InvanzTM（ertapenem sodium）为一种新型的注射剂，用于因多种常见的需氧或厌氧革兰氏阳性或阴性菌引起的成人中至重度感染，每日一次的注射用抗生素。Invanz是目前已知的包括青霉素和头孢类的β-甲基碳青霉烯结构的抗生素中具有独特的1-β-甲基碳青霉烯结构的抗生素。 Invanz通过静脉注射或肌肉注射给药，每日一次，每次剂量为1g。 适用于相关细菌对Invanz敏感株引起的下列感染： · 复杂性腹腔感染 · 复杂性皮肤及皮肤软组织感染 · 社区获得性肺炎 · 复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎 · 急性盆腔感染，包括产后子宫内膜炎，流产败血症，以及妇科手术后感染 这些感染由一系列的致病菌引起，常为社区获得性感染。复杂性腹腔感染，复杂性皮肤及皮肤软组织感染以及急性盆腔感染多为典型的混合感染，涉及需氧和厌氧的多种菌群。 默克公司研究实验室临床研究资深主管，医学博士Robin Isaacs说：“ Invanz以其对需氧菌出色的抗菌能力和对厌氧菌广泛的抗菌谱，使其适于作为复杂性腹腔和皮肤及皮肤软组织感染的一线药物。为临床医生提供一种新的每日一次的治疗方法。”“在临床试验中， Invanz的药效与罗氏芬ò和特治星ò相当，证实其优异的临床有效性以及安全性和耐受性。 通过对所有适应症的研究证实卓越的临床效果通过对13个多中心临床试验的1900名患者与头孢曲松或哌拉西林/他唑巴坦的对照试验，对 Invanz的效果、安全性和耐受性进行了评价。这些研究涉及5种不同感染类型，评估对Invanz总的临床和微生物反应。所有研究主要分析指标是评估预先确定、治疗后随访的治疗结果。 Invanz治疗周期从3至14天不等，在某些临床研究中， Invanz治疗后以一种适当的口服抗生素继续治疗。 IIb/III期临床关键阶段研究结果显示其临床有效率与对照抗生素相当，特别是：复杂性腹腔感染： Invanz治疗组在治疗后4-6周的临床和细菌学治疗率为83.6%（163/195） ，对照哌拉西林/他唑巴坦组为 80.4%（152/189）。复杂性皮肤和皮肤软组织感染： Invanz治疗后10-12天的临床治疗率为83.9%（141/168），对照哌拉西林/他唑巴坦组为85.3%（145/170）。社区获得性肺炎：在第一次试验中， Invanz治疗组在治疗后7-14天的临床治疗率为92.3%（168/182），对照头孢曲松组为91.0%（183/201）在第二次试验中， Invanz治疗后7-14天的临床治疗率为91.0% （91/100） ，对照头孢曲松组为91.8%（45/49）。复杂性尿路感染： Invanz治疗组在治疗后5-9天的细菌学治疗率为89.5%（229/256），在联合研究中头孢曲松为 91.1%（204/224）. 急性盆腔感染： Invanz治疗组在治疗后2-4周的临床治疗率为 93.9%（153/163） ，对照哌拉西林/他唑巴坦组为 91.5%（140/153）。 临床研究证明 Invanz在总体上具有出色的安全性和耐受性临床研究中 Invanz的安全性和耐受性评估是与头孢曲松或哌拉西林/他唑巴坦的对照进行的。从对5种不同感染类型的各临床试验来看，在使用 Invanz治疗的病人中有1%或以上出现认为与药物相关的最常见临床副作用有：腹泻（5.5%）,注射部位静脉并发症（3.7%），恶心（3.1%）,头痛 （2.2%）,阴道炎（2.1%）,静脉炎症（静脉炎/血栓性静脉炎）（1.3%）,呕吐 （1.1%）。在13个临床试验中心之一，复杂性腹腔感染Invanz治疗组死亡率为4.7%（15/316），在对照药物治疗组为2.6%（8/307）。由于这些死亡的患者存在严重的并发症和基础感染，研究者认为死亡事件与研究药物无关。在临床试验中 Invanz治疗组在治疗中和治疗后14天随访期中抽搐的发生率为0.5%，与药物无相关性，这些事件多发生在本身存在中枢神经系统疾病的患者，伴或不伴肾功能异常。包括Invanz在内的几乎所有受试抗生素报道发生伪膜性肠炎（大肠炎症），其程度从轻度到危及生命的重度不等，重要的在于对使用抗生素后发生的腹泻应考虑到伪膜性肠炎的诊断。 Invanz：一种结构和抗菌谱异于其它碳青霉烯类的抗生素 Invanz是结构特异的1-β-甲基-碳青霉烯的β内酰胺类抗生素，其抗菌谱与其他碳青霉烯类有所差别，它不覆盖院内感染的主要致病菌绿脓杆菌和不动杆菌属。如同其他β内酰胺类抗生素， Invanz通过阻碍细胞壁的合成造成细菌的死亡。 抗菌谱适合作为严重腹腔内和皮肤及皮肤软组织感染的一线治疗在复杂性腹腔内和皮肤及皮肤软组织感染的治疗中，常需用单一抗生素的每日多次给药或合并使用数种抗生素以覆盖可能的致病菌，但 Invanz只需每日一次给药即可，替代一日多次或合并治疗。此外， Invanz可作为在获得细菌培养结果之前的经验性用药。 有关 Invanz的重要信息 Invanz禁用于对已知成分过敏者，或对与其同一类型抗生素过敏者，或对β内酰胺类有过敏反应者。在作为肌肉注射使用时，Invanz禁用于对已知酰胺类局麻药过敏者。曾有对β内酰胺类产生严重过敏反应甚至偶尔致死的报道。如同其他抗生素，长时间地使用Invanz会造成非敏感菌的优势繁殖，对患者疾病状况的反复评估非常重要。如果在疗程中出现一种新的感染，应采取相应措施进行细菌培养以分离和确认致病菌株及证明其对Invanz的敏感性。 Invanz 静脉和肌肉注射剂型的使用方法 Invanz将以单剂量药瓶供应，在重组或稀释后供静脉或肌肉注射使用。成人剂量为每日1g Invanz® Invanz(ertapenem sodium )  注射用厄他培南 MSD Merck Sharp & Dohme AG OEMéd Composition Principe actif: Ertapénème sous forme d'ertapénème sodique. Excipients: Bicarbonate de sodium, hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH à 7,5. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Lyophilisat destiné à la préparation d'une solution de perfusion 1,0 g d'ertapénème par flacon ponctionnable Indications/Possibilités d’emploi Invanz est indiqué pour le traitement de patients atteints d'infections modérées à sévères ci-après, dues à des micro-organismes sensibles: infections intra-abdominales compliquées infections de la peau et des parties molles dans le pied diabétique après la démonstration de la sensibilité microbienne de l'agent pathogène (voir le tableau des agents pathogènes sensibles, ainsi que sous «Mises en garde et précautions») lors de pneumonies extra-hospitalières lors d'infections compliquées des voies urinaires, y compris la pyélonéphrite, après la démonstration de la sensibilité microbienne de l'agent pathogène (voir le tableau des agents pathogènes sensibles) lors des infections gynécologiques suivantes: endométrite post-partum et avortement septique. Remarque: des chlamydies sont souvent impliquées dans les infections gynécologiques et en sont parfois la seule cause. Étant donné qu'Invanz n'est pas efficace contre les chlamydies, il convient de n'utiliser Invanz dans ce domaine d'indications qu'en association avec un médicament complémentaire efficace contre les chlamydies. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Posologie/Mode d’emploi Posologie usuelle Patients de 13 ans et plus âgés La dose usuelle pour les patients de 13 ans et plus âgés se monte à 1 gramme (g) d'Invanz une fois par jour. Enfants dès 3 mois jusqu'à 12 ans La dose usuelle d'Invanz chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans se monte à 15 mg/kg deux fois par jour (sans dépasser 500 mg deux fois par jour). Invanz n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 mois car il n'existe aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité d'Invanz chez cette tranche d'âge. Invanz est administré en perfusion par voie intraveineuse. Invanz doit être perfusé en l'espace de 30 minutes. La durée habituelle du traitement par Invanz est de 3 à 14 jours mais elle peut varier selon le type et la sévérité de l'infection et des pathogènes en cause (voir sous «Indications/Possibilités d'emploi»). Après une amélioration satisfaisante de l'état clinique, il est possible de poursuivre le traitement par un antibiotique oral approprié s'il existe une indication clinique. Patients atteints d'insuffisance rénale Adultes Invanz peut être utilisé pour le traitement des infections chez des patients adultes souffrant d'insuffisance rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est >30 ml/min/1,73 m², aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Il convient que les patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale avancée (clairance de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m2, y compris les patients sous à hémodialyse) reçoivent une dose journalière de 0,5 g. Si seul le taux sérique de créatinine est disponible, on peut utiliser la formule suivante (Cockcroft) pour déterminer la clairance de la créatinine. Il convient que le taux sérique de créatinine reflète la fonction rénale à l'état stationnaire. Femmes: (valeur pour les hommes) × (0,85) Enfants et adolescents On ne dispose d'aucune donnée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Patients sous hémodialyse Adultes Dans le cadre d'une étude clinique, près de 30% de la dose ont été retrouvés dans le dialysat après l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 1 g immédiatement avant une hémodialyse. Lorsque des patients hémodialysés adultes reçoivent la dose journalière recommandée de 500 mg d'Invanz en l'espace de 6 heures avant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de 150 mg après l'hémodialyse est recommandée. Lorsque l'administration d'Invanz remonte à plus de 6 heures avant le début de l'hémodialyse, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire. On ne dispose d'aucune donnée sur des patients soumis à une dialyse péritonéale ou à une hémofiltration. Enfants et adolescents On ne dispose d'aucune donnée sur les enfants et les adolescents sous hémodialyse. Patients atteints de troubles de la fonction hépatique Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir sous «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Insuffisance hépatique»). Patients âgés A la dose recommandée, aucune adaptation de la dose n'est généralement nécessaire pour les patients âgés (≥65 ans). Toutefois, étant donné que l'ertapénème est principalement éliminé par voie rénale et que les patients âgés présentent souvent une diminution de la fonction rénale, il convient d'exclure la présence d'une insuffisance rénale avancée (voir sous «Posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale», voir également la dépendance en fonction de l'âge de la formule de Cockcroft). Contre-indications L'ertapénème est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue vis-à-vis de l'un des composants du médicament ou vis-à-vis d'autres médicaments de la même classe ainsi que chez les patients ayant déjà développé une réaction anaphylactique à d'autres antibiotiques bêta-lactames. Mises en garde et précautions Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées pour des patients traités aux antibiotiques bêta-lactames. La survenue de ces réactions est plus probable chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. On dispose de rapports isolés faisant état de patients présentant une hypersensibilité à la pénicilline et ayant développé des réactions sévères d'hypersensibilité à un antibiotique bêta-lactame. Avant le début du traitement à l'ertapénème, il convient de rechercher avec beaucoup de soin des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres antibiotiques bêta-lactames ainsi qu'à d'autres allergènes. L'apparition de réactions allergiques à l'ertapénème impose l'arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques sévères nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence. Des rapports de cas dans la littérature ont montré que chez des patients traités à l'acide valproïque ou au divalproex sodique, une co-administration de carbapénèmes – dont l'ertapénème – entraîne une réduction de la concentration d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent tomber sous la dose thérapeutique, avec un risque accru de crises d'épilepsie perthérapeutiques. Une augmentation de la dose d'acide valproïque ou de divalproex sodique risque d'être insuffisante pour compenser efficacement cette interaction. D'une manière générale, l'administration d'ertapénème en association avec de l'acide valproïque ou avec du divalproex sodique n'est pas recommandée. On considérera l'utilisation d'autres antibiotiques au lieu des carbapénèmes pour le traitement des infections chez les patients dont les crises de convulsions sont traitées à l'acide valproïque ou au divalproex sodique. Si l'utilisation d'Invanz est nécessaire, on considérera l'ajout d'un traitement anticonvulsivant supplémentaire (voir sous «Interactions»). Comme pour les autres antibiotiques, l'utilisation prolongée d'ertapénème peut entraîner la prolifération de germes résistants. L'état du patient doit absolument être contrôlé à plusieurs reprises. En cas de survenue d'une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises. L'influence de l'ertapénème sur la flore intestinale n'a pas fait l'objet d'études systématiques. Une colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous des antibiotiques, y compris l'ertapénème; la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle mettant en jeu de pronostic vital. C'est pourquoi ce diagnostic doit absolument être envisagé chez les patients présentant une diarrhée après l'administration d'antibiotiques. Des études laissent supposer qu'une toxine produite par Clostridium difficile est l'une des principales causes de colite associée aux antibiotiques. Des études cliniques ont fait état de l'apparition de crises convulsives pendant toute la durée de l'étude et la phase de suivi de 14 jours chez des patients adultes traités par Invanz (1 g une fois par jour). Ces événements ont principalement touché des patients âgés, des patients atteints de maladies du SNC préexistantes (antécédents de lésions cérébrales ou crises convulsives) et/ou d'insuffisance rénale. Après la mise sur le marché, des observations similaires ainsi qu'une diminution du niveau de conscience associée à une absence de respiration spontanée et à la nécessité d'une ventilation artificielle, et un cas isolé de coma ont été rapportés. Chez les patients présentant des effets indésirables significatifs affectant le SNC, il convient de demander une évaluation neurologique appropriée, d'assurer une prise en charge médicale et de réévaluer la posologie d'Invanz pour décider si celle-ci doit être réduite ou si Invanz doit être arrêté. Invanz n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 3 mois car il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité dans cette tranche d'âge. L'efficacité de l'ertapénème dans le traitement d'infections du pied diabétique accompagnées d'ostéomyélite n'a pas été démontrée. Interactions Lors de l'administration simultanée de probénécide, ce dernier inhibe l'élimination par voie rénale de l'ertapénème, car ces deux substances entrent en compétition pour le même mécanisme tubulaire actif de sécrétion. Cela entraîne de faibles élévations, toutefois statistiquement significatives, de l'exposition systémique (25%) et de la demi-vie d'élimination (19%). Aucune adaptation de la dose n'est cependant nécessaire lors de l'emploi simultané de probénécide. En raison de la faible influence sur la demi-vie, l'emploi simultané de probénécide pour prolonger la demi-vie de l'ertapénème n'est pas recommandé. Des études in vitro laissent supposer que l'ertapénème n'inhibe pas le transport de la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénème n'est pas un substrat pour le transport par la glycoprotéine P. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent que l'ertapénème n'est pas un inhibiteur des six principales isoformes du CYP P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Des interactions avec des médicaments, dues à une inhibition par la glycoprotéine P ou à la clairance passant par le CYP sont peu probables (voir sous «Pharmacocinétique», «Distribution» et «Métabolisme»). A l'exception du probénécide, aucune substance n'a fait l'objet d'une étude clinique spécifique d'interaction. Des rapports de cas dans la littérature ont montré que chez des patients traités à l'acide valproïque ou au divalproex sodique, une co-administration de carbapénèmes – dont l'ertapénème – entraîne une réduction de la concentration d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent tomber sous la dose thérapeutique, avec un risque accru de crises d'épilepsie perthérapeutiques. Bien que le mécanisme de cette interaction soit inconnu, les données obtenues dans des études in vitro et des essais sur l'animal suggèrent que les carbapénèmes peuvent inhiber la réaction inverse d'hydrolyse transformant le dérivé glucuroconjugué de l'acide valproïque (VPA-g) en acide valproïque, et ainsi réduire la concentration sérique d'acide valproïque (voir sous «Mises en garde et précautions»). Grossesse/Allaitement Il n'existe pas d'étude contrôlée chez des femmes enceintes. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse, le développement embryo-fœtal, le déroulement de l'accouchement ou le développement post-natal. Il convient de n'utiliser l'ertapénème durant la grossesse que si son emploi est indispensable. Période d'allaitement L'ertapénème passe dans le lait maternel. Il convient de décider, compte tenu de possibles effets indésirables chez l'enfant allaité et au vu de l'importance du médicament pour la mère, si celle-ci doit renoncer à allaiter durant le traitement ou si elle doit arrêter le médicament. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Des vertiges et une somnolence peuvent apparaître (voir sous «Effets indésirables»), et avoir un effet sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines chez certains patients. Effets indésirables Patients adultes Dans l'ensemble, plus de 1900 patients ont été traités à l'ertapénème dans le cadre d'études cliniques; parmi ceux-ci, plus de 1850 ont reçu l'ertapénème à la dose de 1 g. Des effets indésirables (c'est-à-dire pour lesquels l'investigateur a estimé qu'ils sont possiblement, probablement ou certainement dus au médicament) sont apparus chez près de 20% des patients traités à l'ertapénème. Le traitement a été arrêté en raison de la survenue d'effets indésirables chez 1,3% des patients. Pour les patients n'ayant reçu qu'Invanz, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt de celui-ci ont été: diarrhée (4,8%), complications au niveau du site de perfusion (4,5%) et nausées (2,8%). Les anomalies les plus fréquentes dans les analyses de laboratoire chez cette population ont été: taux accru d'ALAT (alanine aminotransférase) (4,6%), d'ASAT (aspartate aminotransférase) (4,6%) et de phosphatase alcaline (3,8%); augmentation du nombre de thrombocytes (3,0%). Dans des études comparatives avec l'association pipéracilline/tazobactam, une réduction du nombre de neutrophiles en-dessous de 1800/µl (ou à moins de 50% des valeurs initiales si celles-ci étaient inférieures à 1800/µl) a été constatée chez 3,4% des patients traités à l'ertapénème. Ce taux était 2,48 fois supérieur à celui des patients sous pipéracilline/tazobactam (1,4%, résultat significatif). En outre, les effets indésirables suivants ont été observés dans les études susmentionnées: Très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100, <1/10; occasionnels: ≥1/1000, <1/100; rares: ≥1/10'000, <1/1000; très rares: <1/10'000 Infections Occasionnels: Candidose, infection fongique, bactériurie, levures dans l'urine, résultat positif au test de détection de la toxine de Clostridium difficile. Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Fréquents: Augmentation du nombre de thrombocytes. Occasionnels: Réduction du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite, des nombres de leucocytes, de granulocytes neutrophiles polynucléaires et des thrombocytes; augmentation des nombres de leucocytes, de granulocytes éosinophiles et de granulocytes neutrophiles polynucléaires; prolongation du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) (et du temps de Quick chez l'enfant). Rares: Neutropénie, thrombocytopénie, réduction du nombre de lymphocytes, augmentation des nombres de monocytes, de granulocytes neutrophiles immatures, de myélocytes, de métamyélocytes, de lymphocytes et de lymphocytes atypiques. Troubles du système immunitaire Rares: Réactions allergiques. Expérience de post-marketing: Anaphylaxie, y compris réactions anaphylactoïdes (très rare). Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnels: Elévation de la glycémie. Rares: Hypoglycémie, réduction des taux sériques de bicarbonate et de potassium, augmentation des taux sériques de phosphore et de potassium. Troubles psychiatriques Occasionnels: Etats confusionnels. Rares: Nervosité, états anxieux, dépression. Expérience post-marketing: Hallucinations et des changements psychiques (y compris agitation, agression, délire, désorientation). Troubles du système nerveux Fréquents: Céphalées. Occasionnels: Vertiges, somnolence, insomnie, crises de convulsions. Rares: Tremblement. Expérience de post-marketing: Diminution du niveau de conscience associée à une absence de respiration spontanée et à la nécessité d'une ventilation artificielle, et un cas isolé de coma, dyskinésie, myoclonie, trouble de la marche. Troubles oculaires Rares: Anomalies sclérales. Troubles cardiaques et vasculaires Fréquents: Phlébite/thrombophlébite. Occasionnels: Hypotension artérielle. Rares: Arythmie, hypertension artérielle, hémorragies, tachycardie, syncope. Organes respiratoires Occasionnels: Dyspnée, gêne pharyngée. Rares: Congestion nasale, toux, épistaxis, pneumonie, râles, sifflements. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: Diarrhée, nausées, vomissements. Occasionnels: Douleurs abdominales, anorexie, dyspepsie, constipation, sécheresse buccale, régurgitations acides, candidose buccale, entérocolite pseudomembraneuse. Rares: Dysphagie, incontinence fécale. Troubles hépato-biliaires Fréquents: Augmentation des taux de transaminases (ALAT, ASAT), augmentation du taux de phosphatase alcaline. Occasionnels: Augmentation des taux sériques de bilirubine totale, de bilirubine directe et de bilirubine indirecte. Rares: Altérations de la fonction hépatique, cholécystite, ictère, augmentation du taux sérique de LDH, augmentation du taux d'urobilinogène. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquents: Eruption, prurit. Occasionnels: Erythème. Rares: Dermatite, dermatomycose, desquamation, infection post-opératoire de la plaie. Expérience de post-marketing: Urticaire, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Rares: Crampes musculaires, douleur de l'épaule. Expérience de post-marketing: Faiblesse musculaire. Troubles rénaux et urinaires Occasionnels: Augmentation du taux sérique de créatinine, augmentation du taux sérique d'urée, détection accrue de cellules épithéliales, d'érythrocytes et de leucocytes dans l'urine. Rares: Infection des voies urinaires, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, taux réduit de créatinine sérique. Troubles des organes de reproduction et des seins Occasionnels: Cervicite. Rares: Avortement, saignement génital. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Fréquents: Complications au niveau du site de perfusion. Occasionnels: Extravasation, asthénie/fatigue, fièvre, œdème/gonflement, douleur thoracique, altération du goût. Rares: Indurations au point d'injection, malaise, péritonite pelvienne. Enfants et adolescents Au cours des études cliniques, un total de 384 patients pédiatriques ont été traités à l'ertapénème. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques est similaire à celui chez les adultes. Des événements indésirables (c'est-à-dire des événements considérés par les investigateurs comme étant possiblement, probablement ou certainement associés au médicament) ont été observés chez 20,8% des patients pédiatriques traités à l'ertapénème. Le traitement a été interrompu chez 0,5% des patients en raison d'événements indésirables. Chez les patients pédiatriques traités uniquement par Invanz, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement et les 14 jours suivant l'arrêt du traitement ont été des douleurs au site d'injection (6,1%) et des diarrhées (5,2%). Pour cette population pédiatrique, les anomalies dans les analyses de laboratoire les plus souvent signalées ont été: augmentation des taux d'ALAT (2,9%) et d'ASAT (2,8%) et nombre réduit de neutrophiles (3,0%). Chez les patients pédiatriques n'ayant reçu qu'Invanz, les effets indésirables observés au cours du traitement et jusqu'à 14 jours après l'arrêt de celui-ci ont été: Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Fréquents: Réduction du nombre de neutrophiles. Occasionnels: Augmentation du nombre de thrombocytes, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée et du temps de Quick, réduction du taux d'hémoglobine. Troubles psychiatriques Expérience post-marketing: Hallucinations et des changements psychiques (y compris agression). Troubles du système nerveux Occasionnels: Céphalées. Troubles cardiaques et vasculaires Occasionnels: Bouffées vasomotrices, hypertension artérielle, pétéchies. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: Diarrhées. Occasionnels: Coloration des selles, méléna. Troubles hépato-biliaires Fréquents: Augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquents: Erythème fessier. Occasionnels: Erythème, exanthème. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Fréquents: Douleurs au niveau du site de perfusion. Occasionnels: Rougeur, sensation de chaleur, prurit et/ou sensation de brûlure au site de perfusion. Surdosage Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par l'ertapénème. Le surdosage délibéré d'ertapénème est peu probable. L'administration intraveineuse d'ertapénème à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours à des volontaires adultes sains n'a pas entraîné d'effet toxique significatif. Au cours des études cliniques chez les adultes, l'administration accidentelle pouvant aller jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effet indésirable cliniquement significatif. Comme pour tous les autres bêta-lactames, il faut s'attendre, lors d'un surdosage d'ertapénème, à l'apparition de convulsions cérébrales. Lors d'études cliniques chez des enfants et des adolescents, une dose i.v. unique de 40 mg/kg jusqu'à 2 g au maximum n'a pas provoqué de toxicité. Dans le cas d'un surdosage, l'ertapénème doit être arrêté, et des mesures de soutien générales doivent être prises, jusqu'à l'élimination rénale du médicament. L'ertapénème peut être éliminé par hémodialyse; il n'existe cependant aucune donnée sur le recours à l'hémodialyse pour le traitement d'un surdosage. Propriétés/Effets Code ATC: J01DH03 (carbapénème, ertapénème) Mécanisme d'action Invanz (ertapénème destiné à l'injection) est un 1-β-méthylcarbapénème parentéral, stérile, synthétique, à longue durée d'action, dont la structure est apparentée à celle d'antibiotiques bêta-lactames tels que les pénicillines et les céphalosporines. L'ertapénème est efficace in vitro contre un large spectre de bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. L'effet bactéricide de l'ertapénème repose sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire après la fixation de l'ertapénème aux protéines de liaison des pénicillines (PBPs). Pour Escheria coli, l'affinité est élevée pour les PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4 et 5 et la plus forte pour les PBPs 2 et 3. L'ertapénème présente une stabilité élevée à l'hydrolyse par la plupart des classes de bêta-lactamases, notamment les pénicillinases et les céphalosporinases ainsi que les bêta-lactamases à spectre élargi (ESBL), à l'exception des métallo-bêta-lactamases. Pharmacodynamie Sensibilité microbiologique Les concentrations limites CMI du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sont les suivantes: Entérobactéries et staphylocoques: S≤2 mg/l et R≥8 mg/l S. pneumoniae: S≤1 mg/l et R≥4 mg/l Streptococcus spp (bêta-hémolytique seulement): S≤1 mg/l Haemophilus spp: S≤0,5 mg/l Anaérobies: S≤4 mg/l et R≥16 mg/l (Remarque: Les concentrations critiques pour les staphylocoques et S. pneumoniae ne sont applicables qu'aux staphylocoques sensibles à la méthicilline et aux pneumocoques sensibles à la pénicilline respectivement.) La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de résistances locales, surtout pour le traitement d'infections sévères. Le tableau ci-après ne fournit que des probabilités indicatives quant à l'éventuelle sensibilité des micro-organismes à l'ertapénème. Spectre antibactérien Micro-organismes contre lesquels Invanz est efficace in vitro: Tableau 1: Organisme Ertapénème CMI90 µg/ml Organismes sensibles Aérobies Gram-positifs Staphylococcus aureus (METS)* 0,25 Staphylococcus, coagulase négative (METS) 2 Streptococcus agalactiae* 0,06 Streptococcus pneumoniae (PENS)* 0,03 Streptococcus pyogenes* 0,016 Viridans streptococci 2 Aérobies Gram-négatifs Citrobacter freundii 0,25 Enterobacter aerogenes 0,5 Enterobacter cloacae 1 Escherichia coli (productrice de ESβL) 0, 25 Escherichia coli* (non-productrice de ESβL) 0,016 Haemophilus influenzae* 0,06 Haemophilus parainfluenzae 0,125 Klebsiella oxytoca 0,03 Klebsiella pneumoniae (productrice de ESβL) 0,25 Klebsiella pneumoniae* (non-productrice de ESβL) 0,016 Moraxella catarrhalis* 0,016 Morganella morganii 0,06 Proteus mirabilis* 0,03 Proteus vulgaris 0,125 Serratia marcescens 0,25 Anaérobies Bacteroides fragilis* 2 Clostridium species (sans C. difficile)*1 2 Eubacterium species*2 2 Fusobacterium species3 2 Peptostreptococcus species*4 0,5 Porphyromonas asaccharolytica* 0,03 Prevotella species*5 0,25 Organismes résistants Aérobies Gram-positifs Corynebacterium jeikeium >32 Enterococcus faecalis 16 Enterococcus faecium 64 Staphylococcus aureus (METR) 32 Staphylococcus epidermidis (METR) 32 Staphylococcus, coagulase négative (METR) >16 Aérobies Gram-négatifs Aeromonas hydrophila 16 Acinetobacter species6 16 Burkholderia cepacia 32 Pseudomonas aeruginosa >16 Stenotrophomonas maltophilia 32 Anaérobies Lactobacillus species7 32 Autres: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Legionella spp.   CMI = concentration minimale inhibitrice MET = méthicilline PEN = pénicilline IMP = imipénème R = résistant S = sensible 1 y compris Clostridium bifermentans, C. butyricum, C. cadaveris, C. clostridioforme, C. innocuum, C. perfringens, C. ramosum, C. symbiosum, C. tertium et Clostridium spp. 2 y compris Eubacterium lentum et Eubacterium spp. 3 y compris Fusobacterium gonidiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrophorum, F. russii, F. varium, F. nucleatum, Fusobacterium spp. 4 y compris Peptostreptococcus anaerobius, P. asaccharolyticus, P. magnus, P. micros, P. prevotii, P. tetradius, Peptostreptococcus spp. 5 y compris Prevotella bivia, P. corporis, P. disiens, P. enoeca, P. heparinolytica, P. melaninogenica, P. oralis, P. oris, Prevotella spp. 6 y compris Acinetobacter anitratus, A. baumannii, A. lwoffii, et Acinetobacter spp. 7 des organismes Lactobacillus n'ont pas été spécifiés. * L'efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques autorisées. Pour les souches de bactéries considérées comme sensibles à l'ertapénème, les cas de résistance ont été occasionnels dans les études de surveillance conduites en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée avec certaines souches, mais pas pour toutes. Les entérobactéries résistantes aux céphalosporines ou aux antibiotiques bêta-lactamases à large spectre parce qu'elles produisent des céphalosporinases et/ou des ESBL sont généralement sensibles à l'ertapénème. Le mécanisme d'action de l'ertapénème diffère de celui des autres classes d'antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée entre l'ertapénème et ces produits par une modification de la structure cible. Cependant, des micro-organismes peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibiotiques lorsque le mécanisme de résistance est ou comprend une imperméabilité à certains produits et/ou un efflux actif. Comme lors de toute antibiothérapie, les données épidémiologiques concernant la résistance des agents pathogènes suspectés doivent être prises en compte lorsque l'antibiotique est utilisé de manière empirique. Tests de sensibilité Test de dilution Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antibiotiques. Ces CMI permettent d'évaluer la sensibilité des bactéries vis-à-vis de substances antimicrobiennes. Les CMI devraient être déterminées à l'aide d'une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution (bouillon ou Agar), comme celui du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ou sur des méthodes de test équivalentes utilisant des concentrations standard d'inoculum et d'ertapénème. Test de diffusion Les méthodes quantitatives utilisant la mesure du diamètre des zones de diffusion fournissent des estimations reproductibles de la sensibilité des bactéries aux antimicrobiens. Une de ces méthodes normalisées du CLSI repose sur l'utilisation de concentrations standard d'inoculum. Cette méthode utilise des disques de papier imprégnés de 10 mcg d'ertapénème. Techniques en anaérobiose La sensibilité des bactéries anaérobies à l'ertapénème peut être évaluée par des méthodes normalisées (CLSI). Efficacité clinique Adultes L'ertapénème a été évalué chez l'adulte pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées dans le cadre d'une étude clinique. Dans cette étude auprès de 665 patients, on a comparé l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie i.v.) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g toutes les 6 heures par voie i.v.) pendant 5 à 14 jours. Une à deux semaines après la fin du traitement, les taux de succès clinique et microbiologique étaient de 89,6% (190/212) pour l'ertapénème et de 82,7% (162/196) pour l'association pipéracilline/tazobactam. Quatre à six semaines après la fin du traitement (test de confirmation de guérison), les taux de succès étaient de 86,7% (176/203) pour l'ertapénème et de 81,3% (157/193) pour l'association pipéracilline/tazobactam. Afin de compléter ces résultats, une deuxième étude clinique multicentrique randomisée, réalisée en double aveugle, a été menée chez des patients atteints d'une infection intra-abdominale compliquée. Cette étude a également comparé l'ertapénème (1 g par voie i.v. une fois par jour) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g i.v. toutes les 6 heures) chez 500 patients. Pour la population évaluable du point de vue microbiologique, les taux de succès 2 semaines après la fin du traitement étaient de 82,0% (100/122) pour l'ertapénème et de 81,3% (87/107) pour l'association pipéracilline/tazobactam, alors que les taux de succès 4 et 6 semaines après la fin du traitement étaient de 78,6% (88/112) pour l'ertapénème et de 78,7% (74/94) pour l'association pipéracilline/tazobactam. L'ertapénème a été examiné au cours d'une étude clinique contrôlée, randomisée, effectuée auprès de 586 patients adultes, sur le traitement des infections du pied diabétique. Cette étude a comparé l'ertapénème (1 g par voie i.v. une fois par jour) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g par voie i.v. toutes les 6 heures). Les deux régimes thérapeutiques offraient la possibilité d'un passage à un traitement oral à l'amoxicilline/acide clavulanique après au moins 5 jours du traitement intraveineux. La durée totale de traitement (voie parentérale et orale) était de 5 à 28 jours. Dix jours après la fin du traitement, le taux de succès clinique était de 87,4% (180/206) pour l'ertapénème et de 82,7% (162/196) pour l'association pipéracilline/tazobactam. L'ertapénème a été évalué chez 866 patients adultes au total pour le traitement de la pneumonie extra-hospitalière dans le cadre de deux études cliniques. Dans les deux études, l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie parentérale) a été comparé à la ceftriaxone (1 g une fois par jour par voie parentérale). Pour l'un et l'autre de ces schémas thérapeutiques, il était possible de remplacer le traitement initial par l'association amoxicilline/acide clavulanique administrée par voie orale pour un traitement d'une durée totale de 10 à 14 jours (voies parentérale et orale). Les taux de succès clinique (données regroupées des deux études) 7 à 14 jours après le traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 92,0% (335/364) pour l'ertapénème et de 91,8% (270/294) pour la ceftriaxone. L'ertapénème a été évalué chez un nombre total de 850 patients adultes souffrant d'infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, dans le cadre de deux études cliniques. Dans les deux études, l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie parentérale) a été comparé à la ceftriaxone (1 g une fois par jour par voie parentérale). Pour l'un et l'autre de ces schémas thérapeutiques, il était possible de remplacer le traitement initial par la ciprofloxacine (500 mg deux fois par jour) administrée par voie orale pour un traitement d'une durée totale de 10 à 14 jours (voies parentérale et orale). Les taux de succès microbiologique (données regroupées des deux études) 5 à 9 jours après le traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 89,5% (229/256) pour l'ertapénème et de 91,1% (204/224) pour la ceftriaxone. L'ertapénème a été évalué dans le cadre d'une étude clinique chez 412 patientes adultes souffrant d'infections pelviennes aiguës, parmi lesquelles 350 patientes présentaient une infection obstétricale/du post-partum et 45 un avortement septique. Dans cette étude, on a comparé l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie i.v.) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g toutes les 6 heures par voie i.v.), pendant 3 à 10 jours. Les taux de succès clinique 2 à 4 semaines après la fin du traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 93,9% (153/163) pour l'ertapénème et de 91,5% (140/153) pour l'association pipéracilline/tazobactam. Enfants et adolescents L'ertapénème a été évalué également chez des enfants et adolescents âgés de 3 mois à 17 ans, dans le cadre de deux études cliniques multicentriques randomisées. La première étude a inclus 404 patients et a comparé l'ertapénème (15 mg/kg par voie i.v. toutes les 12 heures chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans, ou 1 g par voie i.v. chez les patients âgés de 13 ans à 17 ans) et la ceftriaxone (50 mg/kg par voie i.v. en deux doses par jour chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans et 50 mg/kg par voie i.v. sous forme de dose unique journalière chez les patients âgés de 13 à 17 ans) pour le traitement d'infections compliquées des voies urinaires (UTI), des infections cutanées et du tissu conjonctif (SSTI) ou des pneumonies extra-hospitalières (CAP). Pour l'un et l'autre de ces schémas thérapeutiques, il était possible de remplacer le traitement initial par l'association amoxicilline/clavulanate (par voie parentérale et orale) durant 14 jours au maximum. Les taux de succès microbiologique dans la population évaluable selon le protocole (EPP) étaient de 87,0% (40/46) pour l'ertapénème et de 90,0% (18/20) pour la ceftriaxone chez les patients avec UTI. Les taux de succès clinique de l'analyse EPP chez les patients atteints de SSTI étaient de 95,5% (64/67) pour l'ertapénème et de 100% (26/26) pour la ceftriaxone, et chez les patients atteints de CAP, ces taux étaient de 96,1% (74/77) pour l'ertapénème et de 96,4% (27/28) pour la ceftriaxone. La deuxième étude avait inclus 112 patients et a comparé l'ertapénème (15 mg/kg par voie i.v. toutes les 12 heures chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans, ou une fois par jour 1 g par voie i.v. chez les patients âgés de 13 ans à 17 ans) et l'association ticarcilline/clavulanate (50 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 60 kg ou 3,0 g chez les patients de plus de 60 kg, 4 ou 6 fois par jour) durant une période de 14 jours au maximum pour le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (IAI) et d'infections pelviennes aiguës (API). Chez les patients présentant une IAI (principalement des patients souffrant d'une appendicite perforée ou compliquée), les taux de succès clinique étaient de 83,7% (36/43) pour l'ertapénème et de 63,6% (7/11) pour l'association ticarcilline/clavulanate dans l'analyse EPP. Chez les patients traités en raison d'un API (endométriose postopératoire ou spontanée lors de l'accouchement ou avortement septique), les taux de succès clinique étaient de 100% (23/23) pour l'ertapénème et de 100% (4/4) pour l'association ticarcilline/clavulanate d'après l'analyse EPP. Pharmacocinétique Distribution Chez l'être humain, l'ertapénème présente une forte liaison aux protéines plasmatiques. On a observé chez de jeunes adultes en bonne santé que le pourcentage de liaison de l'ertapénème aux protéines diminue à mesure que la concentration plasmatique de l'ertapénème total augmente, passant de 95% environ pour une concentration plasmatique approximative <100 microgrammes/ml à 85% environ pour une concentration plasmatique approximative de 300 microgrammes/ml. Les concentrations plasmatiques moyennes de l'ertapénème après une perfusion de 30 minutes d'une dose unique de 1 g ou de 2 g chez de jeunes adultes sains sont présentées dans le Tableau 2. Tableau 2: Concentration plasmatique de l'ertapénème après l'administration d'une dose unique Dose Concentration plasmatique moyenne (microgrammes/ml) 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 18 h 24 h 1 g i.v.* 155 115 83 48 31 20 9 3 1 2 g i.v.* 283 202 145 86 58 36 16 5 2 * Les doses intraveineuses ont été perfusées à une vitesse constante durant 30 minutes. Chez les adultes, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) de l'ertapénème augmente presque proportionnellement à la dose sur l'intervalle des doses allant de 0,5 à 2 g. Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénème après l'administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes (mcg/ml) de l'ertapénème chez des enfants et des adolescents sont présentées dans le Tableau 3. Tableau 3: Concentration plasmatique de l'ertapénème chez des patients pédiatriques après une dose unique i.v.* Age (Dose) Concentration plasmatique moyenne (mcg/ml) 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h 12 h 24 h 3 à 23 mois (15 mg/kg)† 103,8 57,3 43,6 23,7 13,5 8,2 2,5 - (20 mg/kg† 126,8 87,6 58,7 28,4 ‑ 12,0 3,4 0,4 (40 mg/kg)‡ 199,1 144,1 95,7 58,0 ‑ 20,2 7,7 0,6 2 à 12 ans (15 mg/kg)† 113,2 63,9 42,1 21,9 12,8 7,6 3,0 - (20 mg/kg)† 147,6 97,6 63,2 34,5 ‑ 12,3 4,9 0,5 (40 mg/kg)‡ 241,7 152,7 96,3 55,6 ‑ 18,8 7,2 0,6 13 à 17 ans (20 mg/kg)† 170,4 98,3 67,8 40,4 ‑ 16,0 7,0 1,1 (1 g)§ 155,9 110,9 74,8 ‑ 24,0 ‑ 6,2 ‑ (40 mg/kg)‡ 255,0 188,7 127,9 76,2 ‑ 31,0 15,3 2,1 * Les doses i.v. ont été perfusées à une vitesse constante durant 30 minutes. † Jusqu'à la dose maximale de 1 g/jour ‡ Jusqu'à la dose maximale de 2 g/jour § Sur la base de trois patients examinés lors de deux études sur la sécurité et l'efficacité, qui se sont mis à disposition pour une évaluation pharmacocinétique et ont reçu 1 g d'ertapénème. Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénème se situe entre 8,6 et 8,9 litres chez les hommes et entre 7,0 et 7,5 litres chez les femmes; il se monte à environ 0,2 litres/kg chez des enfants âgés de 3 mois à 12 ans et à environ 0,16 litre/kg chez les enfants et les adolescents âgés de 13 ans à 17 ans. L'ertapénème pénètre les vésicules cutanées induites par succion. Les concentrations d'ertapénème atteintes dans le liquide vésiculaire au troisième jour après une dose de 1 g administrée par voie intraveineuse une fois par jour en fonction du moment du prélèvement des échantillons sont présentées dans le Tableau 4. Le rapport entre l'AUC dans le liquide vésiculaire et l'AUC plasmatique se monte à 0,61. Tableau 4: Métabolisme Concentration d'ertapénème (microgrammes/ml) chez des adultes dans le liquide vésiculaire de tous les échantillons pris au troisième jour, après administration de doses de 1 g par jour par voie intraveineuse. 0,5 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 7 12 17 24 24 21 8 Après une perfusion i.v. de 1 g d'ertapénème radiomarqué chez de jeunes adultes en bonne santé, la plus grande partie (94%) de la radioactivité décelée dans le plasma correspondait à l'ertapénème inchangé. Le principal métabolite de l'ertapénème est formé dans les reins par hydrolyse du cycle bêta-lactame. Élimination L'ertapénème est éliminé principalement par les reins. La demi-vie plasmatique moyenne chez les jeunes adultes en bonne santé et chez les patients âgés de 13 à 17 ans est d'environ 3,5 heures pour les femmes et d'environ 4,2 heures pour les hommes, et elle se monte à environ 2,5 heures chez les enfants âgés de trois mois à 12 ans. A la suite de l'administration par voie i.v. d'une dose de 1 g d'ertapénème radiomarqué à de jeunes adultes en bonne santé, environ 80% de la radioactivité de la dose ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces; quant aux 80% d'ertapénème radiomarqué récupérés dans l'urine, environ 38% ont été excrétés sous forme inchangée, et 37% sous la forme du principal métabolite. Chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose de 1 g par voie i.v., les concentrations moyennes d'ertapénème retrouvées dans l'urine dépassaient 985 microgrammes/ml 0 à 2 heures après la perfusion et 52 microgrammes/ml 12 à 24 heures après la perfusion. Cinétique dans des groupes de patients spécifiques Sexe Les concentrations plasmatiques de l'ertapénème présentent de légères différences entre les hommes et les femmes mais ces différences ne sont pas cliniquement significatives (Cmax plus élevée et t1/2 plus courte chez les femmes, avec une clairance rénale plus élevée chez les femmes). Patients âgés Après l'administration d'une dose de 1 g ou de 2 g d'ertapénème par voie i.v., les concentrations plasmatiques étaient légèrement plus élevées (d'environ 39% et 22%) chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les jeunes adultes (<65 ans) (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Patients âgés»). Enfants et adolescents Les concentrations plasmatiques mesurées chez les enfants et les adolescents âgés de 13 à 17 ans sont comparables à celles déterminées chez les adultes après une dose journalière unique i.v. de 1 g. Après une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 1 g), les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez les patients âgés de 13 à 17 ans étaient généralement comparables à ceux mesurés chez les jeunes adultes en bonne santé. Parmi les six patients âgés de 13 à 17 ans, trois ont reçu moins qu'une dose de 1 g. Afin d'obtenir une évaluation des données pharmacocinétiques simulant l'administration à tous les patients de cette tranche d'âge d'une dose de 1 g, les données pharmacocinétiques ont été adaptées mathématiquement à la dose de 1 g, en une relation linéaire. Une comparaison des résultats montre qu'une dose journalière de 1 g d'ertapénème chez des patients âgés de 13 à 17 ans donne un profil pharmacocinétique comparable à celui observé chez les adultes. Les rapports (13 à 17 ans par rapport aux adultes) pour l'AUC, la concentration immédiatement après la perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle des doses étaient de 0,99, 1,20 et 0,84. Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle des doses après une dose i.v. unique de 15 mg/kg d'ertapénème chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle des doses après une dose journalière i.v. de 1 g chez des adultes (voir sous «Distribution»). La clairance plasmatique (ml/min/kg) de l'ertapénème chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans est à peu près égale au double de celle mesurée chez les adultes. Pour la dose de 15 mg/kg, l'AUC (doublée afin de modéliser une administration biquotidienne, soit l'effet de 30 mg/kg/jour) chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans était comparable à l'AUC chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose de 1 g par voie intraveineuse. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l'ertapénème n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Étant donné que le métabolisme de l'ertapénème par le foie est très faible, on ne s'attend pas à observer des modifications importantes de la pharmacocinétique de l'ertapénème (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Insuffisance rénale Après l'administration d'une dose unique Après l'administration d'une dose unique de 1 g d'ertapénème par voie intraveineuse à des adultes atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-90 ml/min/1,73 m2), les AUC de la concentration totale d'ertapénème (lié ou non) et d'ertapénème non lié étaient semblables à celles des adultes en bonne santé (âgés de 25 à 82 ans). Lors d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31-59 ml/min/1,73 m2), les AUC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont environ 1,5 fois à 1,8 fois supérieures à celles des adultes en bonne santé. Lors d'insuffisance rénale avancée (clairance de la créatinine 5-30 ml/min/1,73 m2), les AUC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont environ 2,6 fois à 3,4 fois plus élevées que celles des adultes en bonne santé. Chez les patients sous hémodialyse, les AUC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont 2,9 à 6 fois plus élevées entre les dialyses que celles des adultes en bonne santé (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Après l'administration de multiples doses La pharmacocinétique à l'état stationnaire après administration de multiples doses par voie intraveineuse n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Une accumulation d'ertapénème ne peut être exclue chez ces patients. On ne dispose d'aucune donnée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Données précliniques Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécurité d'emploi, de pharmacologie, de toxicité en administration réitérée, de génotoxicité, de mutagenèse et de toxicité pour les fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer le potentiel cancérogène de l'ertapénème. Remarques particulières Incompatibilités En l'absence d'études de compatibilité avec Invanz, ce médicament ne doit en aucun cas être mélangé à d'autres médicaments ou d'autres solutions de perfusion. Ne jamais utiliser de solvant ou de solution de perfusion contenant de l'alpha-D-glucose (dextrose) pour la reconstitution ou l'administration de l'ertapénème. Conservation de la solution préparée Solution reconstituée et solution pour perfusion: une fois reconstituée, la solution doit être diluée immédiatement dans une solution à 0,9% (isotonique) de chlorure de sodium (voir sous «Remarques concernant la manipulation») et peut alors être conservée à température ambiante (25 °C) pour une utilisation dans les 6 heures qui suivent, ou au réfrigérateur (2-8 °C) pendant 24 heures pour une utilisation dans les 4 heures qui suivent son retrait du réfrigérateur. Les solutions d'Invanz ne doivent pas être congelées. Jeter les solutions congelées. Conservation Avant dissolution: Tenir à température ambiante (15 à 25 °C). Invanz ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Tenir hors de portée des enfants. Remarques concernant la manipulation Invanz est administré par perfusion intraveineuse. Il doit être perfusé en l'espace de 30 minutes. Patients âgés de 13 ans et plus: Préparation pour l'administration intraveineuse: Invanz doit être reconstitué et dilué immédiatement avant son administration. Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Invanz avec 10 ml d'une des solutions suivantes: eau pour injection, chlorure de sodium à 0,9% (isotonique) pour injection ou eau pour injection contenant un agent conservateur (0,1 g/ml d'ertapénème). Bien mélanger jusqu'à dissolution complète et transférer immédiatement après la dissolution le contenu du flacon ponctionnable dans 50 ml d'une solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9%. La perfusion doit être terminée dans les 6 heures qui suivent la reconstitution. Enfants âgés de 3 mois à 12 ans: Préparation pour l'administration intraveineuse: Invanz doit être reconstitué et dilué immédiatement avant son administration. Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Invanz avec 10 ml d'une des solutions suivantes: eau pour injection, chlorure de sodium à 0,9% (isotonique) pour injection ou eau pour injection contenant un agent conservateur (0,1 g/ml d'ertapénème). Bien mélanger pour dissoudre et prélever immédiatement un volume correspondant à 15 mg/kg de poids corporel (ne pas dépasser 500 mg deux fois par jour) et diluer dans une solution à 0,9% de chlorure de sodium, jusqu'à une concentration finale de 20 mg/ml ou moins. La perfusion doit être administrée dans les 6 heures qui suivent la reconstitution. Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale doivent être contrôlés quant à la présence de particules visibles ou d'une coloration. Les solutions d'Invanz sont incolores à jaune pâle. Toute variation à l'intérieur de cette gamme de couleurs n'affecte pas l'efficacité de ce médicament. Numéro d’autorisation 55902 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation MSD MERCK SHARP & DOHME AG,  Lucerne. Mise à jour de l’information Août 2014. S-WPC-MK0826-IV/IM-062013/0826-CHE-2014-009681 Présentation   Quantité   Cat. de remise Cat. de remboursement INVANZ subst sèche 1 g flacon 1 pce   A LS flacon 10 pce   A   注：本品瑞士上市