【概述】
恶性黑色素瘤好发于白色人种。澳大利亚的QueenS-Land是世界上著名的恶性黑色素瘤高发地区。我国恶性黑色素瘤的发病率不高，但由于医生及病人对其严重性认识不足，一般在就诊时往往已为时太晚，治疗效果极不满意。本病好发于30～60岁。罕见的幼年性恶性黑色素瘤Spity报道了13例，年龄为1．5～12岁。年龄小者一般其恶性程度较低，手术切除后预后较好。在发病性别上几乎无差别，唯病灶部位与性别有关，发生在躯干者以男性居多，发生在肢体者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多见于老年妇女。
【临床表现】
为了仔细详查皮肤的病变，良好的光照和手持放大镜必不可少，色素性皮损有下列改变者常提示有早期恶性黑色素瘤的可能：

①颜色：大多数恶性黑色素瘤有棕、黑、红、白或蓝混杂不匀，遇皮痣出现颜色改变，应特别提高警惕。
②边缘：常参差不齐呈锯齿状改变，为肿瘤向四周蔓延扩展或自行性退变所致。
③表面：不光滑。常粗糙而伴有鳞形或片状脱屑。有时有渗液或渗血，病灶可高出皮面。
④病灶周围皮肤可出现水肿或丧失原有皮肤光泽或变白色、灰色。
⑤感觉异常：局部常有发痒、灼痛或压痛。当发生上述变化时，强烈提示有恶性黑色素瘤之嫌，可以说皮肤痣一旦出现任何变化均应行切除活检术，以除去恶性黑色素瘤，毫不为过。
【病因学】
恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚，最近有人指出二级日光灼伤(有水泡形成)比之一般性日晒在本病致病原因中作用更大，其他易患因素还有：①白发、蓝眼、苍白皮肤．白人易患。
②黑人或肤色暗深的人鲜患此病，若发生亦以足、手掌发白处皮肤为主。③多数学者认为恶性黑色素瘤约近一半发生在已有的黑痣基础上。
④发育不良痣综合症，这是一种常染色体遗传病，患此症者周身布满大、扁、平、外形不整、菲薄、颜色不一的痣，其中的一个或几个在多数患者衍生恶性黑色素瘤。有些人有此综合征，但无遗传倾向者，亦应密切观察，警惕恶性黑色素瘤的出现。
⑥大型先天性痣，超过2cm者恶变危险性增高。
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一、 正常皮肤的结构 如右图所示：皮肤由表皮（epidermis）和真皮(dermis)构成，其中真皮可分为乳头层（papillary layer）与网状层(reticular layer)。少量的黑色素细胞（melanocyte）主要位于表皮。下有皮下组织与深部组织相连，此外还有又表皮演化而成的附属器如毛（hair）、皮脂腺（sebaceous gland）、汗腺(sweat gland)和指（趾）甲等。皮下通常还有一些肌肉（muscle）、血管（blood vessels）、神经（nerve）。

二、本病原发病变90%多发生于皮肤，多见于足底、小腿、指（趾）间、手掌、指甲下、甲沟、头皮、颈部和外阴部等，也可发生在躯干皮肤。另外也可发生在直肠、肛门、食管和眼内，甚至小肠等内脏器官。

如右图：黑色素瘤临床表现主要为迅速增大的黑色素结节。初起可于正常皮肤发生黑色素沉着，或者色素痣发生色素增多，黑色加深，继之病变损害不断扩大，硬度增加，伴有痒痛感觉。黑色素瘤的病损有的呈隆起、斑块及结节状，有的呈蕈状或菜花状。向皮下组织生长时则呈皮下结节或肿块型，向四周扩散者则出现星状黑斑或小结节，即所谓“卫星”病灶。病情发展逐渐扩散到周围淋巴结以及全身多个重要脏器。

1. 皮肤的病变

2. 躯干病变

3. 足底病变

4. 口腔病变

5. 眼睛病变

【病理改变】

(一)病理分型

1．浅表扩展型。约占70％，可见于体表任何地方。先沿体表浅层向外扩展，稍久方向纵深扩向皮肤深层，即所谓病之“垂直发展期”。

2．结节型。约占15％，也见于体表任何一处。以垂直发展为主，侵向皮下组织，易于发生淋巴转移，更较致命性。

3．肢端黑痣型。约占10％，多发生于手掌、足底、甲床及粘膜等处。

4．雀斑痣型。约占5％，发生自老年人面部已长期存的黑色雀斑。此型做水平方向生长，可向四周扩出2cm～3cm或更多。

5．辐射生长的未分型恶性黑色素瘤。

6．巨大毛痣恶变的恶性黑色素瘤。

7．口腔、阴道、肛门粘膜来源的恶性黑色素瘤。

8．原发部位不明的恶性黑色素瘤。

9．起源于蓝痣的恶性黑色素瘤。

10．内脏恶性黑色素瘤。

11．起源于皮内痣的儿童期恶性黑色素瘤。

(二)生长方式
根据瘤细胞生长扩散的方式，可分为辐射生长期和垂直生长期。瘤细胞沿表皮基底层和真皮乳头层之间离心性地向四周蔓延生长称为辐射生长，常见于雀斑型、表浅蔓延型和肢端恶性黑色素瘤的早期阶段，可持续数年，由于在此期内原发灶不向或极少向淋巴道转移，作比较简单的手术切除即能获得较好疗效。当肿瘤向真皮层、皮下组织深部浸润时称为垂直生长，结节型黑色素瘤可不经辐射生长期直接进入垂直生长期，此期易发生淋巴结转移。

(三)浸润深度
在恶性黑色素瘤研究上一个真正里程碑性的发展是认识到转移的危险性和预后与病变厚度及侵犯皮肤的层次密切相关。以毫米测量恶性黑色素瘤病变的厚度是较为准确而且在各病理学家之间成为可对比的标准，现已成为估量淋巴结转移危险度和判断预后的准绳。目前世界上一些著名的诊疗中心都十分推祟Breslow于1970年提出的目镜测微器直接测量肿瘤的厚度来估计预后，他们将肿瘤厚度分为≤0．75mm、0.75～1．5mm和＞1．5mm3档，有的作者将＞1．5mm者再分成几档，以进一步观察肿瘤厚度与预后的关系。

【药物治疗】

一：Zelboraf（vemurafenib）治疗黑色素瘤被FDA批准

FDA批准Zelboraf（vemurafenib）用于治疗晚期或不能够切除（无法通过手术摘除）的黑色素瘤患者，黑色素瘤为最危险的皮肤癌类型。

Zelboraf特定的适应症为肿瘤细胞表达一种称为BRAFV600E基因突变的黑色素瘤患者。该药物还没有在通过FDA批准的诊断该突变阴性的黑色素瘤患者中进行研究。Zelboraf被批准时还批准了首个称为cobas4800BRAFV600的突变检测，这是一种帮助确定患者的黑色素瘤细胞是否有BRAFV600E突变的同伴诊断。

BRAF蛋白的作用通常包括调节细胞的生长，但大约有一半的晚期黑色素瘤患者有该变异。Zelboraf是一种能够阻止V600E-突变BRAF蛋白的功能的BRAF抑制剂。

FDA药物评价和研究中心肿瘤药物产品部办公室主任RichardPazdur博士表示，这是晚期黑色素瘤患者重要的一年。Zelboraf是显示可改善整体存活率的批准的第二个新的抗肿瘤药物。今年3月，我们批准了Yervoy(ipilimumab)，另一种显示接受其治疗的晚期黑色素瘤患者存活的时间更长的药物。

Zelboraf经优先审查程序进行审核。Zelboraf和同伴诊断BRAFV600E检测的批准先于预期的日期，Zelboraf的目标日期为2011年10月28日，同伴诊断的目标日期为2011年11月12日。

单个纳入675例先前没有接受过治疗的BRAFV600E变异的晚期黑色素瘤患者的国际试验确定了Zelboraf的安全性和有效性。这些患者被随机分配接受Zelbora或另一种抗肿瘤药物达卡巴嗪。该试验的目的是测量总生存期（患者开始治疗至死亡之间的时间）。

接受Zelboraf治疗的患者的生存中值（治疗后患者存活的时间长度）尚未达到（77％的患者仍然存活），而接受dacarbazine治疗的患者的生存中值为8个月。

FDA器械和辐射健康中心体外诊断设备评估和安全办公室主任AlbertoGutierrez博士说，近日Zelboraf和同伴诊断的批准是很好的例子，这表明该如何开发和使用同伴诊断，确保患者以安全的方式暴露于高效和更加个性化的治疗。

FDA批准COBAS4800BRAFV600突变检测是基于还评估Zelboraf安全性和有效性的临床研究数据。收集患者的黑色素瘤组织样本用于检测基因突变。

接受Zelboraf治疗的患者报告的最常见的副作用包括关节痛、皮疹、脱发、乏力、恶心和暴露在阳光下的皮肤敏感。26％的患者患有被称为皮肤鳞状细胞癌的皮肤相关癌症，可通过手术进行治疗。接受Zelboraf治疗的患者应尽量避免阳光曝晒。

Zelboraf被批准时有用药指导，告知卫生保健专业人员和患者Zelboraf的潜在风险。

2011年7月，FDA发布了一个新的指导原则草案，以方便同伴诊断的发展和审核。

黑色素瘤是由于皮肤疾病死亡的主要原因。国家癌症研究所估计，美国在2010年期间大约新确诊68130例黑色素瘤患者；大约8700人死于该种疾病。

二；晚期黑色素瘤新药ipilimumab获准入市

2011年3月25号，美国FDA批准了施贵宝公司的ipilimumab由于治疗晚期黑色素瘤。ipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4) 的人源化单克隆抗体，CTLA-4是T细胞免疫反应的负调控蛋白， 可抑制免疫系统抗肿瘤效应。ipilimumab能够显著提高晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。

第一个用于临床肿瘤治疗的单克隆抗体是1997年12月批准的rituximab（利妥昔单抗，又叫美罗华），它是是针对B 细胞CD20 抗原的单克隆抗体, 由于治疗非霍奇金淋巴瘤。今天批准的ipilimumab成为了治疗肿瘤的第11个单抗成员。注意12.9%的ipilimumab服药者伴有严重致死性的自身免疫反应副作用（例如，最常见的包括腹泻，恶心，便秘，疲劳，食欲下降和皮疹），利弊之争，丢车保帅，拭目以待，继续关注后续临床效果。此外，鉴于CTLA-4在T细胞上的表达及基因多态性，与许多疾病有关, ipilimumab的特异性以及适用范围可能会随着研究的深入而发生改变。