新型注射用紫杉醇胶束（Genexol-PM，Paclitaxel / L01CD01）为普通紫杉醇注射液的改良剂型产品，临床拟用于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等的治疗。目前紫杉醇胶束制剂仅在韩国上市（商品名Genexol-PM），尚未在国内上市。 성분/함량: 1vial 중 파클리탁셀 30mg/5mL, 100mg/16.7mL 新型纳米抗肿瘤药——胶束化紫杉醇Genexol-PM (一) 项目可行性分析 聚合物胶束技术是近年来兴起的一种新型纳米给药系统，它采用两亲性脂类分子包裹药物，大小仅20－50nm，可以提高药物的生物可降解性和降低排斥反应，同时可以作为难溶性药物的输送载体。胶束化紫杉醇Genexol-PM .就是这种新型纳米材料和传统抗传肿瘤药紫杉醇的完美结合。 韩国Samyang 公司于1998 年开始胶束化紫杉醇Genexol-PM .的开发工作，2001 年通过 cGMP Cardinal Health 验证。目前在韩国已经基本完成临床前和临床测试，目前的数据显示：与传统的紫杉醇相比，Genexol-PM .表现出更高的人体耐受性，从而表现出更好的抗肿瘤效果，同时，副作用与紫杉醇基本相似，而传统肿瘤化疗药的最大问题就在于其高毒副作用。该药预计将于2006 年12 月在韩国上市。同期在美国开始临床试验，预计2009 年3 月向美国FDA 提出新药申请。  (二) 市场前景 紫杉醇是90 年代初上市的一种天然抗癌药，原料为“太平洋紫杉”的树皮。由于抑癌作用强，相对其他抗癌药毒性小，上市后销售情况很好，主要用途为治疗晚期卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌和卡波络氏肉瘤等恶性肿瘤疾病。由于紫杉醇对上述肿瘤疾病的疗效确切、副作用较小，故上市以来一直保持较高的年增长率。估计目前全球紫杉醇总销售约有10 亿美元，在植物来源的抗癌药中独占鳌头。 近年来, 国内抗肿瘤药物市场销售金额和销售数量都呈明显上升趋势，2003年的市场增长率为28.12%，2004 年抗肿瘤药物医院市场增长率高达34.24%, 市场发展前景非常看好。根据全国16 个重点城市400 多家抽样医院用药统计结果，抗肿瘤药物2004 年全国医院用药市场总额为170 亿元，2005 年国内抗肿瘤药物市场为200 亿元，据此预计2006 年抗肿瘤药物全国市场的销售额将达到230 亿元人民币。 Samyang 公司已经被FDA 批准大规模生产紫杉醇原料药GENEXOL.，使得亚洲成为继美国、欧洲之后第三个原料药生产地。而胶束化紫杉醇Genexol-PM .作为纳米药物的前沿研究成果，相对传统紫杉醇更加具有低毒高效的特点，必然会在抗肿瘤药物市场迅速得到认可。 (三) 核心竞争力 聚合物胶束是纳米医学发展的最新成果，它在提高药物的溶解性,稳定性和靶向性上表现出了明显的优势。胶束化紫杉醇Genexol-PM .相对于传统药物可以有效地在肿瘤内积累，效果增强，而较少地伤害人体正常组织。对于深受化疗副作用之苦的癌症患者，这无疑是一个福音。 实验室和临床试验都证明胶束化紫杉醇Genexol-PM .在各项药物指标和效果上都显示出了一定的优势，另外动物实验证明它还可以更好地阻止肿瘤在体内转移。如下图所示，与传统紫杉醇相比，Genexol-PM .给药组肿瘤在小鼠体内主要集中在原位瘤（左下），形成的转移瘤数量更少（右下）。 Samyang 公司已在美、欧、亚等世界各地申请与其相关的专利达20 多项，高技术含量带来的低毒高效是其最大竞争力所在。  (四)总结 胶束化紫杉醇Genexol-PM .与传统紫杉醇相比具有高效低毒的特点，而且已经在韩国经过临床前和临床测试，我们希望将这一高科技项目引入中国，为更多的肿瘤患者带来福音。同时，我们将发挥自身的技术力量，在胶束化紫杉醇的设计工艺上进一步改造，继续降低其神经毒性，提高其药效，使得其在临床上具有更高的使用价值。 Breast Cancer, Lung cancer, Pancreatic caner(cytotoxic chemotheraphy) Full description Genexol-PM is a polymeric micelle formulated paclitaxel, free of Cremophor EL. Objectives with Genexol-PM are to reduce Cremophor EL-related toxicities and to increase therapeutic efficacy. Polymeric micelles are composed of hundreds of amphiphilic diblock copolymers. Block copolymers include poly-(ethylene glycol) used as nonimmunogenic carriers and biodegradable core-forming poly-(D,L-lactic acid) to solubilize hydrophobic drug. Genexol-PM showed 3-times higher maximum tolerated dose in mice vs. Taxol. Genexol-PM (vs. Taxol) showed 2-3-fold higher levels of paclitaxel in tissues including liver, spleen, kidney, lung, and tumors. In vivo antitumor efficacy of Genexol-PM was significantly higher than Taxol. Based on results from Phase I and II trials in Korea/US, the therapeutic dose recommended is 300mg/m2, much higher than Taxol (175 mg/m2). With favorable results from Phase II studies - Breast/Lung Cancer, Genexol-PM obtained a pre-market approval in Korea in July 2006. A phase IIa pancreatic cancer trial is on-going in US. Development status Registered Patent information Samyang has registered patents for the drug composition and method of preparation for Genexol-PM. The patents are registered in eight countries, including Korea, US, Japan, China, Canada, Mexico, Australia and Europe (EP). Europe includes Great Britain, Germany, Spain, France, Italy, Holland, Belgium, Switzerland and Sweden. 원료약품 및 그 분량(성분/함량) 1vial 중 파클리탁셀 30mg/5mL, 100mg/16.7mL 성상 무색 바이알 내에 무색-담황색의 투명한 점성액이 들어있는 주사제 효능/효과 이 약은 난소암, 유방암, 폐암 또는 위암의 치료에 단독으로 또는 병용하여 사용한다. 1) 난소암 (1) 다른 화학요법제와 병용하여 1차요법제로 사용 (2) 표준요법에 실패한 전이성 난소암의 치료에 2차요법제로 사용 2) 유방암 (1) 표준요법에 실패한 전이성 유방암의 치료에 2차 요법제로 사용 (2) 결절 양성 유방암의 보조치료: 표준 독소루비신 함유 병용 화학요법후 사용 (3) HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2 protein)가 과발현(IHC3+ 또는 FISH 양성)되고 화학요법 치료를 받은 경험이 없는 전이성유방암에 트라스투주맙과 병용요법제로 사용 3) 폐 암 : 진행성 비소세포 폐암의 치료에 1차 요법제로 사용 4) 위 암 : 진행성 및 전이성 또는 국소 재발성 위암 용법/용량 중증의 과민반응 발현을 예방하기 위해 모든 환자는 이 약 투여전에 전처치를 받아야 한다. 전처치는 이 약 투여 약 12시간과 6시간전에 덱사메타손 20mg 경구 투여(또는 그에 상응하는 요법), 이 약 투여 30~60분 전에 디펜히드라민 50mg 정맥 투여(또는 그에 상응하는 요법), 이 약 투여 30～60분전에 시메티딘(300mg) 또는 라니티딘(50mg) 정맥투여로 할 수 있다. 1) 난소암 (1) 난소암 치료에 1차 요법제로 사용하는 경우, 3주마다 이 약 175mg/㎡를 3시간에 걸쳐 점적정주한 후 75mg/m2 시스플라틴을 점적정주한다. (2) 표준요법이 실패한 전이성 난소암 환자에게 3주마다 이 약 175mg/㎡를 3시간에 걸쳐 점적정주한다. 2) 유방암 (1) 표준요법이 실패한 유방암 환자에게 3주마다 이 약 175mg/㎡을 3시간에 걸쳐 점적정주한다. (2) 결절 양성 유방암의 보조치료로서 독소루비신 함유 병용 화학요법후 이 약175mg/㎡를 매 3주마다 3시간동안 총 네 코스로 점적정주한다. (3) 화학요법치료를 받은 적이 없는 HER2 과발현 전이성 유방암에 트라스투주맙과 병용요법제로 사용하는 경우, 파클리탁셀 175mg/㎡를 매 3주마다 3시간에 걸쳐 점적정주한다. 트라스투주맙 첫 투여 다음 날 파클리탁셀 투여를 시작할 수 있고 이 전 투여한 트라스투주맙의 내약성이 좋았다면 트라스투주맙 투여 직후 파클리탁셀 투여를 시작할 수도 있다. * 트라스투주맙은 초기용량으로 체중 Kg 당 4mg을 90분에 걸쳐 점적정주 한 후 다음 주부터는 매주 체중 Kg당 2mg을 투여한다.(트라스투주맙 제품의 용법.용량 참조) 3) 폐 암 진행성 비소세포 폐암의 치료에 1차 요법제로 사용하는 경우, 3주마다 이 약175mg/㎡를 3시간에 걸쳐 정주투여한후 시스플라틴 80mg/㎡를 점적정주한다. 4) 위 암 진행성 및 전이성 또는 국소재발성 위암 환자에게 이 약 175~210mg/㎡를 3시간에 걸쳐 점적정주하고 적어도 3주간 휴약한다. 이를 1주기로 하고 투여를 반복한다. 투여량은 연령 및 증상에 따라 적절히 감량한다. 호중구 수가 최소 1,500 cells/㎣, 혈소판수가 최소 100,000 cells/㎣로 되기 전에는 이 약의 단일코스를 반복해서는 안 된다. 이 약으로 치료중에 중증의 호중구 감소증(호중구수<500 cells㎣, 7일이상동안) 또는 중증의 말초신경질환을 경험한 환자에 대해 이 약의 다음 코스에서는 투여량을 20% 감량해야 한다. 정주 용액 조제 이 약은 점적 주사전에 희석해야 한다. 이 약은 최종 파클리탁셀 농도가 0.3~1.2mg/mL가 되도록 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액, 5% 포 도당/0.9% 염화나트륨 주사액, 5% 포도당 링겔액으로 희석한다. 이 용액은 상 온(15～30℃)에서 27시간동안 물리화학적으로 안정하다. 용액조제 중 용액이 흐 릿해질수 있으나 이는 부형제에 기인하는 것이다. 라인내에 필터(0.22마이크론)가 장착된 정맥투여 튜브를 통한 정주 모의실험결과 유의한 역가손실이 없었음이 확인되었다. 주의사항 1. 경고 1) 이 약(파클리탁셀)은 암화학요법제 사용경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다. 2) 이 약은 희석용액으로 점적투여되어야 한다. 3) 임상시험에서 아나플락시스와 호흡곤란과 치료를 요하는 저혈압, 혈관부종 및 전신 담마진이 특징적으로 나타나는 중증의 과민반응이 이 약을 투여받은 2~4% 환자에서 발현된 바 있다. 이 약을 투여할 환자는 과민반응을 최소화하기 위해 부신피질호르몬제, 항히스타민제 및 H2 길항제(예 : 덱사메타손, 디펜히드라민 및 시메티딘 또는 라니티딘)를 사전에 투여 받아야 한다. 이들 이상반응은 제 1상 임상시험에서 전처치 없이 이 약을 투여 받았던 환자의 경우 치명적이었다. 심각한 과민반응이 나타나는 경우, 투여를 즉시 중단하고, 이 약 투여를 재시도해서는 안된다. 4) 골수억제(주로 호중구 감소증)는 용량에 비례하여 유발되며, 용량 제한 독성이다. 호중구수 최저치는 평균 11일째에 나타났다. 기저치에서 호중구수가 1,500 cells/mm3 미만(에이즈 연관형 Kaposi 육종환자는 호중구수가 1,000cells/mm3 미만)인 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약 치료 중에는 혈구수를 자주 모니터링 해야 한다. 호중구수가 1,500 cells/mm3이상 및 혈소판수가 100,000cells/mm3 이상으로 회복되기 전에는 이 약의 다음 코스를 재개해서는 안된다. 5) 이 약으로 치료 중 중증의 심전도이상이 드물게 보고되었다. 투여 중 환자가 심각한 심전도 이상을 발현할 경우, 적절한 치료를 실시하여야 하며, 이 약으로 계속 치료하는 동안 지속적으로 심장기능을 모니터링 하여야 한다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 Cremophor R EL (polyoxyethylated castor oil)을 함유하는 타 약제에 심한 과민반응을 보인 기왕력이 있는 환자에게 사용해서는 안된다. 2) 이 약은 기저치에서 호중구 수가 1,500cells/mm3 미만인 고형암 환자(중증의 골수억제 환자)에게 사용해서는 안된다(골수억제는 용량제한인자이며, 감염증을 수반하고, 심각해질 가능성이 있다). 3) 감염증을 합병하고 있는 환자(골수억제로 인하여 감염증을 악화시킬 위험이 있음) 4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 5) 이 약은 AIDS related Kaposi’s Sarcoma의 경우 기저치의 호중구수가 1,000cells/mm3 미만인 환자에게 사용해서는 안된다. 3. 다음 환자에는 신중하게 투여할 것 1) 골수억제환자(골수억제를 악화시킬 우려가 있다) 2) 간장해 환자(대사기능 등이 저하되므로 이상반응이 심하게 나타날 우려가 있다) 3) 신장해 환자(신기능이 저하되므로 이상반응이 심하게 나타날 우려가 있다) 4) 고령자(‘고령자에 대한 투여’항 참조) 5) 알코올에 과민한 환자(이 약은 용제로서 무수에탄올을 함유하고 있어 알코올의 중추신경계에 대한 영향이 강하게 나타날 우려가 있으므로 이 약을 투여할 경우에는 문진에 의해 적절한 지 여부를 판단한다) 6) 간질성 폐염 또는 폐선유증 환자(증상을 악화시킬 우려가 있다) 4. 이상반응 단일요법에서의 이상반응 다음은 이 약을 단일요법으로 투여한 고형암 환자 812명을 대상(난소암 493명 유방암 319명)으로 한 10개의 임상시험에서 유발된 이상반응들이다. 이상반응의 발현빈도 및 정도는 이 약을 투여받은 난소암, 유방암 또는 비소세포폐암 환자에서 대개 유사하였다. 관찰된 독성들은 연령에 영향을 받지 않았다. 이 약을 단독 투여 받은 고형암 환자에서의 이상반응 요약 a : 최악의 코스분석을 기초로 함 b : 전처치 받은 모든 환자 c : 점적 첫 3시간 중 d : 중증 반응은 최소 3급 독성으로 정의함 각 질환별 이상반응 난소암 1차 요법제로써 병용요법 : 다음은 난소암 병용요법의 3상 임상시험에서 안전성 평가가 가능한 1,084명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생율을 나타내었다. 두 개의 임상시험에서 안전성 분석은 치료의 모든 코스(GOG-111은 6코스, intergroup study는 9코스 이상)에 근거로 하고 있다. 난소암 1차 요법 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생율a a : 최악의 코스분석을 기초로 함 b : 이 약 (T), 용량(mg/m2)/점적 시간(hour) c : 사이클로포스파미드 (C), 시스플라틴(c) d : p<0.05 (Fisher exact test) e : intergroup study는 <130,000/mm3 f : intergroup study는 <12g/dl g : 전처치 받은 모든 환자 h : GOG-111 study에서 신경독성은 말초신경독성으로 수집하였으며 intergroup study에서는 신경독성은 운동신경 또는 감각신경 증상으로 수집하였다. i : 중증 반응은 최소 3급 독성으로 정의함 NC : not collected 난소암 2차 요법 : 다음은 난소암 2차 요법의 3상 임상시험에서 이 약을 단독으로 투여받은 403명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생율을 나타내었다. 난소암 2차 요법 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생율a a: 최악의 코스분석을 기초로 함 b : 이 약 용량(mg/m2)/점적 시간(hour) c : 전처치 받은 모든 환자 d : 중증 반응은 최소 3급 독성으로 정의함 골수 억제는 이 약의 용량 및 스케줄과 관련이 있으며 스케줄에 대한 영향이 더 두드려졌다. 중증의 과민반응 발현은 환자의 1% 전체 코스에 대해 0.2%로 드물었다. 과민반응에 대한 용량 또는 스케줄의 명백한 영향은 없었다. 말초신경병증은 용량과 분명하게 관련이 있었으나 스케줄의 영향은 분명하지 않았다. 1차 화학요법 치료에 실패한 유방암 : 다음은 유방암의 3상 임상시험에서 이 약을 단독으로 투여받은 458명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생율을 나타내었다. 1차 화학요법 치료에 실패한 또는 6개월 이내의 보조화학요법 유방암 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생율a a : 최악의 코스분석을 기초로 함 b : 이 약 용량(mg/m2)/점적 시간(hour) c : 전처치 받은 모든 환자 d : 중증 반응은 최소 3급 독성으로 정의함 골수억제와 말초신경병증은 용량과 관련이 있다. 135mg/m2 용량에서 중증의 과민반응 1건이 관찰되었다. 유방암의 보조치료 : 다음은 유방암 보조치료의 3상 임상 시험에서 안전성 평가가 가능한 3121명의 환자(총 집단)와 다른 환자들보다 집중적으로 모니터된 325명의 환자(초기 집단)에 나타난 주요 중증 이상반응의 발생율을 나타낸 표이다. 유방암 보조치료 3상 임상시험에서 나타난 주요 중증b 이상반응 발생율a a : 최악의 코스분석을 기초로 함 b : 중증 반응은 최소 3급 독성으로 정의함 c : 시클로포스파미드 600 mg/m2 와 독소루빈 60 mg/m2 , 75 mg/m2 또는 90 mg/m2 (예방 G-CSF support 와 시프로플록사신과 함께)(AC)을 4코스 동안 매 3주마다 3시간동안 투여받은 환자 d : 4코스의 AC 후 이 약(T) 175 mg/m2/3hrs 를 매 3주마다 4코스 동안 투약 e : 이 시험에서 열성 호중구감소증의 발생율이 보고되지 않음 f : 전처치 받은 모든 환자 총 환자수에 대한 이상반응의 발생율은 안전성 자료를 등록집단에 기초하여 다르게 수집하였으므로 실제 발생율을 어림잡아 나타낸 것이다. 그러나, 안전성 자료가 여러 용법에 걸쳐 일관되게 수집되었으므로, AC 요법 후 이 약 투여에 대한 안전성은 AC 단일요법의 것과 비교할 수 있다. AC 요법을 투여받은 환자와 비교하여, AC 후 이 약을 투약받은 환자들은 더 높은 3/4급 감각신경 독성, 3/4급 근육통/관절통, 3/4급 신경통 (5% 대 1%), 3/4급 감기 증상 (5% 대 3%), 3/4급 과혈당증 (3% 대 1%) 을 나타냈다. 이 약의 추가 4코스 치료에서, 2명이 치료로 인해(0.1%) 사망하였다. 이 약의 치료 기간 동안, 4급의 호중구감소증이 환자의 15% 에서 보고되었으며, 2/3 급 감각긴경 독성 15%, 2/3급 근육통 23%, 탈모증 46% 이 보고되었다. 중증 혈액학적 독성, 감염, 점막염, 심혈관계 반응의 발생율은 독소루비신의 용량에 따라 증가하였다. 일본에서 실시된 위암의 제2상 임상시험에서 이 약 210mg/m2/3시간을 단독으로 투여 받은 107명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생율을 나타내었다. 이 약을 단독 투여 받은 위암 환자에서의 주요 이상반응 요약 ( ) : 중증 반응 발생율(최소 3급 독성으로 정의함) 일본에서 실시된 위암의 제2상 임상시험에서 이 약 210mg/m2/3시간을 단독으로 투여 받은 환자에서 사망이 2예가 있었다. 1례는 이 약 투여로 나타난 백혈구 감소에 의한 감염증 사망이었으며 나머지 1례는 종양에 의한 사망이었다. 발현부 1) 혈액학 : 골수억제는 주요한 이 약의 용량제한독성이었다. 호중구감소증(가장 중요한 혈액학적독성)은 용량과 스케줄 의존적이었으며 보통 빠르게 회복되었다. 이 약 175mg/m2 3시간 동안 점적투여하는 난소암 3상 임상시험 결과, 심각한 호중구 감소증(< 500cells/mm3)이 환자의 27%에서 나타났으나, 발열반응과 관련되어 있지는 않았다. 심각한 호중구 감소증을 경험한 환자의 1%만이 그 증상이 7일 이상 지속되었다. 호중구 감소증은 방사선 치료를 받은 적이 있는 환자에서 더 빈번하거나 심각하지는 않았으며, 치료 기간이나 누적 용량과 연관이 없었다. 환자의 18%가 감염 증상을 나타내었으며, 어떤 것도 치명적이지는 않았다. 이 약에 기인한 심각한 호중구 감소증과 연관된 심각한 패혈증이 초기의 임상 시험에서 나타났으나, 권장된 용량 및 점적 계획으로 투여시 심각한 감염이나 패혈증은 나타나지 않았다. 전체 812명의 환자에서, 이 약으로 인해 발생된 중증의 호중구 감소증으로 5례의 패혈증이 발생되었으며, 이는 심각한 영향을 미쳤다. 혈소판 수 100,000 cells/mm3 미만 및 50,000 cells/mm3 미만을 나타내는 혈소판 감소증은 각각 6%와 1%의 환자에서 나타났다. 중증의 혈소판 감소증(< 50,000cells/mm3)은 첫 2코스에서만 관찰되었다. 출혈은 환자의 9%에서 발생되었으며, 혈소판 수혈을 받은 환자는 없었다. 빈혈은 환자의 62%에서 나타났으나, 단지 환자의 6%에서만 심각(헤모글로빈 < 8g/dL)하였다. 빈혈의 발생빈도와 심각성은 초기 헤모글로빈 상태와 관련이 있었다. 환자의 13%(초기 헤모글로빈 수치가 정상인 환자의 6%)가 적혈구 수혈을 받았다. 유방암 보조치료 시험에서, 중증 혈소판감소증과 혈소판 수혈의 발생율은 독소루비신의 용량에 따라 증가하였다. ECOG 시험에서, 진행성 비소세포 폐암 환자에게 이 약을 시스플라틴과 병용투여시, 호중구 감소증의 발생율이 (4급) 74% (이 약 135 mg/m2/24시간 + 시스플라틴), 65% (파클리탁셀 250 mg/m2, 24시간 + 시스플라틴 + G-CSF) 로 나타났다. 이에 비해 EORTC 시험에서 이 약을 175 mg/m2/ 3시간 + 시스플라틴으로 투여시 상당히 낮은 발생율의 4급 호중구 감소증이 관찰되었으며 (28%), 이것은 난소암 (27%) 또는 유방암 (28%) 환자에게 단독 치료제로서 이 약을 175 mg/m2/3시간 투여시 나타난 4급의 호중구감소증과 유사하였다. 2) 과민반응 : 이 약의 용량 및 스케줄은 과민반응의 발현 빈도에 어떤 영향도 끼치지 않았다. 과민반응은 모든 코스의 20% 및 모든 환자의 41%에서 관찰되었다. 중증의 과민반응은 환자의 2% 미만 및 코스의 1% 미만에서 나타났다. 코스 3 후에 중증의 이상반응은 관찰되지 않았으며 중증 증상은 일반적으로 점적 시작 1시간이내에 발생하였다. 중증 과민반응이 나타나는 동안 호흡곤란, 홍조, 흉통, 빈맥이 자주 관찰되었다. 반응의 대부분은 경미하였으며 홍조(28%), 발진(12%), 저혈압(4%), 호흡곤란(2%), 빈맥(2%)와 고혈압(1%)이 자주 나타났다. 전체 시료기간 동안 과민반응의 빈도는 비교적 변화가 없었다. 과민반응과 관련된 오한, 등통의 보고는 매우 드물었다. 3) 심혈관계 : 이 약 투여 중, 저혈압 또는 서맥은 각각 환자의 12%와 3%에서 나타났다. 이 약 처음 투여 후 3시간 동안에 일어난 서맥은 환자의 3%이었으며 모든 코스의 1%이었다. 난소암 2차 요법 3상 임상시험에서 저혈압과 서맥의 빈도 및 정도는 이 약의 용량 또는 스케줄에 영향을 받지 않았다. 발생 증례의 대부분은 무증후성이었으며, 특별한 치료를 또는 치료 중단을 요하지 않았다. 저혈압과 서맥의 빈도 및 정도는 이전에 투여한 안트라사이클린 치료에 영향을 받지 않았다. 이 약 단일요법과 연관 가능한 유의적인 심혈관 반응은 약 환자의 1%에서 나타났다. 이 반응에는 실신, 리듬 불규칙, 고혈압과 정맥 혈전증이 있었다. 부정맥으로는 심박조율기를 요하는 무증상 심실 빈맥, 이단현상과 완전한 AV차단이 있었다. 진행성 비소세포 폐암 환자들에게 이 약과 시스플라틴을 투여시 나타난 3급 이상의 심혈관계 반응 발생율은 12~13%이었다. 유방암 또는 난소암 환자와 비교시 비소세포 폐암 환자들에 있어 더 증가한 것으로 보이는 이와같은 심혈관계 반응은 환자군 간의 심혈관 위험인자 차이와 관련된 것일 수 있다. 심전도 이상은 기저치에서 일반적으로 나타났다. 심전도 이상은 무증상이었으며 용량제한독성이 아니었고 치료를 요하지 않았다. 심전도 이상은 환자의 23%에서 관찰되었다. 임상시험 전 정상적인 심전도를 나타내었던 환자의 14%가 시험 중 비정상을 나타내었다. 가장 빈번히 보고된 심전도 이상으로는 비특이성 재분극이상, 동서맥, 동빈맥 및 조발성 심박동이었다. 기저치가 정상인 환자에서 이전에 안트라싸이클린계 약물 치료는 심전도 이상 빈도에 영향을 주지 않았다. 심근 경색은 매우 드물게 보고되었다. 울혈성 심부전은 다른 화학요법, 특히 안트라싸이클린계 약물을 투여 받았던 환자에서 일반적으로 보고되었다. 심방 세동과 상실성 빈맥은 드물게 보고되었다. 4) 호흡기계 : 간질성 폐렴, 폐 섬유증과 폐색전이 드물게 보고되었다. 방사선 조사를 함께 하는 환자에서 방사선폐렴이 드물게 보고되었다. 5) 신경계 : 신경독성의 빈도와 정도는 임상시험마다 다르며 이전 치료 약물 및 병용약물에 영향을 받았다. 일반적으로 신경독성의 빈도와 정도는 이 약물을 단독으로 투여받은 환자에서는 용량 의존적으로 나타났다. 말초신경질환은 환자의 60%(중증 3%)에서 관찰되었으며 이전에 신경질환이 없는 환자에서는 환자의 50%(중증 2%)에서 관찰되었다. 말초신경질환의 빈도는 용량이 누적과 함께 증가하였다. 신경학적 증상은 첫투여후 환자의 27%에서 관찰되었으며 코스 2 내지 코스 10에서 환자의 34~51%에서 나타났다. 말초신경질환에 의해 환자의 1%에서 이 약을 중단하였다. 감각신경 독성은 이 약 투여 중단 후 수개월 이내에 일반적으로 개선되거나 소실되었다. 기존 치료에 의해 발생된 신경 질환으로 인해 이 약을 투여 금기할 필요는 없다. 파클리탁셀/시스플라틴 병용투여를 파클리탁셀 단독 치료와 비교시, 비소세포 폐암 환자들에 있어 더 높은 신경독성 발생율이 나타났다. 말초신경병증 이외의 중증 신경학적 증상은 드물며 그 증상으로는 간질대발작, 실신, 운동실조증과 신경성 뇌증이 있다. 신경질환 결과 마비성 장폐색이 드물게 보고되었다. 권장용량보다 고용량을 투여받은 환자에서 시신경 독성 또는 시야흐림이 보고되었다. 이런 반응은 대개 회복되었다. 영구적 시신경 손상이라 할 만한 비정상적 시신경 손상은 거의 없었다. 6) 관절통/근육통 : 이 약의 용량 또는 스케줄과 관절통/근육통의 빈도 또는 정도와 관련이 없었다. 60%의 환자에서 관절통/근육통을 경험하였으며 중증은 8%에서 나타났다. 증상은 일반적으로 이 약 투여 후 2내지 3일에 발생되어 수일내에 소실되는 일과성이었다. 관절통/근육통의 빈도와 정도는 치료기간 내내 변화가 없었다. 7) 간장 : 이 약의 용량 또는 스케줄과 간기능 이상과는 연관이 없었다. 기저치에서 정상적인 간기능을 나타낸 환자 중 7%의 환자에서 빌리루빈이 증가하였으며, 22%가 알칼리성 포스파타제 증가, 19%가 AST(SGOT)가 증가하였다. 이 약을 노출 연장은 누적 독성과 관련이 없었다. 드물게 간괴사와 간성뇌증으로 사망이 초래되었다는 보고가 있다. 8) 신장 : 급성 신부전 (0.3%)이 나타나는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하고 BUN, 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율값 등에 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절하게 처치하여야 한다. 9) 위장관계 : 오심/구토(52%), 설사(38%)와 점막염(31%)이 보고되었다. 위장관계 이상반응은 일반적으로 경증 내지 중등도였다. 난소암 1차 요법 3상 임상시험에서 이 약을 시스플라틴과 병용투여할 때, 오심/구토의 발생율은 난소암과 유방암에서의 이 약 단일요법에 비해 더 높게 나타났다. 장폐색/천공, 췌장염, 허혈성 대장염, 탈수가 드물게 보고되었다. G-CSF 병용에도 불구하고 호중구감소성 장염(맹장염)이 드물게 보고되었다 10) 주사부위 반응 : 혈관외로 유출에 의한 반응을 포함하여 주사 부위 반응은 대개 경미하며, 주사 부위에 부종, 압박 또는 촉각에 대해 비정상적으로 통각이 예민해짐, 피부 탈색, 팽윤이 있다. 주사부위반응은 3시간 동안 점적주사하는 경우보다 24시간 동안 점적주사하는 경우 더 자주 나타났다. 다른 부위에 이 약을 다시 투여할 때 이전 혈관외 유출 부위에서의 피부 반응의 재발(RECALL)은 드물게 보고되었다. 정맥염, 봉와염, 경화, 피부 박리, 과사와 섬유화 등과 같은 더 중증의 반응들이 드물게 보고되었다. 주사부위의 반응은 약물을 주입하는 동안 또는 일주일에서 10일까지 늦게 나타날 수 있다. 현재까지 혈관외 유출 반응에 대한 특정한 치료법은 알려져 있지 않다. 이 약을 투여하는 동안 주사부위를 주위 깊게 모니터링하여야 한다. 11) 기타 : 탈모증은 거의 대부분의 환자(87%)에서 관찰되었다. 이 약과 관련된 과민반응에 의해 일시적인 피부 변화가 관찰되었으나 다른 피부 독성과 약물의 유의적인 관련성은 없었다. 손•발톱 변화(손톱하부면 초상의 색소침착 또는 탈색)가 드물게 관찰되었다. 부종은 환자의 21%에서 관찰되었다(기저치에서 부종이 없는 환자의 17%); 단지 1%만이 중증의 부종이었으며 치료가 요구되어 약물투여 중단은 없었다. 부종은 대개 병소 및 질환과 관련되어 있었다. 방사선요법에 관련된 조사부위의 피부이상을 발현한 기왕력이 있는 환자에게 투여한 경우, 동일한 부위에 동일한 피부이상이 재발되는 소위 ‘Radiation Recall 현상’이 드물게 보고되었으며 반구진성 발진과 소양증이 보고되었다. 무력증과 권태가 보고되었다. 12) 국내 시판후 사용성적조사결과(대상 : 난소암, 유방암 및 폐암, 조사증례수 : 2,327명) ① 국내 시판후 사용성적조사결과 나타난 이상반응은 다음과 같으며, 이 약과의 관련 여부는 확실하지 않다. : 골통, 두통, 말초부종, 불면증, 내이신경독성, 복통, 소화장애, 폐쇄성기관지염, 혈뇨, 저나트륨혈증, 월경불순, 불안감, 쉰목소리, 상기도감염, 질소혈증, 알레르기, 전신허약, 피로, 청력저하, 체중감소, 과칼슘혈증, 심계항진, 복부팽창, 감각 자통, 저림, 어지러움 ② 다른 항암제를 병용 투여한 환자군에서의 이상반응발현율이 그렇지 않은 환자군에서 보다 통계적으로 유의하게 높게 나타났으며, 투여횟수와 총 투여량이 증가할수록 이상반응발현율이 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 5. 일반적 주의 1) 이 약의 위암에 대한 유효성은 반응율에 근거를 두고 있으며 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다. 2) 투여 초기 또는 비교적 저용량의 투여로도 이상반응이 나타나는 경우가 있으므로, 주의사항에 충분히 주의하여야 한다 3) 혈액학 : 이 약은 기저치에서 호중구수가 1,500 cells/mm3 미만인 환자에게 투여해서는 안된다. 골수독성의 발현을 모니터하기 위해 이 약을 투여 중인 모든 환자는 자주 말초혈액의 혈구수를 측정해야 한다. 호중구수가 1,500 cells/mm3 이상, 혈소판수가 100,000 cells/mm3 이상으로 회복될 때까지는 환자에게 이 약의 다음 코스를 재개해서는 안된다. 이 약 치료코스 중 중중의 호중구 감소증 (<500 cells/mm3)이 유발될 경우, 다음의 치료 코스에서는 20% 감량 투여가 권장된다. AIDS related Kaposi’s Sarcoma 환자의 경우 호중구수가 1,000 cells/mm3 미만 환자에게 투여해서는 안되며 이 약의 단일코스를 반복해서도 안 된다 4) 과민반응 : Cremophor R EL 함유제제(예 : 사이클로스포린 주사, 테니포사이드 주사)에 심각한 과민반응을 보인 기왕력자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 이 약을 투여할 환자는 중증의 과민반응을 피하기 위하여 부신피질호르몬제, 항히스타민제 및 H2 길항제 (예 : 덱사메타손, 디펜히드라민 및 시메티딘 또는 라니티딘)를 사전에 투여 받아야 한다. 홍조, 피부 반응, 호흡곤란, 저혈압 또는 빈맥 등과 같은 경미한 증상이 발현될 경우에는 이 약의 투여를 중단할 필요가 없다. 치료를 요하는 저혈압, 기관지 확장제 투여를 요하는 호흡곤란, 혈관부종 또는 전신 담마진과 같은 중증의 이상반응이 나타날 때에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적극적인 대증요법을 실시해야 한다. 심각한 과민반응을 보인 환자에게는 이 약의 투여를 재시도해서는 안된다. 5) 심혈관계 : 저혈압, 서맥, 고혈압이 이 약 투여 중에 관찰된 바 있으나 처치를 요하지는 않았다. 때때로 초기 고혈압이나 재발된 고혈압 때문에 이 약 투여를 중단할 필요가 있다. 이 약 투여 중, 특히 이 약 투여개시 후 처음 1시간 동안은 활력 징후(혈압, 맥박)를 자주 모니터링하도록 한다. 이 약 투여 중에 유의적인 심장기능에 이상이 나타나는 경우 적절히 투여하고 지속적인 심장기능 모니터링하여야 한다. 중증의 심혈관계 이상은 유방암 또는 난소암 보다 비소세포폐암에서 더 자주 관찰되었다. 6) 신경계 : 말초신경병증이 자주 유발되기는 하나 중증으로의 진행은 드물며, 중등도 내지 중증의 경우 이 약의 모든 다음 치료코스에서는 20% 감량하여 투여해야 한다. 이 약은 탈수 알코올 396mg/ml를 함유한다. 따라서, 알코올에 의해 발생할 수 있는 중추신경계 및 다른 영향에 대해 고려하여야 한다. 7) 간장 : 간장 효소 치 상승한 환자에서 이 약의 독성이 늘어난다. 중등도 내지 중증 간기능저해 환자에서 이 약 투여시 주의하며 용량 조절을 고려하여야 한다. 8) 주사부위 : 혈관 외로 유출에 의한 반응을 포함하여 주사 부위 반응은 대개 심하지 않으며 주사 부위에 부종, 압박 또는 촉각에 대해 비정상적으로 통각이 예민해짐, 피부 탈색, 팽윤이 있다. 주사부위반응은 3시간 동안 점적주사하는 경우보다 24시간 동안 점적주사하는 경우 더 자주 나타났다. 다른 부위에 이 약을 다시 투여할 때 이전 혈관외 유출 부위에서의 피부 반응의 재발(RECALL)은 거의 보고된 바 없다. 정맥염, 봉와염, 경화, 피부 박리, 괴사와 섬유화 등과 같은 더 중증의 반응들이 드물게 보고되었다. 이 약을 투여하는 동안 주사부위를 주의깊게 모니터링 하여야 한다. 9) 위막성 대장염 : 항생제를 병용투여하지 않은 환자의 경우를 포함하여 위막성 대장염은 거의 보고되지 않았다. 위막성 대장염은 감별진단으로 중증 또는 지속성 설사를 고려하여야 한다. 10) 방사선요법에 관련된 조사부위의 피부이상을 발현한 기왕력이 있는 환자에게 투여한 경우, 동일한 부위에 동일한 피부이상이 재발되는 소위 ‘Radiation Recall 현상’이 인지되었다고 보고된 바 있다. 방사선 치료를 병용하고 있는 환자에서 방사선 폐렴이 보고되었다. 11) 발열 빈도가 높으므로 충분히 관찰하고, 증상이 나타나는 경우에는 감염에 대해 충분히 관리하고, 해열제를 투여하는 등 적절히 처치하여야 한다. 발열은 일반적으로 투여 개시 후 약 6~10일 후에 나타나며, 또한, 1코스째의 발현빈도가 높은 경향이 있으므로 충분히 주의하여야 한다. 12) 감염증(패혈증), 출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의하여야 한다. 13) 소아 및 생식가능한 연령의 환자에게 투여할 필요가 있는 경우에는 생식선에 대한 영향을 고려하여야 한다. 14) 파클리탁셀은 운전이나 기계조작 능력을 방해하는 것으로 나타나지 않았다. 그러나 이 약이 알코올을 함유하고 있다는 것은 주의하여야 한다. 6. 상호작용 1) 이 약(110~200 mg/m2)과 시스플라틴 (50 또는 75 mg/m2)을 투여한 제1상 임상시험에서, 시스플라틴을 투여한 후 이 약을 투여한 경우는 그 반대 순서(즉, 이 약 투여 후에 시스플라틴을 투여)로 투여한 경우보다 골수억제가 더 심하였다. 이들 환자의 약동력학 자료에 의하면 시스플라틴 투여 후에 이 약을 투여할 경우 이 약의 청소율이 약 33% 감소함이 입증되었다. 또한, 병용투여로 인하여 말초신경장해가 증가할 위험이 있다. 병용요법을 행하는 경우에는 환자의 상태를 관찰하면서 감량하거나 또는 투여간격을 연장하여야 한다. 2) 이 약은 사이토크롬 P450 CYP2C8과 CYP3A4에 의해 대사된다. 상호작용에 대한 임상시험이 없으므로 사이토크롬 P450 CYP2C8과 CYP3A4의 기질 또는 억제제(리토나비어, 사퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어)로 알려진 것과 이 약을 병용투여시 주의하여야 한다. 3) 비타민 A, 아졸계 항진균제(케토코나졸, 미코나졸등), 마크롤라이드계 항생제(에치닐에스트라디올 등), 디히드로피리딘계칼슘채널차단제(니페디핀등), 테르페나딘, 싸이클로스포린, 베라파밀, 퀴니딘, 미다졸람, 페나세틴, 리토나비어, 사퀴나비어, 인디나비어, 넬피나비어 : 이 약의 대사를 저해하여 혈중농도가 상승하여 골수독성 등의 이상반응이 증가할 수 있으므로 병용할 경우에는 환자의 상태를 관찰하면서 감량하거나 또는 투여간격을 연장하여야 한다. 4) 이 약과 독소루비신을 병용하여 투여할 때, 독소루비신(및 그 활성 대사물인 독소루비시놀)의 혈중 농도가 증가할 수 있다는 보고가 있다. 이로 인하여 심독성이 증가할 위험이 있다. 또한, 병용시에 이 약을 독소루비신에 앞서 투여하는 경우, 독소루비신 청소율이 낮아져 독소루비신의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 순서를 반대로 한 경우보다 골수억제가 증가할 위험이 있다. 5) 방사선조사 : 흉부에 방사선조사를 병용하는 경우에 심각한 식도염 또는 폐장염이 발생하였다는 보고가 있고, 또한, 골수억제 등을 증가시키는 경우가 있으므로 환자의 상태에 주의하여야 한다. 6) 항악성종양제 : 병용으로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 위험성이 있다. 7. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임부 : 이 약은 임부에게 투여시 태아에 위해를 끼칠 수 있다. 토끼의 경우 이 약은 배자독성 및 태자독성을 나타냈으며, 또한 랫트의 경우 수태율이 감소되었다. 임부에 대한 임상연구는 없다. 가임 여성의 경우, 이 약으로 치료하는 동안에는 임신을 피하도록 해야 한다. 2) 수유부 : 이 약을 수유부에게 투여 하지 않거나 투여할 경우에는 수유를 중지한다. 8. 고령자에 대한 투여 고령자에서는 일반적으로 생리기능이 저하되어 있는 경우가 많고 골수억제 등이 나타나기 쉬우므로 용량 및 투여간격에 유의하고, 임상검사 (혈액검사, 간기능검사, 신기능 검사 등)를 자주 하는 등 주의하여야 한다. 9. 소아 등에 대한 투여 저체중 출생아, 신생아, 유아, 유유아 또는 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 이 약 350~420 mg/m2 용량으로 3시간에 걸쳐 점적정맥주사 한 소아에서 중추신경계 독성이 보고되었다. 이 독성은 짧은 시간에 이 약의 부형제인 에탄올 고용량 주입에 기인한 것으로 여겨진다. 항히스타민 병용 사용은 이 영향을 더 심하게 할 수 있다. 10. 과량 투여시의 처치 이 약을 과량 투여시 해독제는 알려져 있지 않다. 과량투여시 예상되는 주요 합병증은 골수억제, 말초신경독성 및 점막염 등이다. 11. 적용상의 주의 1) 점적용액 조제시 사용하는 가소화된 폴리염화비닐(PVC) 기구 또는 장치와 희석되지 않은 농축액이 접촉되지 않도록 한다. PVC 점적주사 bag 또는 셋트에서 용출될 수 있는 가소제 프탈산디(2-에칠헥실)(DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate])에 환자가 노출되는 것을 최소화하기 위해 이 약의 희석용액은 가급적 병(유리 또는 폴리프로필렌제) 또는 플라스틱 bag(폴리프로필렌, 폴리올레핀)에 보관하고 폴리에칠렌 라인의 점주투여 셋트를 사용해 주사해야 한다. 2) 이 약은 0.22마이크론 이하의 미소공막이 있는 라인 내 필터를 통해 투여해야 한다. 유입 및 유출구가 짧고 폴리염화비닐 코팅된 튜브로 된 IVEX-2 필터 같은 장치를 사용할 때는 프탈산디(2-에칠헥실)이 유의성있게 유출되지 않았다. 3) 이 약은 세포독성이 있는 항암제이므로 독성이 있는 다른 화합물과 같이 주의하여 취급해야 한다. 장갑 사용이 권장된다. 피부에 노출되었을 때, 자통, 화끈거림, 발적이 관찰되었다. 이 약의 용액이 피부에 닿았을 경우, 즉시 피부를 세척하고, 비누와 물로 철저히 세척한다. 만일 이 약이 점막에 닿았을 경우에는 점막을 물로 깨끗이 씻어내야 한다. 흡입하였을 경우, 호흡곤란, 흉통, 인후통, 오심 및 눈이 화끈거리는 증상이 나타났다. 12.보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다. [120402] 저장방법 및 사용기간 1. 저장방법 : 차광, 밀봉용기, 15~30℃에서 보관 2. 사용기간 : 제조일로부터 24개월