Tudorza Pressair(aclidinium溴化物)使用说明书(2012年版)
新分子实体
批准日期：2012年7月23日；公司：Forest Laboratories, Inc. and Almirall, S.A.
FDA的药物评价和研究中心药物评价II室主任Curtis Rosebraugh，M.D.说：“COPD是一种严重疾病随时间越来越坏。”“为COPD可供利用长期维持药物为百万遭受这种令人衰弱的疾病折磨人们提供另外治疗选择。”
TUDORZA PRESSAIR的完整处方资料
TUDORZA™ PRESSAIR™ (aclidinium溴化物吸入粉)只为经口吸入
美国初次批准：2012

适应证和用途
TUDORZA PRESSAIR是一种抗胆碱能药物适用于支气管痉挛长期维持治疗伴随慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎和肺气肿。(1)

剂量和给药方法
只为经口吸入
（1）TUDORZA PRESSAIR 400 μg的一次吸入每天2次。 (2)

剂型和规格
吸入粉；多次给药装置是一种干粉吸入器计量400 μg的aclidinium溴化物每次驱动。(3)

禁忌证
无。

警告和注意事项
（1）不是为急性使用：不作为急救药物使用。(5.1)
（2）似是而非支气管痉挛：如发生似是而非的支气管痉挛终止TUDORZA PRESSAIR和考虑其他治疗。(5.2)
（3）可能发生窄角型青光眼恶化。
（4）窄角青光眼患者中慎用和指导患者如这发生立即咨询医生。(5.3)
（5）可能发生尿潴留恶化。前列腺增生或膀胱颈梗阻患者慎用和如发生指导患者立即咨询医生。(5.4)
（6）立即超敏反应：严重对乳蛋白超敏性患者慎用。(5.5)

不良反应
最常见不良反应(发生率≥3%和大于安慰剂)是头痛，鼻咽炎和咳嗽。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Forest Laboratories，Inc公司电话1-800-678¬1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
抗胆碱能药物：与同时使用抗胆碱能药物可能相加地相互作用。避免TUDORZA PRESSAIR与其他含抗胆碱能药物给药。(7.2)

完整处方资料
1 适应证和用途
TUDORZA™ PRESSAIR™ (aclidinium溴化物吸入粉)适用于长期，伴随慢性阻塞性肺病(COPD)支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。

2 剂量和给药方法
TUDORZA PRESSAIR的推荐剂量是一次经口吸入400 μg，每天2次。

3 剂型和规格
吸入粉。TUDORZA PRESSAIR是一种呼吸驱动的多剂量干粉吸入器，每次驱动计量400 μg的aclidinium溴化物。每次驱动从嘴口输送375 μg的aclidinium溴化物。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 部位急性使用
TUDORZA PRESSAIR意向作为每天2次为COPD维持治疗和不适用于支气管痉挛急性发作的初次治疗(即，抢救治疗)。

5.2 似是而非的支气管痉挛
吸入药物，包括TUDORZA PRESSAIR，可致似是而非的支气管痉挛。如发生这个，应停止用TUDORZA PRESSAIR治疗和考虑其他治疗。

5.3 窄角型青光眼恶化
有窄角青光眼患者中应慎用TUDORZA PRESSAIR。处方者和患者应警惕急性窄角青光眼体征和症状(如，眼痛或不适，视力模糊，伴随结膜充血的红眼睛的视觉光晕或彩色影像和角膜水肿). 指导患者发生任何这些体征或症状应立即咨询医生。

5.4 尿潴留恶化
在有尿潴留患者中应慎用TUDORZA PRESSAIR。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈阻塞(如，排尿困难，尿痛)的体征和症状。任何这些体征或症状发生指导患者应立即咨询医生。

5.5 立即超敏反应
TUDORZA PRESSAIR给药后可能立即发生超敏反应。如果出现这样的反应，应立即停止用TUDORZA PRESSAIR治疗和应考虑另一种治疗。给予阿托品[atropine]相似结构处方至aclidinium，有对阿托品超敏反应史患者应严密监视对 TUDORZA PRESSAIR相似超敏反应。此外，有严重对乳蛋白超敏性患者中应慎用TUDORZA PRESSAIR。

6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论下列不良反应：
（1）似是而非的支气管痉挛[见警告和注意事项(5.2)]
（2）窄角型青光眼恶化[见警告和注意事项(5.3)]
（3）尿潴留恶化[见警告和注意事项(5.4)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

3-个月和6-个月试验
在两个3-个月中(试验B和C)和一个6-个月(试验D)安慰剂-对照试验在COPD患者研究中TUDORZA PRESSAIR。在这些试验中，636例用TUDORZA PRESSAIR治疗患者在推荐剂量400 μg每天2次。
人群平均能力64岁(范围40至89岁)，有58%男性，94%高加索人，和有COPD与平均预先-支气管扩张剂 一秒钟用力呼气容积(FEV1)预测百分率48%。这些试验排除不稳定心脏病，窄角青光眼，或症状性前列腺肥大或膀胱出口梗阻患者。
表1显示在两项3-个月和一项6-个月安慰剂-对照试验中发生频数大于或等于1%在TUDORZA PRESSAIR组其中TUDORZA PRESSAIR组发生率超过安慰剂的所有不良反应。

此外，在临床试验中观察到不良反应中有发生率低于1%是糖尿病，口干，I度AV阻断，骨关节炎，心衰，和心脏呼吸骤停。
长期安全性试验
在中度至严重COPD患者中，在三项长期安全性试验，两项双盲和一项开放，时间范围从40至52周研究TUDORZA PRESSAIR。这些试验的两项3个月试验被延伸，而一项致力于长期安全性试验。在这些试验中，891例患者被用TUDORZA PRESSAIR治疗在推荐剂量400 μg每天2次。长期安全性试验的人口统计参数和基线特征相似于安慰剂-对照试验。长期安全性试验报道的不良事件是相似于3至6个月安慰剂-对照试验所发生。与安慰剂对照试验比较未报道新安全性发现。

7 药物相互作用
体外研究提示有限的对CYP450-相关代谢药物相互作用潜能，从而未曾用TUDORZA PRESSAIR进行正式药物相互作用研究[见临床药理学(12.3)]。

7.1 拟交感神经药物，甲基黄嘌呤，甾体类
在临床研究中， aclidinium溴化物与在COPD治疗中常用其他药物同时给药包括交感神经能拟似药(短效β2 激动剂)，甲基黄嘌呤，和口服和吸入甾体类显示无不良反应增加。

7.2 抗胆碱能药物
同时使用抗胆碱能药物存在相加性相互作用潜能。因此，避免TUDORZA PRESSAIR与其他含抗胆碱能药物的共同给药因为可能导致抗胆碱能效应增加。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效应： 妊娠类别C：
在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。在大鼠和兔暴露于aclidinium溴化物观察到不良发育效应。在妊娠期间只有如果潜在获益公正胜过对胎儿潜在风险时才应使用TUDORZA PRESSAIR。
在大鼠和兔中检查溴化物对胚胎-胎儿发育的影响。大鼠中在器官形成期被暴露于人每天推荐剂量(RHDD)[根据aclidinium溴化物及其代谢物的 AUCs总和在吸入剂量小于或等于5.0 mg/kg/day]的约15倍时未观察到结构改变的证据。但是，观察到来自母兽在哺乳期暴露于约为RHDD[根据aclidinium溴化物及其代谢物的AUCs总和在吸入剂量大于或等于0.2 mg/kg/day]的5倍时观察到幼崽肿瘤减低。在吸入剂量大于或等于0.2 mg/kg/day时还观察到母兽毒性。
喜马拉雅[Himalayan]兔在器官形成期时被暴露于RHDD[根据aclidinium溴化物及其代谢物的AUCs总和在吸入剂量小于或等于3.6 mg/kg/day]的约20倍时未观察到结构改变的证据。但是，在RHDD[根据aclidinium溴化物及其代谢物的AUCs总和在口服剂量大于或等于150 mg/kg/day]的约1,400倍是观察到当与对照组中0%比较，另外肝叶的发生率增加(3-5%)。在 RHDD[根据aclidinium溴化物及其代谢物的AUCs总和在口服剂量大于或等于300 mg/kg/day]的约2,300倍时观察到胎畜体重减轻。这些胎畜发现是观察到存在母畜毒性。

8.2 临产和分娩
TUDORZA PRESSAIR对临产和分娩的影响不知道。只有如果对患者的潜在获益公正地胜过对胎儿的潜在风险才在临产和分娩时期应使用TUDORZA PRESSAIR。

8.3 哺乳母亲
Aclidinium溴化物是排泄至哺乳雌性大鼠的乳汁，和观察到减低幼崽体重。或许aclidinium排泄至人乳 。没有一项人研究TUDORZA PRESSAIR曾研究乳喂养婴儿。当对哺乳妇女给予TUDORZA PRESSAIR应谨慎被排泄。

8.4 儿童使用
TUDORZA PRESSAIR被批准伴随COPD支气管痉挛的维持治疗使用。COPD正常地不发生在儿童。尚未确定TUDORZA PRESSAIR在儿童患者的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在三项安慰剂-对照临床试验中暴露于TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次共至24周的636例COPD患者，其中197例小于60岁，272例大于或等于60 至小于70岁，而167例大于或等于70岁。这些受试者和较年轻受试者间未观察到在安全性或有效性总体差别。其他报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应差别，但不能除外某些老年个体更大的敏感度。根据对TUDORZA PRESSAIR可供利用数据，无必要调整老年患者的剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损
在有正常肾功能受试者和在有轻度，中度和严重肾受损受试者中研究TUDORZA PRESSAIR的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。这些人群间aclidinium 药代动力学未注意到有临床意义的差别。根据对TUDORZA PRESSAIR可供利用数据在肾受损受试者没有必要调整剂量。

8.7 肝受损
未研究肝受损对TUDORZA PRESSAIR的药代动力学的影响 [见临床药理学(12.3)].

10 药物过量
10.1 人经验
用TUDORZA PRESSAIR临床研究中未曾报道过量的病例。在16例健康志愿者中单次吸入剂量达6,000 μg aclidinium溴化物(RHDD的7.5倍)后无全身抗胆碱能或其他不良效应。

11 一般描述
TUDORZA PRESSAIR由aclidinium溴化物的干粉制剂组成，只为经口吸入。
Aclidinium溴化物，TUDORZA PRESSAIR的活性成分是一种对毒蕈碱受体特异性抗胆碱能药物。Aclidinium溴化物是一种合成，季铵盐化合物，化学名为1- Azoniabicyclo[2.2.2]octane，3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3- phenoxypropyl)-，溴化物，(3R)-. 结构式为：

  
Aclidinium溴化物是白色粉，分子式为C26H30 NO4S2Br和分子量564.56。非常轻微溶于水和乙醇和难溶于甲醇。
TUDORZA PRESSAIR是一种呼吸驱动的多剂量干粉吸入器。TUDORZA PRESSAIR的每次驱动提供制剂的计量13mg剂量其中含乳糖一水合物(可能含乳蛋白)作为载体和400 μg的aclidinium溴化物。其结果输送375 μg aclidinium溴化物从嘴口，根据体外测试平均流量of 63 L/min与恒定容积2 L。输送至肺的药量将非常依赖于患者因素例如吸气流速和吸气时间。PRESSAIR吸入器以流速低至35 L/min输送目标剂量。根据在成年患者有中度(N=24)和严重(N=24)COPD中一项研究吸气流量(PIF)均数峰分别为95.3 L/min(范围：54.6至129.4 L/min)和88.7 L/min(范围：72.0至106.4 L/min)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Aclidinium溴化物是一种长效抗胆碱剂，常被成为一种抗胆碱能药物。它对M1到M5毒蕈碱受体亚型有相似的亲和力。在呼吸道中，它表现出通过抑制在平滑肌的M3受体的药理作用导致支气管扩张。与人和动物来源受体和离体器官制备物显示竞争性和可逆性拮抗作用。在临床前体外以及在体内研究，预防乙酰胆碱－诱发支气管收缩效应为依赖剂量和持续长于24小时。不知道这些发现的临床关联。吸入aclidinium溴化物后支气管扩张主要是部位特异性效应。

12.2 药效动力学
心血管效应
在一项彻底QT 研究，200 μg和800 μg TUDORZA PRESSAIR被给予健康志愿者每天1次共3天；用QTcF心率校正法未观察到对QT间期延长的影响。
另外，在 336例COPD 患者，164患者接受aclidinium溴化物400 μg每天2次和172例患者接受安慰剂，用24-hr Holter监查评估TUDORZA PRESSAIR对心脏节律的影响。未观察到对心脏节律临床意义影响。

12.3 药代动力学
吸收
健康志愿者中aclidinium溴化物的绝对生物利用度是约6%。在健康受试者中每天2次经口吸入给药400 μg aclidinium溴化物后，在吸入后10分钟观察到稳态血浆峰水平
分布
在人中静脉给予400 μg后显示Aclidinium溴化物分布容积约300 L。
代谢
临床药代动力学研究，包括一项物料平衡研究，表明aclidinium溴化物的主要代谢途径是水解，化学上和酶学上度通过酯酶发生. Aclidinium溴化物被迅速和广泛地水解为其醇和二噻吩乙醇酸[dithienylglycolic acid ]衍生物，两者都不与毒蕈碱受体结合和都缺乏药理学活性。
因此，由于在临床相关剂量达到低血浆水平，预计通过人CYP450酶药物的处置不改变aclidinium溴化物及其代谢物。
消除
在年轻健康志愿者中aclidinium溴化物静脉给药后总清除率约为170 L/h，个体间变异为36%。健康志愿者静脉内给予放射性标记的aclidinium溴化物和被广泛代谢有1%以未变化aclidinium被排泄。在尿中被排泄约54%至65%的放射性而在粪中排泄剂量的20%至33%，合并结果表明几乎全部aclidinium溴化物剂量被水解消除。干粉吸入后，尿排泄的aclidinium约为剂量的0.09%和估算的有效半衰期为5至8小时。
药物相互作用
未进行正式的药物相互作用研究，用人肝微粒体体外研究表明aclidinium溴化物及其主要代谢物直至浓度预计可能达到治疗治疗浓度1,000-倍高于最大血浆浓度时，不抑制CYP450，1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4/5或4A9/11。因此，aclidinium溴化物不可能引起CYP450相关药物相互作用[见药物相互作用(7)].
特殊人群
老年人患者
在12例老年COPD患者中(年龄70 岁或以上)评估Aclidinium溴化物及其主要代谢物的药代动力学图形 ，与较年轻队列12例COPD患者通过吸入被给予400 μg aclidinium溴化物每天1次共3 天(40-59岁)比较。观察到当两组比较时全身暴露(AUC和Cmax)无临床意义差别。在老年患者中无需调整剂量[见在特殊人群中使用(8.5)]。
肾受损
在18例有轻度，中度，或严重肾受损受试者中研究肾疾病对aclidinium溴化物药代动力学的影响。在肾受损患者单剂量400 μg aclidinium溴化物后全身暴露(AUC和Cmax)对aclidinium溴化物及其主要代谢物与6例匹配健康对照受试者比较是相似。在肾受损患者无需调整剂量[见在特殊人群中使用(8.6)].
肝受损
未研究肝受损对aclidinium溴化物的药代动力学的影响。但是，肝功能不全预计对aclidinium溴化物药代动力学没有相关影响，因为它主要通过化学和酶水解代谢至产物与毒蕈碱受体结合[见在特殊人群中使用(8.7)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在小鼠和大鼠进行两年吸入研究中评估aclidinium溴化物的致癌性潜能。在大鼠和小鼠中在aclidinium剂量[根据aclidinium溴化物及其代谢物AUCs的总和推荐人每天剂量(RHDD)分别约10和80倍]分别直至0.20和2.4 mg/kg/day，观察到致肿瘤性的证据。
在体外 细菌基因突变试验Aclidinium溴化物为阳性和体外小鼠淋巴瘤细胞试验胸苷位点。但是，在在体内小鼠微核试验aclidinium溴化物是阴性和在体内/体外大鼠肝程序外DNA合成试验。
在雄性和雌性大鼠中都在吸入剂量大于或等于0.8 mg/kg/day[根据aclidinium溴化物及其代谢物AUCs的总和]约为15倍时Aclidinium溴化物几种生育能力的受损和生殖性能指标(交配天数增加，受孕率下降，黄体数量减少，预植入丢失增加从而植入数减低和肝胚胎)。在存在母体毒性观察到这些不良的生育能力影响，证据死亡率和减低体重增量减低。但是，对交配指数和精子数和形态学没有影响。在分开的生育能力评估(治疗被交配雄性与未治疗的雌性；治疗被交配雌性与未治疗雄性)，在雄性和雌性大鼠未观察到在吸入剂量分别1.9和0.8 mg/kg/day [根据aclidinium溴化物及其代谢物AUCs的总和分别约30和15倍]未观察到影响。

14 临床研究
14.1 慢性阻塞性肺病(COPD)
TUDORZA PRESSAIR临床发展计划包括一项剂量范围试验(试验A)为标称剂量的选择和三项验证性试验(试验B，C，和D)。
剂量范围试验
试验A 是一项随机化，双盲，安慰剂-对照，阳性-对照，交叉试验有7-天治疗期被5-天清洗期分开。试验A纳入79例有临床诊断COPD患者，是40岁或以上，有至少10包-年吸烟史，有一秒钟用力呼气容积(FEV1)至少30%和低于预测正常值80%，和FEV1与肺活量的比值(FEV1/FVC)小于 0.7。试验A包括TUDORZA PRESSAIR剂量400 μg，200 μg和100 μg每天2次，福莫特罗[formoterol]阳性对照，和安慰剂。试验A 证实用TUDORZA PRESSAIR治疗患者中100 μg每天2次和200 μg每天2次对低谷FEV1和系列FEV1影响与用TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次剂量治疗患者比较的确较低(图1)。

图1. 在试验A第1周时FEV1随时间从基线的变化(给研究药物前和后)。
验证性试验
试验B，C，和D是三项在COPD患者中的随机化，双盲，安慰剂-对照试验。.试验B和C是3个月时间，而试验D是6个月时间。这些试验纳入1,276例有临床诊断COPD患者，是40岁或以上，有至少10包-年吸烟史，有FEV1至少30%和低于预测正常值80%，和FEV1/FVC比值小于 0.7；59% 是男性，和93% 是高加索人。
这些临床试验评价TUDORZA PRESSAIR 400 μg每天2次(636 患者)和安慰剂(640例患者)。在所有三项试验中，当用从基线的变化测量通过在给药前早晨FEV1在第12周时(主要疗效终点)，与安慰剂比较，TUDORZA PRESSAIR 400 μg导致统计显著较大支气管扩张(表2)。

在这三项试验中在患者子组中进行自始至终白天小时系列评价肺功能。图2中显示3-个月试验之一(试验B)历时12小时的系列FEV1值。其他两项安慰剂-对照试验结果与试验B结果相似。单剂量后肺功能概述维持12个小时和历时3-或6-个月治疗期间恒定一致。

  
图2. 对试验B (一项3-个月安慰剂-对照研究)参加12小时系列肺功能子研究子组患者中在第1天和第12周平均FEV1随时间变化(给研究药物前和后)
试验B，C和D中，在所有患者在首次剂量后第1天和在第12周时在FEV1中平均峰改善，对TUDORZA PRESSAIR相对于基线的评估相似。在试验B和D 但不是在试验C中，用TUDORZA PRESSAIR治疗患者与用安慰剂治疗患者比较试验期间每天用较少抢救沙丁胺醇[albuterol]。

16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
TUDORZA™ PRESSAIR™ (aclidinium溴化物吸入粉)400 μg在一个标记密封铝袋和可得到在60 计量剂量供应(NDC 0456-0800-60).
用一个多剂量干粉吸入器给予有效成分，PRESSAIR™，为口服吸入输送60 剂量aclidinium溴化物粉。PRESSAIR吸入器是一个白色和绿色装置和由一个塑料组装给药机制与一个剂量指标，一个药物-产品贮存单元含药物产品制剂，和吸入嘴口被绿色保护帽子覆盖组成。当剂量指示器中部标记显示“0”与红色背景或当装置锁定时，看哪个先出现，吸入器应放弃。

16.2 贮存和处置
贮存TUDORZA PRESSAIR在干燥部位在25°C(77°F)；外出允许至15-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。
PRESSAIR吸入器应被贮存在密封袋内和只在用前即刻被打开。
在袋被打开后45天遗弃PRESSAIR吸入器，当剂量指示器中部标记显示“0”与红色背景或当装置锁定时，看哪个先出现，吸入器应放弃。
远离儿童能达到处保存。

17 患者咨询信息
见FDA-批准患者说明书(患者信息和为使用说明)

17.1 为给予TUDORZA PRESSAIR指导
对患者了解如何正确使用TUDORZA PRESSAIR很重要。
告知患者如果他们遗漏一剂时，他们应在寻常时间用下一次剂量；他们不应在一个时间用2剂。

17.2 急性支气管痉挛
指导患者TUDORZA PRESSAIR是一种每天2次维持支气管扩张剂和不应被用作为即时援助的呼吸问题(即，作为一个急救药物)[见警告和注意事项(5.1)]。

17.3 似是而非的支气管痉挛
告知患者TUDORZA PRESSAIR 可致似是而非的支气管痉挛。劝告患者如果发生似是而非的支气管痉挛，患者应终止TUDORZA PRESSAIR[见警告和注意事项(5.2)]。

17.4 视力效应
眼痛或不适，视力模糊，伴随结膜充血的红眼睛和角膜水肿视觉光晕或彩色影像可能是急性窄角青光眼的征象。告知患者发生任何这些体征和症状应立即咨询医生。劝告患者that 单独缩瞳滴眼药水不被认为是有效治疗[见警告和注意事项(5.3)]。
告知患者必须小心不要让粉进入眼，因为这可致视力模糊和瞳孔散大。

17.5 尿潴留
排尿困难可能是前列腺增生或膀胱出口梗阻的新症状或恶化。患者应被指导任何这些体征或症状发生时立即咨询医生[见警告和注意事项(5.4)]。