2013年1月29日，美国食品药品管理局(FDA)和健赞公司共同宣布，已批准将Kynamro(mipomersen sodium)用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，作为降脂药物和饮食的辅助药物，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B (Apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)。Mipomersen是Kynamro的活性成分，是一种以人类apo B-100信使核糖核酸为靶点的反义寡核苷酸，而apo B-100是LDL及其代谢前体极低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。
Kynamro的代谢不影响常用处方药物代谢所涉及的细胞色素P450通路，因此发生药物相互作用的可能性很小。当Kynamro与华法林、Kynamro与辛伐他汀或依折麦布同时使用时，未报告任何有临床意义的药代动力学相互作用。
FDA对Kynamro的批准得到了迄今在HoFH患者人群中进行的最大规模临床试验的支持。这项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中共纳入51例年龄12~53岁的患者，包括7例年龄12~16岁的患者，这些患者正在接受最大可耐受剂量的降脂药物维持治疗。Kynamro治疗使LDL-C l水平从经治疗的基础水平439 mg/dl进一步平均降低113 mg/dl或 25%，并进一步降低所有测定的致动脉粥样硬化颗粒终点。2010年3月，这些数据发表于《柳叶刀》(The Lancet)杂志。
经过对4项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验结果的汇总分析，FDA确定了Kynamro的安全性。这些试验共纳入390例患者，其中261例患者接受每周皮下注射Kynamro 200 mg 治疗，129例患者接受安慰剂，中位治疗持续时间为25周。18%接受Kynamro治疗的患者和2%接受安慰剂的患者因不良事件而中断治疗。在Kynamro治疗患者中，导致中断治疗且发生率高于安慰剂组的最常见不良反应为注射部位反应、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高、流感样症状和肝功能检查结果异常。Kynamro标签中包含关于肝脏毒性的加框警告。
Kynamro的用法为200 mg皮下注射，每周1次。
批准日期：2013年1月29日；公司：Genzyme和Isis Pharmaceuticals, Inc.
FDA的药物评价和研究中心代谢和内分泌产品部副主任Eric Colman,M.D说：“Kynamro，一种注射剂，每周1次，与其他降脂药物和饮食一起作用削弱最终生成LDL-C的脂质颗粒的创建。”
KYNAMRO (mipomersen sodium)为皮下注射注射液
美国初次批准：2013

适应证和用途
KYNAMRO™是一种寡核苷酸载脂蛋白B-100合成的抑制剂适用在有纯合子家族性高胆固醇血症homozygous familial hypercholesterolemia(HoFH)患者中作为辅助降脂药物和饮食减低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apo B)，总胆固醇(TC)，和非高密度脂蛋白-胆固醇(non HDL-C)。(1)
使用的限制：
（1）尚未确定在没有HoFH的高胆固醇血症患者KYNAMRO的安全性和有效性。
（2）尚未确定KYNAMRO对心血管患病率和死亡率的影响。
（3）建议不要使用KYNAMRO辅助用于LDL血浆置换。
剂量和给药方法
（1）200 mg每周1次作为皮下注射(2.1)
（2）治疗前，测量ALT，AST，碱性磷酸酶，和总胆红素。(2.1)
剂型和规格
（1） 单次使用小瓶含1 mL的200 mg/mL溶液(3)
（2） 单次使用预装注射器含1 mL的200 mg/mL溶液(3)
禁忌证
（1）中度和严重肝受损，或活动性肝病，包括原因不明的血清转氨酶持续升高。(4)
（2）已知对产品成分过敏(4)
警告和注意事项
（1）在84%患者发生注射部位反应和典型地由以下1种或更多组成：红斑，疼痛，压痛，瘙痒和局部肿胀。(5.3)
（2）流感样症状，典型地发生在注射2天内，发生在30%患者和包括1种或更多以下：流感样疾病，发热，畏寒，肌肉痛，关节痛，身体不适或疲劳。(5.4)
不良反应
最长报道的不良反应(发生率 ≥ 10%和大于安慰剂)是注射部位反应，流感样症状，恶心，头痛和血清转氨酶升高，特别是ALT。(5.4，6).
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止药物或哺乳 (8.3).
（2）儿童患者：未确定安全性和有效性(8.4).
为报告怀疑不良反应，联系Genzyme Corporation电话1-800-745-4447或FDA电话1-800¬FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
完整处方资料

1 适应证和用途
KYNAMROTM适用作为在有纯合子家族性高胆固醇血症[homozygous familial hypercholesterolemia](HoFH)患者中辅助降脂药物和饮食减低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B (apo B)，总胆固醇(TC)，和非高密度脂蛋白-胆固醇(non-HDL-C)。
使用的限制
（1）尚未在没有HoFH的高胆固醇血症患者中确定KYNAMRO的安全性和有效性。
（2）尚未确定KYNAMRO对心血管患病率和死亡率的影响。
（3）尚未确定KYNAMRO作为辅助LDL血浆置换的安全性和有效性；因此，建议不要使用KYNAMRO作为辅助LDL血浆置换。
2 剂量和给药方法
2.1 一般给药信息
开始用KYNAMRO治疗前，测量转氨酶(ALT，AST)，碱性磷酸酶，和总胆红素[见警告和注意事项(5.1)]。
KYNAMRO的推荐剂量是200 mg每周1次作为皮下注射。
KYNAMRO只意向皮下注射。不要肌肉或静脉给药。
应在每周相同天注射，但如丢失剂量，应从下一周剂量至少3天给予注射。
开始KYNAMRO治疗后应检测脂质水平，头1年应至少每3个月。用KYNAMRO治疗后约6个月可能见到最大LDL-C减低(在临床研究中根据只稳态时间见到)。卫生保健提供者应在6个月后测定评估患者的LDL-C水平如LDL-C见到实现用KYNAMRO是足够强保证潜在肝脏毒性潜在风险。
2.2 给药
KYNAMRO每小瓶或预装注射器提供200 mg mipomersen sodium在一个可输送容积1 mL溶液和只意向单次使用。
给药前应从2-8°C(36-46°F)冰箱贮存取出KYNAMRO小瓶或预装注射器和允许至少30分达到室温。
非肠道药物产品给药前应肉眼观察。如溶液云雾状或含可见颗粒物质，必须不注射内容物和产品退回药房。
应在适当合格的卫生保健专业人员指导和监督下由患者或护理者进行首次注射给药。
KYNAMRO应被注入腹部，大腿，或上臂外侧区。KYNAMRO不应被注入活动性皮肤病或或损伤区例如晒伤，皮肤皮疹，炎症，皮肤感染，银屑病活动区等等。也应避免皮肤纹身和瘢痕区。
2.3  对患者发生转氨酶升高调整
表1总结了对用KYNAMRO患者治疗期间发生转氨酶升高的监视的建议[见警告和注意事项(5.1)]。

 
如转氨酶升高伴有肝损伤临床症状(如，恶心，呕吐，腹痛，发热，黄疸，昏睡，流感样症状)，胆红素增加 ≥2× ULN，或活动性肝病，终止KYNAMRO治疗和研究确定可能原因[见警告和注意事项(5.1)]。
3 剂型和规格
● 单次使用小瓶含1 mL 200 mg/mL透明，无色至微黄色溶液。
● 单次使用预装注射器含1 mL 200 mg/mL透明，无色至微黄色溶液。
4 禁忌证
下列情况禁忌KYNAMRO：
● 中度和严重肝受损(Child-Pugh B或C)或活动性肝病，包括原因不明的血清转氨酶持续升高[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.8)]。
●患者有已知对产品任何组分超敏性见不良反应(6.1)]。
5 警告和注意事项
5.1 肝毒性的风险
如下所述KYNAMRO可能会导致转氨酶升高和肝脂肪变性。不知道什么程度伴KYNAMRO肝细胞脂肪变性促进转氨酶升高。存在对YNAMRO可诱发脂肪性肝炎的关注，历时几年可能进展至肝硬变。支持KYNAMRO在HoFH中安全性和疗效的临床研究不像是检测这个不良结局给出其大小和时间[见临床研究(14)]。
转氨酶的升高
KYNAMRO可致血清转氨酶增加(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天门冬氨酸氨基转移酶[AST])。在临床实验中，4/34例(12%)有HoFH用KYNAMRO治疗受试者，与之比较安慰剂治疗为0/17例0%受试者有ALT ≥ 3× ULN升高，而用KYNAMRO治疗3例(9%)相比较安慰剂治疗0%有至少1次ALT ≥ 5× ULN升高。
开始用KYNAMRO治疗前测量完全肝脏指标包括ALT，AST，总胆红素，和碱性磷酸酶[见剂量和给药方法(2.1)]。
有中度和严重肝受损，或活动性肝病，包括原因不明血清转氨酶持续升高患者禁忌KYNAMRO。如基线肝相关检验异常，考虑适当处理和异常解释或解决后开始KYNAMRO。头一年期间，每月进行肝相关检验 (ALT和AST，最小)。头一年后至少3个月检验1次。持续或临床意义升高终止KYNAMRO[见剂量和给药方法(2.3)]。
如转氨酶升高伴有肝损伤临床症状(如，恶心，呕吐，腹痛，发热，黄疸，昏睡，流感样症状)，胆红素 ≥2× ULN增加，或活动性肝病，终止治疗用KYNAMRO和确定可能原因。
肝细胞脂肪变性
KYNAMRO增加肝脏脂肪(steatosis)有或无同时转氨酶增加[见不良反应(6.1)]。肝细胞脂肪变性是晚期肝病风险因子，包括脂肪性肝炎和肝硬变。不知道伴KYNAMRO治疗肝细胞脂肪变性的长期后果。临床试验期间有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和高脂血症患者，治疗26周核磁共振成像(MRI)测定肝脏脂肪从基线0%中位绝对增加为10%。
酒精可能增加肝脂肪水平和诱发或加重肝损伤，建议用KYNAMRO患者每天饮酒量不要多于1杯。
当KYNAMRO与其他有肝毒性潜能药物使用时应谨慎对待，例如异维甲酸[isotretinoin]，胺碘酮[amiodarone]，对乙酰氨基酚[acetaminophen](>4 g/天共≥3天/周)，氨甲喋呤[methotrexate]，四环素[tetracyclines]，和他莫昔芬[tamoxifen]。不知道KYNAMRO与其他肝毒性药同时给药的影响。可能需要更频监视肝相关检验。
尚未研究Mipomersen与其他降LDL-药同时给药也可能增加肝脂肪。因此，建议不要与这些药联用。
5.2 KYNAMRO风险评估和减灾战略
因为肝毒性的风险，只能通过受限制程序风险评估和减灾战略REMS下得到KYNAMRO，只有经认证卫生保健提供者和药房可处方和配发KYNAMRO。为进一步信息电话或访问网www.KynamroREMS.com。
5.3 注射部位反应
在84%治疗患者曾报道注射部位反应。这些局部反应典型地由以下1种或更多组成：红斑，疼痛，压痛，瘙痒和局部肿胀。合并的3期试验中注射部位反应不发生在所有注射但导致5%患者终治疗[见不良反应(6.1)]。为减小注射部位反应潜能，应遵循适当皮下注射技术[见患者咨询资料(17)]。
5.4 流感样症状
接受KYNAMRO治疗患者30%报道流感样症状和包括以下1或更多：流感样疾病，发热，畏寒，肌肉痛，关节痛，身体不适或疲劳. 流感样症状，典型地发生在注射2天内，不在所有注射发生但在合并的3期试验中导致3%患者终止治疗[见不良反应(6.1)]。
6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下重要不良反应：
● 肝毒性的风险[见警告和注意事项(5.1)]
6.1 临床试验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
根据来自四项3期，随机化，双盲，安慰剂对照试验的合并安全性数据结果，总共390例患者其中患者接受每周皮下注射200 mg KYNAMRO和129患者接受安慰剂中位治疗时间共25周(年龄范围2-81岁，47%妇女，84%高加索人，10%黑人，3%亚裔，3%其他)。对141例参加者随后纳入开放延伸试验，研究治疗均数长度，包括暴露至KYNAMRO在指标研究，是19.8个月和中位数为18.2个月。总共41例有HoFH个体被暴露于KYNAMRO共至少6个月和25例被暴露共至少12个月。
用KYNAMRO患者18%和用安慰剂患者2%由于不良反应终止治疗。用KYNAMRO治疗患者五种最常见不良反应导致治疗终止并发生率大于安慰剂是：注射部位反应(5.0%)，丙氨酸氨基转移酶增加(3.4%)，流感样症状(2.7%)，天门冬氨酸氨基转移酶增加(2.3%)，和肝功能检验异常(1.5%)。
常见不良反应
表2列举合并3期用KYNAMRO治疗患者中发生的不良反应，其发生率观察到多于安慰剂-治疗患者至少2%，按照系统器官类别和频数(MedDRA v.13.0)列出。跨越这个合并表观察到相似类型和严重程度不良反应包括有HoFH患者子组。

在合并的3期试验，接受KYNAMRO患者报道4%肿瘤(良性和恶性)和患者接受安慰剂为0%。此外，试验结束时通过试纸测量接受KYNAMRO患者9%和接受安慰剂患者3%发生1+或更高蛋白尿。
在开放延伸试验中，报道一例有血管水肿超敏反应和一例肾小球肾炎。.
转氨酶升高
在表3中列举在用KYNAMRO合并，安慰剂-对照临床试验，观察到血清转氨酶水平升高，主要ALT。接受KYNAMRO治疗患者8.4%曾连续2次，至少间隔7天，报道升高的ALT水平 ≥ 3× ULN (相比较安慰剂患者为0%)接受KYNAMRO治疗患者16.5%至少有1次结果是 ≥ 3× ULN(相比较安慰剂患者为0.8%)。在这个合并，安慰剂对照试验观察到ALT 升高一般是伴较低的AST 升高和不伴有总胆红素，INR或PTT变化增加，也不伴有白蛋白水平减低。停止治疗后，观察到升高患者，经历几周至几月阶段转氨酶升高趋向基线。

肝细胞脂肪变性
接受KYNAMRO治疗患者比接受安慰剂患者通过MRI测定肝脏脂肪增加更高。来自3期支持性试验数据显示26 周治疗后有杂合子家族性高胆固醇血症和冠状动脉病患者和有高危高胆固醇血症患者，KYNAMRO治疗后脂肪分数名义上中位增加相对于基线为9.6%，相比较安慰剂组名义上变化0.02% (mipomersen均数增加为12.2%相比较安慰剂0.4%)。对KYNAMRO组脂肪分数变化最大值为46%和对安慰剂组为28%。接受KYNAMRO患者62%肝脏脂肪发生5%或更大增加相比较接受安慰剂患者8%。一般说来，在3期试验有高危高胆固醇血症患者停止KYNAMRO后24周进行MRI评估时这些脂肪分数升高减低。在开放延伸试验中，在基线和在12个月或更长有测量个体中，25%用KYNAMRO患者至少有1次平均肝脂肪分数> 20%。
注射部位反应
最常报道的不良反应是注射部位反应，接受KYNAMRO患者发生84%相比安慰剂治疗患者为33%。最常见注射部位反应是红斑(59%)，疼痛(56%)，血肿(32%)，瘙痒(29%)，肿胀(18%)和变色(17%)。每次注射不一定发生注射部位反应。5%患者中注射部位反应导致终止KYNAMRO。在8%患者中，当随后给药时观察到在既往注射部位的记忆反应，包括局部红斑，压痛和/或瘙痒，观察到所有都是接受KYNAMRO患者。.
流感样症状
流感样症状，当以下任何1个确定：流感样疾病，发热，畏寒，肌肉痛，关节痛，身体不适或疲劳和注射2天内发生，在合并的3期研究中报道接受KYNAMRO(29.9%)相比安慰剂(16.3%)患者更频繁。所有注射不发生流感样症状。在2.7%患者中流感样症状导致KYNAMRO终止。在开放延伸试验中，其中所有接受KYNAMRO治疗患者，66%报道流感样症状，25%由于流感样症状终止治疗和9%经受严重流感样症状。
免疫原性
在合并的3期试验中，38%KYNAMRO-治疗患者在6个月试验期间对抗KYNAMRO抗体检验阳性；在3期试验中对抗-KYNAMRO抗体检验阳性患者与对抗体保持阴性患者疗效结果相似(均数LDL-C百分率从基线变化对抗体-阳性参加者为-32%而对抗体阴性参加者为-34%)。在开放延伸试验中，接受KYNAMRO治疗患者约72%对抗-KYNAMRO抗体检验阳性(35%滴度 >3200)。在抗体-阳性患者流感样症状的发生率和终止KYNAMRO的发生率较高。对KYNAMRO抗体伴有对药物较高的谷水平。抗体形成检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到的抗体发生率(包括中和抗体)阳性可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，样品采集时间，同时用药和所患疾病。因为这些理由，对KYNAMRO抗体发生率与其他产品抗体发生率的比较可能是误导。
7 药物相互作用
KYNAMRO和华法林，或KYNAMRO和辛伐他汀[simvastatin]或依泽替米贝[ezetimibe]间无临床相关药代动力学相互作用报道[见临床药理学(12.3)]。此外，KYNAMRO与华法林共同给药当测定INR，aPTT和PT没有导致药效学相互作用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B
在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。在小鼠中进行生殖和胚胎胎儿发育研究在交配至器官形成期皮下给予剂量至87.5 mg/kg/wk和在妊娠兔给予52.5 mg/kg/wk，显示无生育能力受损或危害胎畜在2(小鼠)至5(兔)倍于在200 mg/wk治疗剂量临床暴露。因为动物生殖研究并非总能预测人的反应，只有如明确需要才应使用这个药物。
妊娠大鼠皮下给予剂量7，35，70 mg/kg/wk mipomersen sodium从怀孕第6天至哺乳第20天断奶，导致大鼠幼畜存活减低在70 mg/kg/wk时，根据跨越种属体表面积比较为人治疗剂量200 mg/wk临床暴露的3-倍。在35 mg/kg/wk(期望人剂量2倍)观察到幼大鼠剂量相关体重减轻，反射和握力受损。在大鼠乳汁中 mipomersen水平非常低(≤0.92 μg/mL在皮下剂量至70 mg/kg/wk)。由于mipomersen sodium口服生物利用度差，认为在哺乳期间这些低乳汁暴露水平可能不会不良影响幼崽。
8.3 哺乳母亲
不知道KYNAMRO是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。
皮下给予剂量至70 mg/kg/wk后mipomersen存在于大鼠乳汁中的水平低(≤0.92 μg/mL)。口服生物利用度期望是低于10%。但是不能除外对新生/婴幼鼠风险，因此当KYNAMRO给予哺乳妇女应谨慎。
哺乳大鼠给予mipomersen sodium剂量至70 mg/kg/wk(根据体表面积比较为200 mg/wk剂量期望人全身暴露的3-倍)当哺乳时消耗较少食物。这与大鼠幼崽体重增量减低相关，而母兽给予70 mg/kg/wk减小每窝幼崽活存。
8.4 儿童使用
尚未确定儿童患者中的安全性和有效性。
在大鼠中进行一项幼大鼠毒性研究，剂量至50 mg/kg/wk (根据体表面积比较为临床剂量200 mg/wk全身暴露的2-倍)。在幼大鼠中剂量≥10 mg/kg/wk伴有体重增量减低，但对长期骨生长或性发育无影响。
8.5 老年人使用
KYNAMRO的临床研究未包括充分数量年龄65和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。51例纳入HoFH的3期试验的患者中，平均年龄为31岁和试验中最老患者为53岁。合并的3期试验接受KYNAMRO患者中，59 (22.6%) 为≥65岁d和10 (3.8%)为 ≥75岁。在合并的3期试验中， ≥ 65岁这个年龄组用 KYNAMRO治疗患者与安慰剂患者比较，以及与较年轻KYNAMRO-治疗年龄组比较有较高高血压和周边水肿发生率。在≥ 65组肝细胞脂肪变性(13.6%)也比<65组(10.4%)也报道有更高频数。
8.6 有生殖能力女性
KYNAMRO可能致胎儿危害见特殊人群中使用(8.1)]。KYNAMRO治疗期间成为妊娠女性应告知其卫生保健提供者。

避孕
KYNAMRO治疗期间有生殖能力女性应使用有效避孕。

8.7 肾受损
尚未确定在已知肾受损或患者精心肾透析患者中KYNAMRO治疗的安全性和疗效。由于缺乏临床数据和KYNAMRO的肾安全性谱形，建议临床意义蛋白尿或用透析的严重肾受损患者不用KYNAMRO。
 
8.8 肝受损
尚未确定有已知肝受损患者中KYNAMRO治疗的安全性和疗效。临床有明显肝功能不全患者禁忌KYNAMRO，可能包括转氨酶持久升高[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。

10 药物过量
没有用KYNAMRO治疗过量的报道。在临床试验中，患者接受较高剂量KYNAMRO(300 mg和400 mg每周1次共13周)经受不良反应与200 mg每周1次接受治疗患者经受的不良反应相似但发生率略微较高和严重性较高。应监视肝相关检验。尽管血液透析治疗用mipomersen过量的作用没有信息，血液透析在处理过量中不像有用因为mipomersen与血浆蛋白高度结合。
 
11 一般描述
KYNAMRO (mipomersen sodium)注射剂是一种无菌，无防腐剂，透明，无色至微黄色，为皮下注射水溶液。KYNAMRO以单次使用在单次使用，2 mL，透明玻璃小瓶或单次使用，1 mL，充填输送1 mL溶液的透明玻璃预装注射器供应含200 mg的mipomersen sodium(200 mg每1 mL)。为注射KYNAMRO是在水中制剂化和可能包括盐酸和/或氢氧化钠为调整pH至7.5 – 8.5。
Mipomersen sodium是一种apo B-100合成的寡核苷酸抑制剂。ApoB是LDL主要的载脂蛋白和其代谢前体，极低密度脂蛋白(VLDL). Mipomersen通过序列特异性结合至其信使核糖核酸(mRNA)抑制apoB合成导致 mRNA的降解通过酶介导途径或单独通过结合破坏mRNA功能。
Mipomersen sodium是一种合成的硫代磷酸寡核苷酸钠盐，长度20个核苷酸，有以下序列：
5-GMeCMeCMeUMeC AGTMeCTGMeCTTMeC GMeCAMeCMeC- 3
其中下横线残基是2′-O-(2-甲氧乙基)核苷酸；所有其他残基是2′-脱氧核苷。取代位于. Substitution at the胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)碱基的5-位用一个以Me指示的甲基取代。Mipomersen sodium结构式如下：

Mipomersen sodium的分子式为C230H305N67O122P19S19Na19和分子量为7594.9 g/mol.

12 临床药理学
12.1 作用机制
Mipomersen是一种反义[antisense]寡核苷酸靶向对apo B-100人信使核糖核酸(mRNA)，LDL的主要载脂蛋白和其代谢前体，VLDL。Mipomersen是与对apo B-100mRNA的编码区互补，并通过Watson和Crick碱基配对结合。Mipomersen 与同源[cognate]mRNA的杂交导致RNase H-介导的同源mRNA的降解因此apo B-100 蛋白的转录被抑制。
在人肝细胞株(HepG2，Hep3B)和在人和食蟹猴原代肝细胞描述mipomersen的体外药理学活性。在这些实验中，mipomersen以浓度和时间依赖方式选择性减低apo B mRNA，蛋白和分泌蛋白。显示mipomersen作用是高序列特异性。对mipomersen的结合位点位于apo B mRNA编码区，相当于已发表序列 GenBank取出序列号NM_000384.1的第3249-3268核苷酸。

12.2 药效动力学
心 ECG作用
在最大值推荐剂量(200 mg皮下注射) Cmax浓度的3.8 倍，mipomersen不延长QTc间隔至任何临床意义程度。

12.3 药代动力学
在健康志愿者和在有FH和非-FH患者中单次和多次给药mipomersen的药代动力学曾显示在30 mg至400 mg范围mipomersen血浆暴露随剂量增加。
吸收
皮下注射后，典型地在3至4小时达到mipomersen的峰浓度。跨越50 mg至400 mg剂量范围皮下给药后估算的血浆生物利用度相对于静脉给药，范围54%至78%。
分布
Mipomersen在临床相关浓度(1-8 μg/mL)与人血浆蛋白高度结合(≥ 90%)。Mipomersen有血浆分布半衰期约2 至5小时。
每周1次给药时，血浆谷水平随时间增加和接近稳态，典型地在6小时内。
代谢
Mipomersen不是对CYP450代谢的底物，而在组织中通过核酸内切酶被代谢形成较短的寡核苷酸然后为底物被核酸外切酶进一步代谢。
排泄
Mipomersen的消除涉及组织内代谢和排泄，主要在尿中两个方面。在尿中鉴定到和假定较短的寡核苷酸代谢物。在给药后24小时在人中尿回收率有限小于4%。皮下给药后，mipomersen的消除半衰期约1至2个月。
药物相互作用
报道mipomersen和华法林[warfarin]，或between mipomersen和辛伐他汀或衣泽替米贝间无临床意义的药代动力学相互作用。图1和2总结这些研究的结果。

图1：其他药物对Mipomersen的药代动力学的影响

图2： Mipomersen对其他的药代动力学的影响

特殊人群
肾受损
尚未确定有肾受损患者中KYNAMRO的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)].
肝受损
尚未确定有肝受损患者中KYNAMRO的药代动力药代动力学[见特殊人群中使用(8.8)].
13 非临床药代动力学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在小鼠中一项皮下致癌性研究，给予mipomersen sodium直至104周剂量为5，20，60 mg/kg/周。对mipomersen sodium和小鼠-特异性类似物两者在雌性小鼠中60 mg/kg/wk (根据体表面积比较为临床200 mg/wk全身暴露的2-倍)肝细胞腺瘤和合并腺瘤和癌发生率统计显著增加。这个剂量还导致在雌性小鼠中血管肉瘤和雄性小鼠中皮肤/皮下脂肪纤维肉瘤发生率统计显著增加。
在大鼠中一项皮下致癌性研究，mipomersen sodium被给予直至104周在剂量3，10，20 mg/kg/wk。在雌性小鼠在10 mg/kg/wk，根据体表面积比较小于临床暴露在200 mg/wk剂量，皮肤/皮下组织的纤维肉瘤的发生率和纤维瘤，纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤的合并是统计显著增加。大鼠两种性别在20 mg/kg/wk(根据体表面积比较在200 mg/wk剂量在临床暴露)皮肤/皮下组织的恶性纤维组织细胞瘤发生率统计显著增加。
在一组研究，包括体外细菌回复突变(Ames)试验，一种体外用一种小鼠淋巴瘤细胞株细胞遗传试验，和一种小鼠体内微核试验，Mipomersen不表现出遗传毒性潜能。
在小鼠中在剂量至87.5 mg/kg/wk(根据体表面积比较为临床在200 mg/wk剂量暴露的2倍)Mipomersen sodium对生育能力没有影响。
13.2 动物药理学和/或毒理学
对mipomersen病理学的主要靶器官是肾和肝。这些器官代表化合物最高分布，和表现出显微镜变化反映在巨噬细胞中细胞摄取。Mipomersen最普遍的毒理作用是在许多器官炎症变化谱图，包括淋巴组织细胞浸润和淋巴样器官重量增加，伴有血浆细胞因子，趋化因子和总血清IgG增加。在一项慢性猴研究中，用一个无观察到不良效应水平(NOAEL)10 mg/kg/week(根据跨越种属体表面积比较接近等同于临床200 mg/wk剂量暴露)在2/6用30 mg/kg/week处理12个月猴血管床有明显多灶性内膜增生与混合炎症性浸润。
14 临床研究
在51例HoFH患者的一项多国，随机化(34例KYNAMRO; 17例安慰剂)，安慰剂对照，26-周试验评价每周皮下注射200 mg KYNAMRO作为辅助降脂药物在HoFH个体中的安全性和有效性。功能性HoFH的诊断的确定是通过存在以下临床或实验室标准至少1个：(1)基因检验史在LDLr基因位点处确认2个突变等位基因，或(2)未治疗的LDL-C > 500 mg/dL的记录史和在双亲中至少标准之一(a)10岁前腱和/或皮肤黄色瘤或(b)降脂治疗前升高的LDL-C > 190 mg/dL记录与HeFH符合。在不能得到一个亲本病例，亲本的第一度男性亲属在55岁更年轻前或亲本的第一度女性亲属比60岁更年轻前有冠状动脉病史是可接受的。
KYNAMRO和安慰剂患者间基线人口统计指标特征被很好匹配。平均年龄为32岁(范围，12至53岁)，平均体重指数(BMI)为26 kg/m2，43%是男性，和大多数(75%)为高加索人。在50/51例(98%)患者中，最大耐受的背景治疗降脂药包括他汀类。总共，44/50例(88%)患者是用最大值-剂量他汀类治疗有或无其他降脂药物。3/50例(76%)患者还服用至少一种其他降脂药，大多数常是依泽替米贝 in 37 of 50 (74%) 患者；患者不用LDL血浆置换。KYNAMRO组82%和安慰剂组100%在28周完成疗效终点。对四例患者不良事件对提早终止贡献，所有在KYNAMRO组[见不良反应(6)].
主要疗效终点是LDL-C从基线至28周变化百分率。在28周时，对KYNAMRO组LDL-C从基线均数和中位百分率变化分别是-25%(p<0.001)和-19%。与安慰剂的均数和中位治疗差别分别为-21%(95%可信区间[CI]：-33，-10)和 -19%。表4中列出在28周时通过疗效终点脂质和脂蛋白变化。

HoFH个体中用KYNAMROLDL-C从基线变化的百分率是变异的，范围从增加2%至减低82%。安慰剂组中 LDL-C从基线变化百分率的范围从增加43%至减低33%。图3中报告均数LDL-C百分率随时间的变化。

图3：在HoFH患者中LDL-C均数百分率变化(完成者人群)

16 如何供应/贮存和处置
KYNAMRO以单次使用，2 mL，透明玻璃小瓶或单次使用，1 mL，透明预装有针头注射器供应。每个KYNAMRO单次使用小瓶或单次使用预装注射器装有输送1 mL的200 mg/mL溶液含200 mg mipomersen sodium。
可得到纸盒中含1或4小瓶和1或4预装注射器的KYNAMRO。
1小瓶包装：NDC 58468-0190-1
4小瓶包装：NDC 58468-0190-2
1预装注射器包装：NDC 58468-0191-1
4预装注射器包装：NDC 58468-0191-2
冰箱贮存KYNAMRO在2-8 °C(36-46 °F)。用前应避光保护KYNAMRO和保存在原纸盒内。当不能得到冰箱时KYNAMRO可贮存在或低于30 °C (86 °F)，离开热源至14天。不要使用超出标记过期的KYNAMRO。产品不含防腐剂，在抽吸1 mL后残留小瓶内任何未使用药物必须安全地遗弃。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的说明书(用药指南)
忠告患者以下：
肝毒性的风险[见警告和注意事项(5.1)]
●KYNAMRO可能会导致转氨酶升高和肝细胞脂肪变性。与患者讨论用KYNAMRO前和以后定期监视肝相关实验室检验的重要性。
● 应忠告患者用KYNAMRO时如饮酒增加肝损伤风险的潜能。建议用KYNAMRO患者每天不多于一杯酒。
● 忠告患者及时报告可能肝损伤症状，如恶心，呕吐，发热，厌食，疲乏，黄疸，暗色尿，瘙痒，或腹痛。
KYNAMRO风险评估和减灾战略REMS[见警告和注意事项(5.2)]
● 只能通过受限制程序被称为KYNAMRO 风险评估和减灾战略REMS得到KYNAMRO和因此，只能从在程序中经认证药房得到KYNAMRO。电话1-877594 KYNAMRO (1-877-596-2676)可得到另外资料。.
注射部位反应[见警告和注意事项(5.3)]
● 曾报道接受KYNAMRO患者中频繁注射部位反应。
● 这些局部反应典型地由以下1种或更多组成：红斑，疼痛，压痛，瘙痒和局部肿胀。
流感样症状[见警告和注意事项(5.4)]
● 接受KYNAMRO患者中曾报道流感样症状。
● 流感样症状典型地发生在注射2天内和包括1或更多以下：流感样疾病，发热，畏寒，肌肉痛，关节痛，身体不适或疲劳。
给药[见剂量和给药方法(2)]
● 应指导患者或护理者为仔细使用复习KYNAMRO用药指南和指导。
● 皮下注射给予KYNAMRO每周1次。
● 当允许注射器至室温时不要从预装注射器取下针头覆盖物。
● 应通过医生或适宜合格的卫生保健专业人员指导患者或护理者以适宜计数给予皮下注射，包括无菌术。
● 患者和护理者应谨慎必须不再次使用针头或注射器和指导安全遗弃方法步骤。应提供一个为遗弃使用过针头注射器抗针穿过容器给予患者同时给予安全遗弃整个容器的指导。
● KYNAMRO应被注入腹部，大腿区或上臂外侧区域。忠告患者和护理者应轮换为皮下注射的部位。 KYNAMRO不应被注入有活动性皮肤病或损伤的区域例如晒伤，皮肤皮疹，炎症，皮肤感染，银屑病活动区，或皮肤纹身和瘢痕区。
● 忠告患者和护理者应应轮换皮下注射部位。应缓慢地和稳定地进行注射和直至注射完成前不要撤回针头。
● 避光保护KYNAMRO。不要与其他产品混合或共同给药。.