差别。因此，对于严重心力衰竭的患者目前不建议应用决奈达隆。进一步的风险仍需要更多的研究加以明确。
5. 心血管以外的副作用
决奈达隆心血管以外的不良反应主要包括胃肠道的副反应、皮疹、一过性肌酐增高等。DAFNE研究证明高剂量决奈达隆患者因腹泻、恶心、呕吐等不良反应停药明显高于400mg bid（600 mg，800 mg bid组因不良反应过早停药者分别为22.6%和7.6%；400 mgbid为3.9%）。在ATHENA研究中(Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, et al. 2009)，与安慰剂比较，400 mg bid决奈达隆组患者胃肠道不良反应、皮肤不良反应、血肌酐增加发生率均增高。
目前决奈达隆的所有研究均未见甲状腺、眼睛及肺脏的毒副作用，即使使用800 mg/d剂量(Touboul P, Brugada J, Capucci A, et al. 2003)也未出现甲状腺、眼睛以及肺脏损害的临床表现。
小结
决奈达隆是一种有效的治疗房扑/房颤的药物，由于“去碘化”而无甲状腺和肺毒性，成为抗心律失常治疗的一个新型的更安全有效的武器。更重要的是，通过ATHENA等研究提示，决奈达隆能够显著降低房颤/房扑患者的发病率和死亡率，明显改善预后，成为抗心律失常药物中惟一一个存在独立与抗心律失常以外作用使患者获益的药物，具有一定的里程碑意义。当然，ANDROMEDA研究提示决奈达隆增加严重心力衰竭患者的心血管事件风险，但荟萃分析表明决奈达隆可减少具有危险因素的房颤患者心血管死亡及住院风险，因而其对于心衰患者治疗的安全性和有效性（尤其是对各种器质性心脏病患者）需要更多和更细致的研究来明确。 | 
