在GSIT的治疗体系中，应将个体化治疗理念为重要的指导思想以协助制定最佳的治疗方案。
一．GIST的外科治疗
目前，手术治疗仍然被认为是使GIST患者获得治愈的唯一可能途径，但由于各病例在起源部位、恶性程度、存在转移与否、对分子靶向药物的敏感性及耐受性、手术对正常生理功能的影响等方面可能存在较大的差异，所以必须根据相关的个体因素进行手术方式、手术时机及是否应接受手术治疗等问题的决策。

目前GIST外科治疗领域达成的共识有以下内容：

1. 应根据肿瘤的恶性程度分级来确定手术的必要性及具体的手术方式及切除范围。如原发于胃的小于2cm的病灶，一般认为恶性度低，可予医学观察随访；而原发于小肠的GIST恶性程度高，即使病灶小于2cm亦应行手术切除。又如，十二指肠GIST，好发于降部及水平部，若肿瘤较小且位于外侧壁，可以考虑行局部切除；对于修复困难的可以行胃大部分切除术；对肿瘤较大的且靠近乳头的病变则可能需要考虑胰十二指肠切除术的必要性。对于累及周围器官的病例，如有可能实现R0切除，可以考虑行联合脏器的切除的手术。在切缘距离的问题上，由于GIST与癌不同，发生周围浸润程度较轻，故对于病灶较小的病例般距离肿瘤边界1cm多可满足切缘阴性要求，但若肿瘤较大，可适当扩大至距离肿瘤边界3cm，而更大的切缘距离并不具备改善复发及转移的优势。
2. 要重视外科手术技术的提高，应做到完整切除肿瘤包括其假包膜；手术操作必须轻柔，尽量减少人为操作所致的术中肿瘤破裂而导致腹腔转移的发生。有文献报道发生于小肠1cm大小的GIST，术中肿瘤破裂，术后3年出现广泛的腹腔转移。所以，手术中必须主要保护肿瘤的完整性，此外，若出现术中肿瘤的破裂，应将其作为高度危险性因素，考虑给予辅助治疗的必要性。
3. R0切除是最理想手术结果，所以即使是急诊手术，在有可能的情况下都应尽力争取。R1切除因尽量避免，肉眼残留的R2切除是不能接受的，除非在复发、转移病例中，手术时已经有腹膜转移的发生，或者由于重要脏器的受累导致无法彻底切除的情况。此外，若切除标本由病理科医生检查后，切缘无正常的组织细胞，亦应该视为R1切除。对R1切除及切缘阳性的处理，传统的观点认为需要再行扩大切除手术，但自伊马替尼问世后，由于其良好的疾病控制效果，目前也有观点认为可以对这部分病人进行伊马替尼的术后辅助治疗，治疗应超过2年，2年后复查未见复发可考虑停药。
4. 微创治疗是现代外科技术发展的重要方向，但目前在GIST治疗领域，微创治疗仍存在争议，需要有经验的中心在严格把握适应征的情况下开展。内镜下切除是重要的微创手术技术，对小于2cm的腔内型GIST，特别是发生在食管及胃的病例，由于其恶性程度低，进行内镜下切除可以达到治愈的效果，随着内镜手术技术的丰富和发展，现在部分3cm大小的GIST也可以实施内镜下切除手术。内镜手术手段丰富，现在可用于GIST手术的有圈套电切治疗（SMT）、肿瘤结扎、内镜粘膜下挖除术（ESE）、内镜全层切除术（EFR）、内镜联合腔镜手术等多种方法。但无论是何种方法，都应该充分评估肿瘤的恶性程度及实现R0切除的可能性，同时，应该积极减少术中消化道穿孔的情况发生，以避免继发体腔内转移的可能性。另外一个重要的微创技术是腹腔镜手术，目前对于腹腔镜是否适合应用于GIST的手术还存在争论，持否定观点者主要是担心腹腔镜手术导致术中肿瘤的破裂引起继发的腹膜转移。但随着腹腔镜技术的不断进步，及相关循证医学研究的逐步丰富，目前对于腹腔镜治疗GIST已有趋向认同之势，但仍需严格把握适应症。在对GIST个体化因素分析的基础上，若可以满足实现完整切除、确保切缘阴性以及防止肿瘤破裂等条件，对于肿瘤大小不超过5cm的病例，可以考虑腹腔镜手术切除。腹腔镜手术方式多样，可以根据肿瘤所处的部位、大小及所需切除的范围视具体情况进行选择。
5. 复发及转移性GIST的外科治疗是一个比较复杂的问题，由于这类患者已属晚期，必需依靠有效的分子靶向治疗对疾病加以控制，手术一般仅作为进一步提高疗效或作为药物治疗失败后挽救治疗的手段，但也有极少数患者可以达到根治的目的。其中，肝是GIST最常见的转移部位，约有50%~80%的患者因肝转移导致治疗失败，业界对该问题的研究也比较成熟，目前观点已趋于统一，其整体治疗模式与大肠癌肝转移有很多相似之处。对于合并肝转移的GIST病例，无论是初治还是治疗后出现肝转移，除需要具体分析各种个体化因素之外，还应详细排除其他脏器转移的存在。对于原发灶及肝转移灶均可切除的同时性肝转移GIST病例，可以考虑先行手术治疗，术后行伊马替尼辅助治疗。除此之外，包括异时性肝转移在内，一般推荐先行伊马替尼新辅助治疗，再根据治疗反应决定是否接受手术切除。目前推荐的新辅助治疗时间为6个月为佳，因此时伊马替尼已达到稳定状态，若继续延长新辅助治疗时间，可能诱导继发性耐药的出现，使病情进展而失去获得最佳疗效的机会。经伊马替尼新辅助治疗后，肝转移好转或稳定又无其他远处转移者，可考虑行手术治疗；而新辅助治疗中出现局部进展者，应视此时手术切除的可能性以决定是否行转移灶切除，若此时转移灶虽有进展但仍可切除者，仍可考虑手术治疗。而对于新辅助治疗中，出现广泛进展的病例，提示伊马替尼治疗无效，应考虑更换舒尼替尼继续治疗。另一方面，对于手术无法根治切除而分子靶向治疗效果也不理想的复发、转移性GIST病例,是否还有接受手术切除的必要呢？该问题至今仍在争论之中，支持行手术切除者认为：此时靶向治疗已无明显效果，体内多数病灶为耐药肿瘤，手术尽量切除这部分耐药的病灶，除可达到改善生活质量、延长生存期的目的外，还有可能使分子靶向药物重获敏感性，使患者获得6个月甚至更长的无进展生存期，而从临床治疗经验来看，也确有部分患者依此途径多次接受手术切除后仍能获得比较理想的生存期。而反对者则认为：此时行手术切除，即使暂时减少体内肿瘤负荷，但缺乏有效的进一步控制肿瘤进展的药物及方法，疾病将在短时间内迅速进展；而且，多次手术增加了手术的难度，以致出现严重并发症及手术相关死亡的可能性也显著增加，所以对于这部分病例，手术切除获益甚微，不宜提倡。总而言之，对于这些复杂的复发及转移性GIST患者，仅以同一标准确难以解决所有问题，故在进行治疗决策时，需要考虑更多的个体化因素以制定相对合理的治疗策略方能获得最佳的效果。
二．GIST的药物治疗
（一） GIST个体化分子靶向治疗的基础和依据
GSIT作为一种实体肿瘤，其异质性是决定药物治疗效果的关键因素。尽管自伊马替尼及舒尼替尼等分子靶向药物相继问世，使GIST的药物治疗已经取得了空前的成功，然而从临床治疗中不难发现，虽然分子靶向治疗在总体上显著改善了GIST的治疗效果，但不同个体对伊马替尼及舒尼替尼的治疗反应可能存在较大差别，如疾病缓解情况、疾病无进展时间以及总生存时间等指标在部分个体间差异非常明显。其实，早在肿瘤化疗的研究中，我们已经发现某些分子特征对这些肿瘤是否对某些化疗药物敏感有着非常重要的影响，这也成为了肿瘤个体化治疗的起源。对于GIST，其分子发病机制的研究相比其他肿瘤来说，已经达到了比较成熟的程度，而其主要的靶向治疗效应亦是基于其特征性的突变基因产物来实现。从目前研究的结果可以发现，作为主要的突变基因C-kit存在多种突变的位点及方式，而不同位点的突变可能引起完全相反的生物行为学特性及对伊马替尼的反应性，表-2中显示了目前的研究结果概括的C-kit基因及PDGFR-a基因突变类型与治疗及预后的相关性。
表-2 C-kit基因及PDGFR-a基因突变类型与治疗及预后的相关性

外显子	突变类型	对伊马替尼的治疗反应	预后相关性
C-kit Exon 9	502-503重复	敏感：5%CR，29%PR，47%SD，17%PD，高剂量可以延长PFS	无预后价值
C-kit Exon 11	缺失、点突变、重复	最敏感：6%CR，61%PR，25%SD，3%PD，	具有缺失者恶性程度较高，具有点突变和重复突变者恶性程度可能较低
C-kit Exon 13	点突变	部分敏感，其中K642E敏感，而V654A抵抗	恶性程度较高
C-kit Exon 14	点突变	T670I抵抗	尚不明确
C-kit Exon 17	点突变	多数敏感，N822K、D816V抵抗	无预后价值
PDGFR-a Exon 12	缺失、点突变	部分敏感	恶性程度较低
PDGFR-a Exon 18	点突变	敏感，D842V抵抗	具有D842V恶性程度较低
继发性突变	点突变	多数抵抗，部分中度敏感（Y882H，S829P）；V654A，T670对舒尼替尼敏感
C-kit及PDGFR-a野生型	无	23%PR，50%SD，19%PD

所以，从上表中的研究结果可以解释大部分GIST病例在接受相同的靶向药物治疗后呈现不同反应的原因。另一方面，GIST对伊马替尼耐药也是治疗中非常棘手的问题，而从上表的结果中可以发现，其中多种位点及形式的基因突变可能也是GIST对伊马替尼耐药的重要分子机制。
因此，多数人赞成对GIST患者在行伊马替尼治疗前应常规行突变位点的检测以更好的解决如何选择药物及剂量强度等问题，但是也有国内学者认为由于对伊马替尼反应性最佳的C-kit基因11号外显子突变发生率非常高，此外并非所有医疗机构均能完成该项检测而存在实际操作的难度，所以对多数GIST患者进行常规突变位点检测并非必需的条件；但可以比较肯定的是，对于对伊马替尼反应性不佳的病例，应进行突变位点的检测以明确其原因。

（二）GIST分子靶向治疗现状

1.伊马替尼的临床应用
甲磺酸伊马替尼是通过计算机辅助设计由人工合成的口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种酪氨酸激酶，其中即包括与GIST密切相关的干细胞因子受体（C-kit）及血小板衍生生长因子受体（PDGFR），其主要机制是通过与酪氨酸激酶受体的ATP位点结合，竞争性抑制ATP的结合，继而抑制细胞信号传导过程及下游效应，最终导致肿瘤死亡。
伊马替尼对GIST强大的疗效系缘于其对靶点高度特异的选择性及强大的结合能力，这一优势也使其成为肿瘤个体化治疗及药物开发的成功典范。自10余年前第一例接受伊马替尼治疗的GIST患者开始，已有多项临床研究充分证实了伊马替尼作为一线方案在进展期GIST、GIST的术后辅助治疗及GIST的新辅助治疗中的重要价值。

2002年，基于一项多中心随机的II期临床研究（B2222）的研究结果——82%的疾病控制率（PR：54%及SD：28%），FDA及中国先后批准伊马替尼作为进展期GIST的一线治疗。此后，又有两项重要的III期临床研究为进一步证实伊马替尼在进展期GIST中的良好效果及最佳剂量选择等问题提供了重要依据。这两项研究分别由欧洲癌症研究与治疗专业委员会（EORTC）及北美肉瘤组间协作组（S0033研究）组织开展，主要比较400mg/d及800mg/d两组在疗效及毒副反应、耐受性等方面的差异。两项研究得到的研究数据稍有差异，在EORTC的研究中，PFS方面高剂量组显著优于低剂量组，而其他主要的研究终点如OS、RR等指标位均未显示出明显差异。2007年的ASCO会议公布了这两项研究的荟萃分析结果，高、低剂量组间OS无明显差异，均为5年左右；两组PFS约2年，高剂量组显著优于低剂量组（HR：0.89，P=0.041）。此外，研究结果显示，患者的PFS/OS/ORR与C-kit基因及PDGFR基因突变状态明显相关，与11号外显子突变病例相比，C-kit野生型及9号外显子突变这预后明显较差。但400mg/d组疾病进展后转为800mg/d,虽有33~38%的临床获益率，却仅有9号外显子突变的患者可以从疾病进展后提高伊马替尼剂量获得PFS的延长。此外，EORTC研究还显示在伊马替尼下降至300mg/d时，仍能获得与400mg/d相似的PFS，但若继续减低剂量则会影响PFS的长度。

GIST的辅助治疗的研究也在近两年公布了两项研究结果。这两项研究分别为II期临床研究ACOSOC Z9000及III临床研究ACOSOC Z9001。其中ACOSOC Z9001为III期随机对照试验，其目的为明确GIST术后进行为期1年400mg/d伊马替尼的辅助治疗对比安慰剂是否能改善OS及RFS，其结果显示：经过近20个月的中位随访，治疗组复发率为8%显著低于对照组的20%，两年RFS分别为91%及74%；另一方面，为期1年的伊马替尼辅助治疗并不能改善低风险病例的RFS状况，而对于中度及高度风险GIST患者，行辅助治疗则能较安慰剂显著改善RFS，其中中度风险病例两组2年RFS分别为98%vs76%（p=0.05）；高度风险患者两组2年RFS分别为77%vs41%（p﹤0.0001）。所以根据该研究结果，对于Miettinen评分为高度风险的病例推荐行术后辅助治疗，而对中度风险的GIST行辅助治疗亦可能有生存获益，但对于不同的突变位点是否均应采用400mg/d的剂量则未能获得足够的证据。

对预期无法手术切除或无法行根治性切除的GIST病例行新辅助治疗的目的是使肿瘤缩小降级从而增加获得根治性切除的可能性，并同时降低手术难度及手术并发症发生的可能性，而且肿瘤体积的缩小及手术难度的降低有利于避免术中肿瘤破裂的发生。目前在这方面的大样本研究尚未见报道，II期临床研究RTOG-S0132/ACRIN 6665，入组共52例包括初发不能根治性切除者（30例）及复发转移者（22例），接受600mg/d伊马替尼，为期8周的辅助治疗，术后续予2年的辅助治疗，全部病例2年PFS为80.5%，此外，研究观察治疗耐受性良好，未见明显增加手术并发症。但由于术前即给予伊马替尼治疗有诱导二次突变导致伊马替尼耐药的风险，故一般建议新辅助治疗时间不宜过长，应注意把握手术时机，也需要更多的临床研究进行更深入的探讨。

总的来说，伊马替尼的治疗是比较安全的，毒性反应虽常见但多比较轻微，多数不需要特殊处理。主要不良反应为水肿、皮疹、消化道反应及粒细胞减少等。

综合目前临床研究的结果，伊马替尼在GIST的治疗中已显示出良好的效果，但目前的结论仍未能解答部分问题，除进一步进行更深入的临床研究外，在进行治疗选择时，需结合患者的个体化因素进行考虑，应注意以下几点内容：
① 对于进展期GIST，一般推荐伊马替尼初始剂量为400mg/d进行持续治疗，由于9号外显子突变的患者可能因提高剂量而获得更大的生存获益，故多数指南均推荐800mg/d作为起始剂量。因此，对于临床治疗中对伊马替尼反应欠佳的病例，应行突变位点的检测，了解是否存在提高伊马替尼剂量的必要性。目前的研究未发现对于11号外显子突变的病例在伊马替尼治疗中疾病进展后可由提高剂量而带来更多的生存获益，所以，对于这部分患者，应该结合病例的具体情况，考虑手术及其他局部治疗的可行性或更换舒尼替尼进行治疗。
② 对于根治术后行伊马替尼辅助治疗的患者，一般推荐对于高危者行为期至少1年的持续药物治疗，推荐剂量为400mg/d。但目前的研究未能解答基因突变类型与预后及剂量选择的关系如何，因而对于9号外显子突变的患者，是否有必要提高药物剂量尚无肯定的答案。此外，最佳的辅助治疗的持续时间尚不明确，所以，可以延长高危病例的治疗长度以期获得更好的效果。
③ 新辅助治疗应避免疗程过长，若肿瘤缩小可满足切除要求应及时手术，对于9号外显子突变的患者，可以选择800mg/d作为起始剂量治疗。对于新辅助治疗后局部进展的患者，若仍存在切除的可能性，亦应考虑手术的必要性，若已失去切除的机会，则可以选择其他局部治疗如介入、射频消融等及舒尼替尼的治疗。
④ 对于严重毒副反应的处理方法可以采取伊马替尼减量的方法，基于目前的研究证据，可以接受的最小治疗剂量为300mg/d，若仍难以耐受，应考虑舒尼替尼的治疗。治疗过程中出现大出血及梗阻等情况，应尽可能的通过手术解决并发症，但这种情况往往比较复杂，需要密切结合患者的个体化因素进行衡量。
⑤ 疗效的评价与监测非常重要，尤其对于新辅助治疗的患者，应密切注意疗效的评价，以及时把握手术的最佳时机。
2. 舒尼替尼的临床应用
苹果酸舒尼替尼是首个可以作用于多靶点的小分子酪氨酸激酶受体抑制剂。舒尼替尼通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEGFR-2， VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR-a，PDGFR-B）、干细胞因子受体（C-kit）、FMS样酪氨酸激酶-3、集落刺激因子受体I型、神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体（RET）等多种酪氨酸激酶受体的活性而发挥抑制肿瘤增殖及阻断肿瘤血管生成的生物学效应。
由于舒尼替尼具有抑制多个酪氨酸激酶的特点，所以对于几乎所有的GIST基因突变类型均有一定的理论疗效，特别值得注意的是，由于对伊马替尼耐药的GIST病例中存在原发性或继发性C-kit或PDGFR-a基因的突变，此时舒尼替尼正好可以发挥其多靶点抑制机制通过作用于其他靶点对肿瘤产生抑制作用。

所以，目前舒尼替尼作为对伊马替尼耐药的GIST病例的二线治疗的首选方案，而对于部分由于无法耐受伊马替尼毒性反应的GIST患者也可将其作为备选的治疗方案。

在其I期及II期的临床研究中，97例在接受伊马替尼治疗后进展或不能耐受伊马替尼毒性反应的GIST患者接受了舒尼替尼的二线治疗，结果显示PR：8%，SD：68%，中位疾病无进展时间7.8个月，中位生存时间19.8个月，而其中的I期临床研究也通过对安全性的观察推荐舒尼替尼50mg/d，连续服4周休息2周为最佳的给药方法。而随后进行的III期临床研究中，有312例伊马替尼治疗后进展或不能耐受伊马替尼毒性反应的GIST患者入组，以安慰剂作为对照，结果显示舒尼替尼组在疾病无进展时间及总生存时间、疾病稳定率上均显著优于对照组，此外，研究还显示：对于C-kit野生型及9号外显子突变的病例舒尼替尼的疗效优于11号外显子突变的病例。基于上面的研究结果，舒尼替尼分别于2006年及2007年先后被美国及中国批准用于伊马替尼治疗失败及无法耐受的伊马替尼毒性的GIST患者的治疗。舒尼替尼有较好的安全性，在上述III期临床研究中，总体3/4级不良反应发生率为34%，主要严重不良反应为中性粒细胞减少、出血、高血压及血清学代谢紊乱等。