Principes actifs: linagliptine, chlorhydrate de metformine.

Excipients: excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 2,5 mg de linagliptine et de 500 mg de chlorhydrate de metformine ou de 2,5 mg de linagliptine et de 850 mg de chlorhydrate de metformine ou de 2,5 mg de linagliptine et de 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Jentadueto est indiqué en complément au régime alimentaire et à la pratique d'une activité physique pour améliorer la glycémie chez les adultes présentant un diabète de type 2 lorsqu'un traitement par la linagliptine et la metformine est indiqué et que la metformine en monothérapie ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie ou lorsque les patients ont déjà été traités par l'association de linagliptine et de metformine.

Jentadueto est également indiqué en complément à un régime alimentaire et la pratique d'une activité physique en association avec une sulfonylurée (trithérapie) lorsque la dose maximale tolérée de metformine et de sulfonylurée ne permet pas un contrôle suffisant de la glycémie.

Jentadueto est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’activité physique en association avec de l’insuline basale, si l’insuline et la metformine seules ne suffisent pas pour contrôler la glycémie.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg ou 2,5/1000 mg, deux fois par jour.

La posologie du traitement antihyperglycémique par Jentadueto doit être adaptée individuellement au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance. La dose journalière maximale recommandée est de 5 mg de linagliptine et 2000 mg de metformine.

Jentadueto doit être pris pendant les repas afin de réduire les éventuels symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine.

Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour (par ex.: traitement jusqu'ici: 1000 mg de metformine deux fois par jour. Nouveau traitement: Jentadueto 2,5 mg/1000 mg deux fois par jour).

Patients substituant leur traitement associé linagliptine + metformine par Jentadueto

La dose habituelle de linagliptine et de metformine peut être administrée comme auparavant avec la préparation associée Jentadueto.

Patients chez lesquels le traitement par la metformine à la dose maximale tolérée plus une sulfonylurée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine plus la dose de metformine administrée jusqu'ici, deux fois par jour. Lorsque Jentadueto est nouvellement pris en association avec une sulfonylurée, le dosage initial de la sulfonylurée doit être plus faible et les contrôles de la glycémie intensifiés lors de la phase de transition afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients chez lesquels le traitement par l’insuline et la dose de metformine maximale tolérée ne conduit pas à un contrôle suffisant de la glycémie

La dose recommandée est de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (dose journalière maximale: 5 mg) en plus de la dose de metformine administrée jusqu’ici. Lorsque Jentadueto est nouvellement utilisé en association avec l’insuline, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et une dose d’insuline plus faible sera éventuellement nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales de posologie

Patients âgés

La metformine est éliminée par voie rénale. Jentadueto doit donc être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Jentadueto n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car on ne dispose pas de données concernant la sécurité et l'efficacité chez ces groupes de patients.

Oubli d'une dose

Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux principes actifs linagliptine et/ou metformine ou à une autre composante.
• Acidocétose diabétique.
• Coma et précoma diabétique.
• Insuffisance rénale aiguë ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• Condition critique avec risque de modification de la fonction rénale, par ex. déshydratation, infection sévère, choc, administration intravasculaire de produit de contraste contenant de l'iode (voir «Mises en garde et précautions»).
• Maladie aiguë ou chronique susceptible de causer une hypoxie tissulaire, par ex. insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
• Insuffisance hépatique.
• Intoxication alcoolique aiguë.
• Alcoolisme.
• Grossesse et allaitement.

Jentadueto ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.

Hypoglycémie

Sous linagliptine en monotraitement, l'incidence des hypoglycémies est comparable à celle sous placebo. Le risque d'hypoglycémie est augmenté sous insulinosécréteur. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'association de Jentadueto avec une sulfonylurée. Une réduction de la dose de la sulfonylurée doit être envisagée.

Le risque d’hypoglycémie est augmenté sous insuline. C’est pourquoi la prudence est recommandée avec l’association Jentadueto plus insuline. Une réduction de la dose d’insuline doit être envisagée.

La metformine en monotraitement n'augmente pas les épisodes d'hypoglycémie; l'hypoglycémie peut cependant survenir lorsque l'apport de calories est insuffisant, lorsque la consommation de calories en cas d'activité physique soutenue n'est pas compensée ou en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments hypoglycémiques (sulfonylurées ou insuline) ou de consommation d'alcool.

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave (forte mortalité en l'absence de traitement précoce), pouvant être causée par une accumulation de chlorhydrate de metformine. L'acidose lactique peut également survenir lors de différents états pathologiques, y compris le diabète sucré et toujours lorsqu'une hypoperfusion tissulaire significative ou une hypoxie tissulaire survient. Les manifestations typiques de l'acidose lactique sont une augmentation de la concentration en lactate dans le sang (>5 mmol/l), une diminution du pH sanguin, des troubles électrolytiques avec déficit en anions et une augmentation du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est responsable de l'acidose lactique, la concentration de metformine dans le plasma est normalement >5 µg/ml. Les cas rapportés d'acidose lactique chez des patients sous chlorhydrate de metformine concernaient surtout des patients diabétiques souffrant d'insuffisance rénale sévère. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite en examinant les facteurs de risque indépendants de la metformine, comme le diabète mal contrôlé, la cétose, le jeune prolongé, une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique et tout état hypoxique.

Diagnostic:

Le risque d'acidose lactique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques comme les crampes musculaires avec troubles de la digestion, les douleurs abdominales et une forte asthénie.

L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies par un coma. Les paramètres diagnostiques de laboratoire sont les suivants: pH sanguin, concentration de lactate sanguin supérieure à 5 mmol/l et augmentation du déficit anionique et du rapport lactate/pyruvate. En cas de suspicion d'une acidose métabolique, l'administration de chlorhydrate de metformine doit être arrêtée et le patient immédiatement hospitalisé. L'acidose lactique doit être envisagée chez tout patient diabétique avec acidose métabolique en l'absence de signes d'acidocétose (cétonurie et cétonémie).

Fonction rénale

Le chlorhydrate de metformine étant éliminé par voie rénale, la concentration de la créatinine sérique doit être mesurée avant le début du traitement et régulièrement après:

• au moins une fois par an chez les patients avec fonction rénale normale,
• selon l'estimation du médecin mais au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la concentration de créatinine sérique se situe à la limite supérieure de l'intervalle normal et chez les patients âgés.

Une insuffisance rénale limitée est plus fréquente et souvent asymptomatique chez les patients âgés. Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer, par ex. au début d'un traitement antihypertenseur, lors des traitements diurétiques ou au début d'un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Administration de produits de contraste iodés

L'application intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques pouvant entraîner une insuffisance rénale, le traitement par le chlorhydrate de metformine doit être suspendu avant ou au moment de l'examen pour être réinstauré au plus tôt 48 heures après l'examen et seulement après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de la normalité de ses paramètres.

Interventions chirurgicales

Le traitement par le chlorhydrate de metformine doit être arrêté 48 heures avant une intervention avec anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement par Jentadueto ne doit être repris que 48 heures au plus tôt après l'intervention ou lorsque la prise de nourriture et la fonction rénale sont de nouveau normales.

Concentration de vitamine B₁₂

La metformine a été associée chez un faible nombre de patients à une diminution de la concentration de vitamine B₁₂ sérique. Une telle diminution est rarement associée à des symptômes cliniques et semble être rapidement réversible en cas d'interruption de l'administration de metformine et/ou de complémentation avec de la vitamine B_12. L'examen des paramètres hématologiques doit être effectué au moins une fois par an chez les patients sous Jentadueto. Il convient d'examiner chaque trouble de manière adéquate.

Consommation d'alcool

L'alcool renforce les effets de la metformine dans le métabolisme du lactate. Il convient donc de mettre les patients en garde concernant une consommation excessive d'alcool lors du traitement par Jentadueto.

Pancréatite

Après la mise sur le marché de la linagliptine, des annonces spontanées de cas de pancréatite aiguë sous ce médicament ont été enregistrées. Les patients doivent être informés des symptômes de la pancréatite aiguë. En présence (ou en cas de suspicion) d'une pancréatite, le traitement par Jentadueto doit être interrompu.

Interactions

Générales

Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée de linagliptine (10 mg une fois par jour) et de metformine (850 mg deux fois par jour) ne change pas la pharmacocinétique de la metformine ou de la linagliptine.

Des études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jentadueto n'ont pas été réalisées, mais des études avec les principes actifs individuels de Jentadueto (à savoir la linagliptine et la metformine) sont disponibles.

Linagliptine

Études in-vitro des interactions médicamenteuses

La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré des CYP3A4. Les autres isoenzymes CYP ne sont pas inhibés. La linagliptine n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP.

La linagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et inhibe faiblement le transport de la digoxine relayé par la glycoprotéine P. En raison de ces phénomènes et des résultats des études in-vitro concernant les interactions médicamenteuses, les interactions entre la linagliptine aux concentrations thérapeutiques et les autres substrats de la glycoprotéine P sont considérées comme improbables.

Études in-vivo des interactions médicamenteuses

Les inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (par ex. rifampicine) entrainent une diminution de l'exposition à la linagliptine jusqu'à des concentrations sous-thérapeutiques et probablement inefficaces. Il est conseillé de prescrire aux patients ayant besoin de prendre ces médicaments un autre médicament que la linagliptine. Les études in-vivo indiquent une faible tendance à provoquer des interactions médicamenteuses avec des substrats du CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT). D'après les résultats des études pharmacocinétiques décrites, aucune adaptation de la posologie de la linagliptine n'est recommandée.

Effets des autres médicaments sur la linagliptine

Metformine: l'administration concomitante de 850 mg de metformine trois fois par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.

Sulfonylurées: la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide).

Ritonavir: l'administration concomitante d'une dose unique de 5 mg de linagliptine et de doses multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a augmenté d'environ deux fois l'ASC et de trois fois la C_max de la linagliptine. Les concentrations de la fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1% de la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante de ritonavir. Des simulations des concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que l'augmentation de l'exposition n'est pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4.

Rifampicine: de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des diminutions respectives de 39,6% et de 43,8% de l'ASC et de la C_max de la linagliptine et une diminution d'environ 30% de l'inhibition de la DPP-4 à la concentration minimale. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp ou du CYP3A4 pourrait, dans certaines conditions, ne pas être atteinte, en particulier si ces derniers sont administrés à long terme. L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.

Effets de la linagliptine sur les autres médicaments

Metformine: l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via le système OCT.

Sulfonylurées: l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide (Glyburide) a entraîné une réduction cliniquement non pertinente de 14% à la fois de l'ASC et de la C_max du glibenclamide. Dans la mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données étayent aussi la conclusion selon laquelle la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement pertinentes ne sont pas attendues avec d'autres sulfonylurées (notamment glipizide, tolbutamide et glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par le CYP2C9.

Digoxine: l'administration concomitante de doses multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la glycoprotéine P in vivo.

Warfarine: des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9 administré en dose unique. Il n'existe aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Simvastatine: des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez des volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a augmenté de 34% et la C_max plasmatique de 10%.

Contraceptifs oraux: l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.

Metformine

Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.

Interactions influençant l'effet de la metformine

Diminution de l'effet hypoglycémiant

Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, ASC de 9–20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée.

D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.

La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.

Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.

Interactions influençant l'effet d'autres substances

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.

L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.

Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate étroitement contrôlée n'a été menée sur l'utilisation de Jentadueto ou de ses composantes chez des femmes enceintes. Les études précliniques sur l'association chez la rate gestante n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pouvant être dû à l'administration concomitante de linagliptine et de metformine.

Les données disponibles concernant l'utilisation de la linagliptine chez la femme enceinte sont limitées. Les études précliniques n'indiquent pas d'effet néfaste direct ou indirect sur la reproduction.

Les données disponibles concernant l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte sont limitées. La metformine n'a pas montré d'effet tératogène chez le rat à une dose de 200 mg/kg/jour (4 fois l'exposition chez l'homme). À des doses plus élevées (500 et 1000 mg/kg/jour, soit 11 et 23 fois l'exposition chez l'homme), la metformine s'est avérée tératogène.

La metformine est contre-indiquée lors de la grossesse (voir «Contre-indications»). Jentadueto est donc également contre-indiqué lors de la grossesse.

Le diabète ne doit pas être traité par Jentadueto lorsque la patiente est enceinte ou souhaite tomber enceinte. Dans ce cas, la glycémie doit être contrôlée par de l'insuline.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez des animaux qui allaitent avec l'association metformine + linagliptine. Au cours d'études précliniques, un passage des principes actifs individuels, à savoir la metformine et la linagliptine, dans le lait maternel de rates allaitantes a été observé. La metformine passe dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la linagliptine passe dans le lait maternel humain. Jentadueto ne doit pas être utilisé lors de l'allaitement; alternativement, il est possible d'arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Jentadueto.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (ou de 5 mg une fois par jour) associée à la metformine a été étudiée auprès de plus de 3'500 patients avec diabète sucré de type 2.

Les études contrôlées contre placebo ont compris quatre études sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine et une étude sur l'utilisation de la linagliptine en complément à la metformine + sulfonylurée.

Les effets indésirables suivants sont présentés par classe d'organe et les fréquences sont définies de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000) ou très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Réactions indésirables chez des patients traités par la linagliptine plus metformine en association fixe (analyse poolée d'études contrôlées contre placebo):

Infections et infestations

Occasionnel: nasopharyngite*

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité (urticaire, angio-œdème, réactions d'hypersensibilité bronchique)*.

Organes respiratoires

Occasionnel: toux*.

Troubles gastro-intestinaux¹

Fréquence inconnue: pancréatite*

Occasionnel: diminution de l'appétit**, diarrhée**, nausée**, vomissements**.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnel: prurit**.

¹ Les symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la nausée, les vomissements, la diarrhée et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement par le chlorhydrate de metformine et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour leur prévention, il est conseillé de prendre Jentadueto pendant ou après les repas.
* Effets indésirables survenant également sous le monotraitement par linagliptine
** Effets indésirables survenant également sous le monotraitement par metformine

Au cours des études contrôlées contre placebo, la diarrhée a représenté l'effet indésirable le plus fréquent avec une incidence de 0,9% sous l'association linagliptine + metformine et de 1,2% sous la metformine + placebo.

Effets indésirables en cas d'association de la linagliptine et de la metformine avec une sulfonylurée

En cas d'administration de linagliptine et de metformine en association avec une sulfonylurée, l'hypoglycémie a été l'effet indésirable supplémentaire le plus fréquemment observé (22,9% sous linagliptine + metformine + sulfonylurée contre 14,8% sous linagliptine + metformine).

Effets indésirables sous association linagliptine plus metformine plus insuline:

Sous administration de linagliptine et de metformine en association avec l’insuline, l’hypoglycémie (y compris l’hypoglycémie asymptomatique avec une glycémie <3,9 mmol/l) a été l’effet indésirable le plus fréquemment observé. Néanmoins, l’hypoglycémie est apparue avec une fréquence similaire à celle sous l’association placebo plus metformine plus insuline (31,4% sous linagliptine + metformine + insuline contre 32,9% dans le groupe sous placebo + metformine + insuline). La proportion des hypoglycémies sévères, à savoir des épisodes nécessitant impérativement une intervention par une autre personne pour l’apport de glucides, de glucagon ou d’autres mesures de réanimation, a été faible (1,1% contre 1,7%). 

Infections et infestations

Occasionnel: nasopharyngite.

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue: hypersensibilité.

Organes respiratoires

Occasionnel: toux.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnel: pancréatite, constipation.

Informations supplémentaires sur les principes actifs individuels

Les effets indésirables déjà observés sous les principes actifs individuels peuvent dans certaines conditions survenir également sous Jentadueto, même si les études cliniques menées sur Jentadueto n'ont rien décelé jusqu'ici.

Tous les effets indésirables notés chez les patients sous linagliptine en monothérapie ont été également listés sous Jentadueto et sont décrits ci-dessus.

Les effets indésirables connus de la metformine mais non rapportés sont indiqués ci-dessous.

Effets indésirables notés chez des patients traités par la metformine en monothérapie:

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Cas isolés: leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition¹

Très rare: acidose lactique, carence en vitamine-B12¹.

Troubles du système nerveux

Fréquent: troubles du goût (goût métallique).

Troubles gastro-intestinaux²

Fréquent: douleurs abdominales.

Troubles hépatobiliaires

Cas isolés: troubles de la fonction hépatique, hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très rare: Érythème, prurit, urticaire.

¹ Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B₁₂, qui peut très rarement conduire à une carence cliniquement significative en vitamine B₁₂ (par ex. anémie mégaloblastique).

² Les symptômes gastro-intestinaux comme les douleurs abdominales, la nausée, les vomissements, la diarrhée et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement par le chlorhydrate de metformine et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour leur prévention, il est conseillé de prendre la metformine en deux administrations journalières pendant ou après les repas.

Expériences depuis l'introduction sur le marché

Après l'introduction de la linagliptine et l'analyse du compte-rendu spontané, l'angio-œdème (rarement), l'urticaire (rarement) et l'éruption cutanée (occasionnellement) ont été identifiés comme effets indésirables supplémentaires.

Surdosage

Symptômes

Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 600 mg de linagliptine (équivalentes à 120 fois la dose recommandée) ont été globalement bien tolérées. On ne dispose d'aucune expérience avec des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.

Aucune hypoglycémie n'a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 g; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. En cas de surdosage important, le chlorhydrate de metformine peut induire une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.

Traitement

En cas de surdosage, il est utile de prendre les mesures habituelles, par exemple élimination du produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques si nécessaire. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et le chlorhydrate de metformine.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD11

Classe pharmacothérapeutique: association de médicaments hypoglycémiants oraux

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose.

La linagliptine se lie à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation durable des concentrations d'incrétines et un prolongement de leur activité. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration du contrôle de la glycémie sanguine. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10'000 fois supérieure à celle envers la DPP-8 ou la DPP-9.

Le chlorhydrate de metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.

Le chlorhydrate de metformine peut agir via 3 mécanismes:

1. diminution de la production de glucose hépatique via l'inhibition de la gluconéogenèse et la glycogénolyse
2. dans les muscles par augmentation de la sensibilité à l'insuline et amélioration de l'absorption ainsi que de l'assimilation périphérique du glucose
3. inhibition de l'absorption intestinale du glucose.

Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs).

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, le chlorhydrate de metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des essais cliniques contrôlés, il a été démontré que le chlorhydrate de metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total et LDL, ainsi que les triglycérides.

Efficacité clinique et sécurité

La linagliptine en traitement complémentaire à la metformine

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine en association avec la metformine ont été étudiées au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo et en double aveugle. À partir d'une valeur de HbA1c initiale moyenne de 8%, la linagliptine a permis une amélioration significative de l'HbA1c (changement de -0,64% par rapport au placebo).

La linagliptine a permis également une amélioration de la glycémie plasmatique à jeun (GAJ) de -21,1 mg/dl (-1,2 mmol/l) ainsi que de la glycémie postprandiale à 2 h (GPP). Chez les patients traités par la linagliptine, une incidence des hypoglycémies similaire à celle sous placebo a été notée.

Au cours d'une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo, l'association linagliptine 2,5 mg deux fois par jour plus metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour) a permis une amélioration significative du contrôle de la glycémie par rapport aux monotraitements; voir résumé dans le tableau 1.

Tableau 1: Paramètres glycémiques lors de l'examen final après 24 semaines de linagliptine et de metformine en administration seule ou en association chez des patients avec diabète de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par le régime alimentaire et les exercices physiques

* Dose journalière totale de linagliptine = 5 mg.

Les diminutions moyennes par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c ont été en général plus importantes chez les patients avec une valeur HbA1c initiale élevée. L'effet sur les lipides sanguins a été généralement neutre. La réduction du poids corporel sous l'association linagliptine + metformine a été similaire à celle sous metformine seule ou sous placebo; les patients sous linagliptine seule n'ont pas montré de différence par rapport à la valeur initiale. L'incidence des hypoglycémies a été comparable dans tous les groupes de traitement (placebo 1,4%, linagliptine 5 mg 0%, metformine 2,1% et linagliptine 2,5 mg plus metformine deux fois par jour 1,4%).

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine 2,5 mg deux fois par jour contre 5 mg une fois par jour en association avec la metformine chez les patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 12 semaines. La linagliptine (2,5 mg deux fois par jour et 5 mg une fois par jour) en plus de la metformine a permis une amélioration significative des paramètres glycémiques par rapport au placebo.

L'administration de linagliptine 5 mg une fois par jour et 2,5 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable: de 0,80% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,98%) sous linagliptine 5 mg une fois par jour et de 0,74% en moyenne (à partir d'une valeur initiale de 7,96%) sous linagliptine 2,5 mg deux fois par jour (différence: 0,06%, IC à 95% [0,07; 0,19]). L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients sous linagliptine a été comparable avec celle sous placebo. Le poids corporel n'était pas significativement différent entre les groupes.

Linagliptine en association avec la metformine et l’insuline

L’efficacité et la sécurité de la linagliptine (5 mg une fois par jour) ont été testées au cours d’une étude de 24 semaines contrôlée contre placebo en association avec l’insuline, avec ou sans metformine. Au cours de cette étude, 83% des patients ont reçu de la metformine en association avec l’insuline. Sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline, une amélioration significative de l’HbA1_c a été obtenue. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale (valeur initiale moyenne de l’HbA1_c: 8,28%) a été de –0,68% (IC à 95%: -0,78, -0,57) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline. Le poids corporel n’a pas été significativement modifié par rapport à la valeur initiale, et ce dans les deux groupes.

L'association Jentadueto avec les sulfonylurées n'a pas été cliniquement étudiée. Les résultats des études sur l'association libre linagliptine + metformine et une sulfonylurée sont décrits dans l'information professionnelle de Trajenta.

Linagliptine comme adjuvant chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2

L'efficacité et la sécurité de la linagliptine chez les patients âgés (âge: ≥70 ans) souffrant de diabète de type 2 ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo et menée pendant une période de 24 semaines. La linagliptine a entraîné une amélioration significative de la valeur HbA1c de -0,64% (IC à 95% -0,81; -0,48; p <0,0001) par rapport au placebo, pour une valeur initiale d'HbA1c de 7,8% en moyenne.

Dans le groupe placebo, des événements indésirables ont été rapportés chez 60 patients (75,9%), contre 123 patients (75,9%) dans le groupe linagliptine. La plupart des effets indésirables ont été bénins à moyennement graves. L'effet indésirable le plus fréquent au-delà du placebo a été l'hypoglycémie (16,5% placebo; 22,8 linagliptine), suivi par la nasopharyngite (8,9% placebo; 10,5% linagliptine). Il n'y a pas eu d'indices de préoccupations de sécurité particulières chez le patient âgé.

Au cours d’une analyse de données compilées issues de patients âgés (âge ≥70 ans) avec diabète de type 2 et traités par la metformine et l’insuline basale en tant que traitement de base, la linagliptine en association avec la metformine plus insuline (n=93 patients) a permis une amélioration significative de l’HbA1_c de -0,81 (IC: -1,01, -0,61) par rapport au placebo en association avec la metformine plus insuline (n=90 patients), en termes de changement moyen par rapport à la valeur initiale (valeur HbA1c initiale moyenne: 8,13%). L’incidence des hypoglycémies chez les patients ≥70 ans a été de 37,2% sous linagliptine en association avec la metformine plus insuline contre 39,8% sous placebo en association avec la metformine plus insuline.

Risque cardiovasculaire

Une méta-analyse prospective des données de 9'459 patients avec diabète de type 2 issus de 19 études cliniques de phase III (d'une durée située entre 18 semaines et 24 mois) a montré que le traitement par la linagliptine n'a pas été associé à une augmentation du risque cardiovasculaire. Le critère d'évaluation primaire, un critère composite formé par la fréquence ou la durée jusqu'à l'apparition d'un décès cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel, un AVC non mortel ou un traitement stationnaire à cause d'une angine de poitrine instable, a été non significativement moins souvent atteint sous linagliptine que dans les groupes combinés sous traitement actif ou sous placebo [Hazard Ratio 0,78 (IC à 95%: 0,55; 1,12)].

Au total, le nombre d'événements observés faisant partie du critère primaire a été de 60 dans le groupe sous linagliptine et de 62 dans le groupe sous médication de comparaison.

Au cours des études contrôlées contre placebo, 43 événements faisant partie du critère primaire ont été notés sous linagliptine (1,03%) contre 29 sous placebo (1,35%).

Dans l’étude clinique mentionnée ci-dessus, au cours de laquelle l’association linagliptine plus metformine plus insuline a été étudiée en comparaison à l’association placebo plus metformine plus insuline auprès de n = 1261 patients avec diabète de type 2, 2,9% des patients sous linagliptine/metformine/insuline et 1,7% des patients sous placebo/metformine/insuline ont souffert d’un événement cardiovasculaire (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour cause d’angine de poitrine instable).

Pharmacocinétique

Jentadueto

Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que Jentadueto (association de linagliptine et de chlorhydrate de metformine) est bioéquivalent avec l'administration concomitante de linagliptine en comprimés et de chlorhydrate en comprimés.

L'administration de Jentadueto 2,5/1000 mg en même temps que la prise de nourriture n'influence pas l'absorption globale de linagliptine. L'ASC de la metformine n'a pas été modifiée mais sa concentration sérique maximale moyenne a été réduite de 18% en cas de prise de nourriture simultanée. En outre, la concentration sérique maximale été retardée de 2 heures. Ces modifications ne sont probablement pas importantes sur le plan clinique.

Les données suivantes correspondent aux propriétés pharmacocinétiques des principes actifs individuels de Jentadueto.

Linagliptine

La pharmacocinétique de la linagliptine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heure après l'administration (t_max médian).

Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une longue demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), qui est principalement due à la liaison forte et saturable de la linagliptine à la DPP-4 et qui n'entraîne pas d'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine, déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33% après l'administration à l'état d'équilibre de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-individuels et interindividuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6% et 28,5%). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de façon sous-proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de linagliptine a prolongé le délai nécessaire pour atteindre la C_max de 2 heures et a diminué la C_max de 15%, mais aucune influence sur l'ASC_0-72h n'a été observée.

Aucun effet cliniquement pertinent issu de la modification de la C_max et du t_max n'est attendu; par conséquent, la linagliptine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement 1'110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison de la linagliptine aux protéines plasmatiques est dépendante de la concentration, passant d'environ 99%  pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89% pour une concentration ≥30 nmol/l, ce qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70% à 80% de la linagliptine est liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction plasmatique libre de 20% à 30%.

Métabolisme

Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [¹⁴C] linagliptine, environ 5% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la linagliptine. Un métabolite principal avec une exposition relative égale à 13,3% de celle de la linagliptine à l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.

Excrétion

Après l'administration d'une dose orale de [¹⁴C] linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients avec insuffisance rénale

Une étude ouverte avec des doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie sur la base de la clairance de la créatinine: légère (50 à <80 ml/min), modérée (30 à <50 ml/min) et sévère (<30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère (<30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale. La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la concentration de la créatinine urinaire sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Les calculs de l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre chez les patients atteints d'IRT ont révélé une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère. De plus, une élimination significative sur le plan thérapeutique de la linagliptine par hémodialyse ou dialyse péritonéale n'est pas à attendre. Par conséquent, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, quel que soit le degré d'insuffisance rénale.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la C_max moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Indice de masse corporelle (IMC)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Sexe

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II.

Patients gériatriques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon une analyse pharmacocinétique chez différents groupes de patients effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.

Patients pédiatriques

Des études pour caractériser la pharmacocinétique de la linagliptine dans la population pédiatrique n'ont pas été réalisées.

Origine ethnique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine européenne, hispanique, afro-américaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens.

Metformine

Absorption

Après administration orale de metformine, le t_max est de 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète, ce qui conduit à une augmentation sous-proportionnelle à des doses situées entre 500 mg et 2000 mg.

Aux posologies usuelles de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même sous les doses maximales.

En cas de prise concomitante de nourriture, l'absorption du chlorhydrate de metformine est diminuée et légèrement ralentie. Après administration d'une dose de 850 mg, on a noté une diminution de la C_max de 40%, une diminution de 25% de l'ASC (aire sous la courbe) et une prolongation de 35 minutes du temps jusqu'à l'atteinte de la concentration plasmatique maximale. L'importance clinique de ces modifications reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.

Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.

Métabolisme

Le chlorhydrate de metformine est éliminé sans modification dans les urines. Chez l'homme, aucun métabolite n'a été identifié.

Élimination

La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est supérieure à 400 ml/min, ce qui indique que l'élimination intervient principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.

En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation de chlorhydrate de metformine dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients pédiatriques

Étude avec doses uniques: après l'administration unique de 500 mg de metformine, le profil pharmacocinétique des patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez des adultes sains.

Données précliniques

Des études de toxicité durant jusqu'à 13 semaines ont été menées sur des rats avec la préparation associée Jentadueto. La seule interaction observée entre la linagliptine et la metformine a été une réduction du poids corporel. Aucune toxicité additive n'a été notée en associant la linagliptine et la metformine.

Une étude sur la reproduction menée sur des rates gestantes n'a pas mis en évidence d'effets tératogène dus à l'administration simultanée de linagliptine et de metformine.

Les informations suivantes sont issues d'études menées soit avec la metformine seule soit avec la linagliptine seule.

Linagliptine

Au cours des études précliniques, des effets ont été notés seulement avec des expositions supérieures aux expositions maximales chez l'homme. Ce résultat indique une faible pertinence pour l'utilisation clinique.

Génotoxicité: la linagliptine n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène, avec et sans activation métabolique, lors d'un test de Ames de mutagénicité sur des bactéries, d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et d'un test du micronoyau in vivo.

Effet carcinogène: dans une étude de l'effet carcinogène sur la rate, l'administration d'une dose allant jusqu'à 60 mg/kg/jour n'a été suivie par aucune augmentation de l'incidence des tumeurs, quel que soit le groupe d'organes. À cette dose, l'exposition à la substance chez le rat correspond à environ 418 fois l'exposition humaine à la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'adulte (maximum recommended human dose) de 5 mg/jour. Dans une étude de l'effet carcinogène, des souris ont reçu des posologies allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, c'est-à-dire une exposition environ 242 fois supérieure à l'exposition humaine en cas d'administration de la MRHD. Ici non plus, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence.

Toxicité pour la reproduction: dans des études de fécondité portant sur des rats, aucun effet indésirable du traitement n'a été observé à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (correspondant à des ASC à 943 fois l'exposition humaine pour une MRHD de 5 mg/jour) sur le développement embryonnaire précoce, le comportement lors de l'accouplement, la fécondité ou la capacité à porter une descendance viable.

Dans des études portant sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, la linagliptine n'a montré aucun effet tératogène à des posologies allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (943 fois la MRHD) chez le rat et 150 mg/kg/jour (1943 fois la MRHD) chez le lapin.

Metformine

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité, la génotoxicité et le potentiel carcinogène ne montrent aucun risque particulier pour l'homme. Au cours d'une étude sur la toxicité de 13 semaines sur le rat avec la metformine, des effets toxiques ont été notés au niveau du cœur, du foie, des reins, des glandes salivaires, des ovaires, du thymus, du tube digestif et des surrénales à des doses correspondant à 7 fois ou plus l'exposition humaine.

La metformine n'a pas été tératogène chez le rat à une dose de 200 mg/kg/jour (4 fois l'exposition chez l'homme). À des doses plus élevées (500 et 1000 mg/kg/jour, 11 et 23 fois l'exposition chez l'homme), des effets tératogènes ont été notés chez le rat.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de l'humidité. Conserver les médicaments hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62492 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Mars 2014.

Présentation