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英文药名：ORENCIA(abatacept injection) 中文药名：阿巴西普注射溶液/注射器 生产厂家：瑞士 Bristol-Myers Squibb SA
Pädiatrische Patienten: siehe unten «Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung)». Anwendung (i.v.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung». Dosierung der subkutanen Injektion (erwachsene Patienten) ORENCIA (s.c.) wird unabhängig vom Körpergewicht wöchentlich in einer Dosis von 125 mg als subkutane Injektion verabreicht. Die Therapieeinleitung kann mit oder ohne Verabreichung einer Sättigungsdosis per intravenöser Infusion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit einem Gewicht über 100 kg ist die Verabreichung einer Sättigungsdosis empfohlen. Bei Patienten, welche eine Sättigungsdosis erhalten, soll ORENCIA mit einer einzigen intravenösen Infusion in einer Dosis entsprechend Tabelle 1 eingeleitet werden, gefolgt von der ersten subkutanen Injektion (125 mg). Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet. Patienten, welche von einer Therapie mit per intravenöser Infusion verabreichtem ORENCIA auf eine subkutane Verabreichung von ORENCIA wechseln, soll die erste subkutane Dosis anstatt der nächsten geplanten intravenösen Dosis verabreicht werden. Anwendung (s.c.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung». Ältere Patienten Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung) Juvenile idiopathische Arthritis: Die empfohlene Dosierung für Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis, welche weniger als 75 kg wiegen, ist 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung für pädiatrische Patienten, welche 75 kg oder mehr wiegen, soll gemäss der Dosierungsempfehlung für Erwachsene erfolgen und die maximale Dosis von 1 g nicht überschreiten (siehe auch Abschnitt «Dosierung der intravenösen Infusion» weiter oben). Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren wurde nicht untersucht, und darum ist die Anwendung von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet. Nieren- oder Leberschaden ORENCIA wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Schwere Infektionen, wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Kombination mit TNF-Hemmern Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Verwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Hemmern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). In placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigten Patienten, die eine Kombination von TNF-Hemmern und Abatacept (i.v.) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Hemmern und Placebo behandelt wurden, eine Zunahme der Infektionen insgesamt sowie der schweren Infektionen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit ORENCIA und einem TNF-Hemmer ist daher nicht zu empfehlen. Bei Umstellung von einem TNF-Hemmer auf die ORENCIA Therapie sind die Patienten auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen. Allergische Reaktionen Allergische Reaktionen sind bei Behandlung mit jedem injizierbaren Protein zu beobachten. Über derartige Reaktionen wurde bei Abatacept-Verabreichung in klinischen Studien gelegentlich berichtet, in denen eine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung von allergischen Reaktionen nicht gefordert war (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Reaktionen»). Anaphylaxie trat sowohl in den doppelblinden Studien als auch in den offenen Langzeitstudien selten auf. Über Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb 24 Stunden nach der Abatacept-Infusion, wie Hypotonie, Urtikaria und Dyspnoe, wurde gelegentlich berichtet. Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen können schon nach der ersten Infusion auftreten und können lebensbedrohlich sein. Von einem Fall einer tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA wurde seit Markteinführung berichtet. Bei Auftreten einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion muss die Verabreichung von ORENCIA (i.v. und s.c.) sofort gestoppt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. ORENCIA ist dauerhaft abzusetzen. Wirkungen auf das Immunsystem Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Abwehr gegen Infektionen und Malignome sowie die Reaktion auf Impfungen beeinträchtigen. In einer kleineren Studie bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass ORENCIA die quantitative Immunantwort (gemessen am Antikörper-Titer auf die Impfstoffe Tetanus-Toxoid sowie Pneumokokkenantigene) reduzierte. Der Anteil von Probanden mit einem zweifachen Anstieg des Antikörpertiters gegen diese Antigene war jedoch in allen Gruppen in etwa vergleichbar (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Impfungen»). Unter ORENCIA wurden im Vergleich zu Placebo in den grossen placebo-kontrollierten Studien geringfügige Abnahmen der Spiegel von Immunglobulinen (Ig-A, Ig-G und Ig-M) beobachtet. Über die klinische Relevanz kann beim gegenwärtigen Stand des Wissens nicht entschieden werden. Die gemeinsame Verabreichung von ORENCIA mit biologischen Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren könnte die Wirkung von ORENCIA auf das Immunsystem verstärken. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA in Kombination mit anderen biologischen Arzneimitteln für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis wie Anakinra oder Rituximab, und ORENCIA wurde nicht in Kombination mit biologischen Substanzen untersucht, welche die Lymphozytenfunktion supprimieren oder die Lymphozytenzahl senken. Infektionen In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurde bei Patienten unter Abatacept über schwere Infektionen (inkl. Sepsis und Pneumonie) und seltene Fälle opportunistischer Infektionen (inkl. invasive und systemische Mykosen und Pneumocystis Pneumonien) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Einige dieser Infektionen waren tödlich. Viele dieser schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer zusätzlichen immunsuppressiven Begleittherapie auf, welche über die zu Grunde liegende Krankheit hinaus zu Infektionen prädisponieren kann. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte so lange keine Behandlung mit ORENCIA eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit einer Anamnese rezidivierender Infektionen oder mit Grunderkrankungen, die zu Infektionen disponieren, sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Verwendung von ORENCIA nur mit Vorsicht in Erwägung ziehen. Patienten, bei denen während der Behandlung mit ORENCIA eine neue Infektion auftritt, sind sorgfältig zu überwachen. Entwickelt ein Patient eine schwere Infektion, muss ORENCIA abgesetzt werden. In placebo-kontrollierten klinischen Studien an 1955 mit Abatacept behandelten und 989 mit Placebo behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Tuberkulose berichtet, je einer in der Abatacept- und der Placebo-Gruppe. Bei Behandlung von Patienten mit immunmodulierenden Therapien ist es angebracht, eine Tuberkulose möglichst auszuschliessen, wie dies in den angeführten klinischen Studien der Fall war. ORENCIA wurde nicht bei Patienten mit positivem Tuberkulosetest geprüft, und die Sicherheit von ORENCIA bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Erweisen sich Patienten im Tuberkulosescreening als positiv, sollten sie vor einer Therapie mit ORENCIA entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden. Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von Hepatitis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA Therapie eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäss den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden. Malignome In den placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Malignomen in der Abatacept-Gruppe 1,4% und in der Placebo-Gruppe 1,1% (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bekannten Malignomen wurden nicht in diese klinischen Studien aufgenommen. Die mögliche Rolle von ORENCIA bei der Entstehung von Malignomen, einschliesslich Lymphomen, ist beim Menschen nicht bekannt. Impfungen Lebendvakzine sollten während der Behandlung mit ORENCIA sowie innerhalb von 3 Monaten nach dem Absetzen nicht gegeben werden. Hinsichtlich einer Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die mit Lebendvakzinen geimpft wurden, auf mit ORENCIA behandelte Patienten sind keine Daten verfügbar. Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Wirksamkeit einiger Immunisierungen abschwächen. In einer offenen Studie mit ORENCIA behandelten RA-Patienten wurde nach Verabreichung eines 23-valenten Pneumokokken-Impfstoffs eine attenuierte Impfantwort beobachtet. 66% der Patienten ohne protektive Antikörper bei Baseline zeigten nach vier Wochen eine protektive Impfantwort (protektive Antikörperspiegel (ELISA) ≥1,6 µg/ml bei ≥3 von 5 untersuchten Antigenen). Es sind keine Daten vorhanden zum Titerverlauf über längere Zeitdauer. ORENCIA wurde auch in einer offenen Studie bei RA-Patienten untersucht, welchen der saisonale, trivalente Influenzavirus-Impfstoff verabreicht wurde. 73 von 119 mit ORENCIA behandelte Patienten ohne protektive Antikörperspiegel bei Baseline konnten nach der Influenza-Impfung eine ausreichende Immunantwort aufbauen, in der Studie definiert als mindestens ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters auf mindestens zwei Antigene des trivalenten Influenzaimpfstoffes. Aufgrund dieser Datenlage wird empfohlen, Impfungen vor Beginn einer Therapie mit ORENCIA durchzuführen. Patienten können Impfungen jedoch auch während einer ORENCIA Therapie erhalten (mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen). Es wird empfohlen den Impfstatus von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis vor Beginn einer ORENCIA Therapie entsprechend den aktuellen Impfrichtlinien zu aktualisieren. Anwendung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) Bei erwachsenen COPD-Patienten, welche mit ORENCIA behandelt wurden, traten häufiger unerwünschte Wirkungen (inkl. COPD-Exazerbationen, Bronchitis, Husten, Rhonchi und Dyspnoe) auf als bei den Patienten unter Placebo. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen entwickelten sich bei einem höheren Prozentsatz der mit Abatacept behandelten als bei den mit Placebo behandelten COPD-Patienten. Respiratorische Störungen waren häufiger bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei der Placebo-Gruppe. Die Anwendung von ORENCIA bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis und COPD sollte mit Vorsicht erfolgen, und diese Patienten sollten hinsichtlich einer Verschlechterung des respiratorischen Zustandes überwacht werden. Ältere Patienten Insgesamt 323 Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber (hiervon 53 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter) erhielten Abatacept in placebo-kontrollierten Studien. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit mit jener bei jüngeren Patienten vergleichbar. Die Häufigkeit von schweren Infektionen und Malignomen im Verhältnis zu Placebo war bei den mit Abatacept behandelten Patienten über 65 Jahren höher als bei jenen unter 65 Jahren. Da bei älteren Menschen die Inzidenz von Infektionen und Malignomen generell erhöht ist, ist bei Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Blutzuckerbestimmung Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, welche Maltose enthalten, können die Messung von Blutzucker-Messgeräten stören, welche Teststreifen mit Glukosedehydrogenase-Pyrrolochinolinchinon (GDH-PQQ) verwenden. Die auf GDH-PQQ basierten Blutzucker-Messsysteme können mit der Maltose, welche in ORENCIA zur intravenösen Anwendung enthalten ist, reagieren und zu falsch erhöhten Blutzucker-Messwerten am Tag der Infusion führen. Patienten, welche ORENCIA als intravenöse Infusion erhalten und eine Blutzuckerüberwachung benötigen, müssen angewiesen werden, Messmethoden zu berücksichtigen, welche nicht mit Maltose interagieren, wie jene, welche auf Glukosedehydrogenase-Nicotinamidadenindinukleotid (GDH-NAD), Glukoseoxidase oder Glukosehexokinase basieren. ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze) enthält keine Maltose, eine Änderung der Glukosemessmethode ist darum nicht nötig. Autoimmunprozesse Theoretisch könnte die Behandlung mit ORENCIA das Risiko von Autoimmunprozessen, z.B. Verschlechterung einer Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Abatacept im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für weitere Informationen bzgl. Autoimmuneffekte siehe Abschnitt «Präklinische Daten». Patienten unter kontrollierter Natriumdiät ORENCIA Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 1,5 mmol (oder 34,5 mg) Natrium pro Maximaldosis von 4 Durchstechflaschen (0,375 mmol oder 8,625 mg Natrium pro Durchstechflasche). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät. Interaktionen Die Mehrzahl der Patienten in den placebo-kontrollierten klinischen Studien erhielten gleichzeitig DMARDs, NSARs und/oder Kortikosteroide. Die meisten Patienten nahmen Methotrexat. Zu den sonstigen, weniger häufig verwendeten, begleitenden DMARDs zählten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Leflunomid. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit mit Abatacept in Kombination mit anderen DMARDs, wie Azathioprin, Gold und Anakinra (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten, dass Methotrexat, NSARs und Kortikosteroide die Abatacept-Clearance nicht beeinflussen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Kombination mit TNF-Hemmern Die Erfahrungen bei der Kombination von Abatacept und TNF-Hemmern sind begrenzt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Während TNF-Hemmer die Abatacept-Clearance nicht beeinflussten, traten in placebo-kontrollierten Studien bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und TNF-Hemmern erhielten, mehr und schwerere Infektionen auf als bei Patienten, die nur mit TNF-Hemmern behandelt wurden. Eine gleichzeitige Therapie mit ORENCIA und TNF-Hemmern ist deshalb nicht zu empfehlen. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Kombination mit anderen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen, sowie mit Impfungen. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es gibt keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren. In Abatacept-Studien über die embryofetale Entwicklung an Ratten und Kaninchen mit dem bis zu 29-fachen der beim Menschen verwendeten Exposition von 10 mg/kg, wurden keine relevanten unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Verwendung von ORENCIA bei Schwangeren ist nicht zu empfehlen. Bei gebärfähigen Frauen ist während der Behandlung mit ORENCIA eine wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. In klinischen Abatacept-Studien wurde den Patientinnen empfohlen, während bis zu 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden. Abatacept kann über die Plazenta in das Serum von Säuglingen gelangen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt wurden. Folglich besteht für diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Sicherheit der Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, ist nicht bekannt. Die Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, wird während den 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Exposition der Mutter in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Stillzeit Abatacept fand sich in der Rattenmilch. Es ist nicht bekannt, ob Abatacept in die menschliche Milch abgesondert wird. Die Anwendung von ORENCIA durch stillende Frauen ist nicht zu empfehlen. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen Abatacept wurde in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht (1955 Patienten mit Abatacept, 989 mit Placebo). Die Studien erstreckten sich über eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Periode von entweder 6 Monaten (258 Patienten mit Abatacept, 133 mit Placebo) oder 1 Jahr (1697 Patienten mit Abatacept, 856 mit Placebo). Die meisten Patienten in diesen Studien nahmen Methotrexat (81,9% mit Abatacept, 83,3% mit Placebo). Andere Begleitmedikationen waren: NSARs (83,9% mit Abatacept, 85,1% mit Placebo); systemische Kortikosteroide (74,7% mit Abatacept, 75,8% mit Placebo); nicht-biologische DMARD-Therapie, am häufigsten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Leflunomid und/oder Sulfasalazin (26,9% mit Abatacept, 32,1% mit Placebo); TNF-Hemmer, hauptsächlich Etanercept (9,4% mit Abatacept, 12,3% mit Placebo) und Anakinra (1,1% mit Abatacept, 1,6% mit Placebo). In placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei 52,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 46,1% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Nausea. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie wegen UAW abbrachen, betrug 3,4% bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,2% in der Kontrollgruppe. Die Liste ist nach Systemorganklassen sowie nach der Häufigkeit geordnet. Es werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Infektionen und Infestationen Häufig: Infektionen des unteren Respirationstrakts (einschliesslich Bronchitis), Infektionen des Harntrakts, Herpes-Infektionen (inkl. Herpes simplex, oralem Herpes und Herpes zoster), Infektionen des oberen Respirationstrakts (einschliesslich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis. Gelegentlich: Zahninfektionen, infizierte Hautgeschwüre, Onychomycosis, Pneumonie, Pyelonephritis, Cystitis. Selten: Sepsis, Bakteriämie. Benigne, maligne und unspezifische Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen) Gelegentlich: Basalzellkarzinom. Störungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie. Störungen des Immunsystems Gelegentlich: Hypersensitivität. Psychiatrische Störungen Gelegentlich: Depression, Angst, Schlafstörungen (inkl. Schlaflosigkeit). Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%). Häufig: Benommenheit. Gelegentlich: Parästhesien, Migräne. Augenleiden Gelegentlich: Konjunktivitis, Verminderung der Sehschärfe, trockene Augen. Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs Gelegentlich: Vertigo. Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen. Funktionsstörungen der Gefässe Häufig: Hypertonie, Flush. Gelegentlich: Hypotonie, Hitzewallung. Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Häufig: Husten. Gelegentlich: Engegefühl im Hals, Bronchospasmen. Gastrointestinale Störungen Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Nausea, Dyspepsie. Gelegentlich: Gastritis, Mundulcera, aphthöse Stomatitis. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Rash (einschliesslich Dermatitis). Gelegentlich: Erhöhte Neigung zur Hämatombildung, Alopezie, trockene Haut, Urticaria, Psoriasis, Hyperhidrose, Erythem. Funktionsstörung des Muskelskelettsystems und Bindegewebes Gelegentlich: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten. Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust Gelegentlich: Amenorrhoe, Menorrhagie. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig: Müdigkeit, Asthenie. Gelegentlich: Influenzaartige Erkrankungen. Infusions- und injektionsbedingte Reaktionen: siehe «Zusätzliche Informationen» weiter unten. Untersuchungen Häufig: Erhöhter Blutdruck, abnormer Leberfunktionstest (einschliesslich erhöhter Transaminasen). Gelegentlich: Blutdruckabfall, Gewichtszunahme. Zusätzliche Informationen Infektionen: In den placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 23,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 19,5% der mit Placebo behandelten Patienten über zumindest möglicherweise therapiebezogene Infektionen berichtet. Schwere Infektionen in zumindest möglichem Zusammenhang mit der Behandlung wurden bei 1,8% der mit Abatacept behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Zu den schweren Infektionen, die zumindest bei einem der mit Abatacept behandelten Patienten (0,05% der Patienten) angegeben wurde, zählten: Pneumonie, Bronchitis, Cellulitis, akute Pyelonephritis, Harntraktinfektionen, Divertikulitis, Darmabszess, lokale Infektionen, Hautabszesse, muskuloskeletale Infektionen, Sepsis, Empyem, Hepatitis E und Tuberkulose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Malignome: In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden Malignome bei 27 von 1955 mit Abatacept behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von 1687 Patientenjahren angegeben, in der Placebo-Gruppe bei 11 von 989 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 794 Patientenjahren. In doppelblinden und offenen klinischen Studien mit 4149 Patienten, welche mit Abatacept über 10365 Patientenjahre behandelt wurden, lag die Inzidenzrate von Malignomen bei 1,41 pro 100 Patientenjahre. Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre war 0,74 für Nichtmelanom-Hautkrebsarten, 0,59 für solide Malignome und 0,12 für hämatologische Malignome. Das am häufigsten berichtete solide Organkarzinom war das Lungenkarzinom (0,16 pro 100 Patientenjahre) und das am häufigsten berichtete hämatologische Malignom war das Lymphom (0,07 pro 100 Patientenjahre). Art und Muster der in den offenen Studienperioden erhobenen Malignomerkrankungen waren jenen der Doppelblindperioden ähnlich. Die Inzidenzrate der beobachteten Malignome entsprach jener, die in einer alters- und geschlechts-angepassten Population mit rheumatoider Arthritis zu erwarten wäre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Infusionsbedingte Reaktionen: Akute infusionsbedingte Ereignisse (unerwünschte Reaktionen, die innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auftraten) in den Studien II, III, und IV (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe (9,8% für Abatacept, 6,7% für Placebo). Die am häufigsten mit Abatacept berichteten Ereignisse (1-2%) waren Benommenheit, Kopfschmerzen und Hypertonie. Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, über die bei >0,1% und ≤1% der mit Abatacept behandelten Patienten berichtet wurde, zählten kardiopulmonäre Symptome, wie Hypotonie, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck und Dyspnoe; andere Symptome waren Nausea, Flush, Urtikaria, Husten, Überempfindlichkeit, Pruritus, Rash und Stridor. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Injektionsbedingte Reaktionen: Die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle lag bei der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei insgesamt 2,6% (19/736) und bei der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei insgesamt 2,5% (18/721). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als mild bis mässig (Hämatom, Pruritus, Erythem) beschrieben und erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Postmarketing-Berichte von systemischen Injektions-Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl im Hals und Dyspnoe) wurden nach der subkutanen Anwendung von ORENCIA erhalten. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD): Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Autoantikörper: Die Behandlung mit Abatacept führte im Vergleich zu Placebo zu keiner erhöhten Bildung von Autoantikörpern. Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA): ORENCIA wurde bei 190 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Nebenwirkungen (Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der 4-monatigen offenen Einführungsphase der Studie) waren in der Art ähnlich denjenigen, welche bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der bei pädiatrischen Patienten beobachteten Pyrexie. Immunogenität: Erwachsene Patienten: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Behandlung mit Abatacept über bis zu 8,7 Jahre wurden mittels Isotyp-unspezifischem ELISA eine Immunogenitätsanalyse durchgeführt. Von den 3985 eingeschlossenen Probanden wurden während der Studie (inklusive 85 Tage Follow-up nach Behandlung) bei 251 Probanden (6,3%) anti-Abatacept- oder anti-CTLA4-Antikörper vom IgG-, IgA- oder IgM-Isotyp nachgewiesen, jedoch keine vom IgE-Isotyp. Antikörper wurden sowohl während als auch nach der Therapie induziert (bis 70 Tage nach letzter Abatacept-Dosis). In jeweils etwa der Hälfte der Fälle traten Antikörper passager auf oder aber persistierten über mehrere konsekutive Behandlungssitzungen. 178 von 3868 (4,6%) Probanden hatten eine positive Antikörper-Antwort auf Abatacept und 81 von 3985 (2,0%) Probanden waren positiv hinsichtlich anti-CTLA4-Antikörper. 26/55 (47%) Probanden mit anti-CTLA4-Antikörpern, die ausgewertet wurden, zeigten eine signifikante neutralisierende Aktivität. Der Einfluss von neutralisierenden Antikörpern auf eine Neutralisierung der Abatacept-Wirkung und der Einfluss von Antikörpern auf eine Entwicklung von neuen Autoimmunerkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden. Insgesamt zeigte sich keine erkennbare Korrelation zwischen Antikörperbildung und klinischer Response oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Zahl der Patienten, die Antikörper bildeten, für eine definitive Beurteilung zu klein. Die potenzielle klinische Relevanz der Bildung neutralisierender Antikörper ist unbekannt. Pädiatrische Patienten: Von den pädiatrischen Patienten, welche nach Behandlung mit Abatacept auf Placebo randomisiert wurden und somit bis zu 6 Monate ohne Abatacept-Behandlung waren, wurden 40,7% (22/54) seropositiv. Diese Anti-Abatacept Antikörper hatten niedrige Titer. Die Anwesenheit von Antikörpern war nicht mit Nebenwirkungen, infusionsbedingten Reaktionen oder mit einer veränderten Wirksamkeit oder Abatacept Serum-Konzentration assoziiert. Keiner der 54 Patienten, welche während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monate ohne ORENCIA Behandlung waren, zeigte eine infusionsbedingte Reaktion nach Wiederbeginn der ORENCIA Therapie. Klinische Erfahrung bei Methotrexat (MTX)-naiven Patienten: Studie VI war eine aktiv-kontrollierte klinische Studie bei MTX-naiven Patienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Die Daten von Studie VI wurden nicht in die weiter oben in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zur Sicherheit integriert. Die Erfahrung zur Sicherheit bei MTX-naiven Patienten ist jedoch konsistent mit derjenigen Erfahrung, welche oben beschrieben ist (betreffend Patienten, die nicht ausreichend auf DMARDs wie z.B. MTX oder TNF-Blocker ansprachen). In Studie VI war das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter MTX alleine beobachtet wurde, wie erwartet. Das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter Abatacept plus MTX beobachtet wurde, war ähnlich zu dem bei Patienten unter MTX alleine. Überdosierung Dosen bis zu 50 mg/kg wurden ohne erkennbare toxische Wirkungen intravenös verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L04AA24 Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) und dem modifizierten Fc-Teil (Hinge-, CH2- und CH3-Domäne) des menschlichen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. Abatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen Hamster-Ovarzellen hergestellt. Wirkungsmechanismus Abatacept moduliert selektiv ein wesentliches kostimulatorisches Signal für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten. T-Lymphozyten finden sich im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Aktivierte T-Lymphozyten tragen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunkrankheiten bei. Die volle Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert zwei Signale der antigenpräsentierenden Zellen: Erkennung eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) sowie ein zweites, kostimulatorisches Signal. Ein zentraler kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hat eine höhere Avidität für CD80 und CD86 als CD28. Durch spezifische Bindung von CD80 und CD86 hemmt Abatacept daher selektiv diesen kostimulatorischen Signalweg. Studien zeigen, dass die Reaktionen naiver T-Lymphozyten durch Abatacept stärker beeinträchtigt sind als jene der Memory-T-Lymphozyten. Untersuchungen in vitro und in Tiermodellen zeigen, dass Abatacept die von T-Lymphozyten abhängige Antikörperbildung und die Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung humaner T-Lymphozyten ab; dies zeigte sich anhand einer verminderten Proliferation und Zytokinproduktion. Abatacept vermindert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten. In einem Kollagen-induzierten Arthritismodell bei der Ratte unterdrückte Abatacept die Entzündung, verminderte die Bildung von Anti-Kollagen-Antikörpern und reduzierte die antigenspezifische Bildung von Interferon-γ. Pharmakodynamik Die klinischen Dosisfindungsstudien wurden mit Abatacept (i.v.) als Monotherapie (Placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg) sowie in Kombination mit Methotrexat (Placebo, 2 mg/kg und 10 mg/kg) durchgeführt. In beiden Studien erhöhte sich die ACR (American College of Rheumatology)-20 Responserate bei 2 mg/kg und 10 mg/kg mit steigenden Dosen. Eine dosisabhängige Reduktion mit Abatacept fand sich bei Serumspiegeln des löslichen Interleukin-2-Rezeptors, einem Marker der T-Lymphozyten-Aktivierung, beim Serum-Interleukin-6, einem Produkt aktivierter Synovialmakrophagen und fibroblastenähnlicher Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis, beim Rheumafaktor, einem von Plasmazellen gebildeten Autoantikörper, sowie beim C-reaktiven Protein, einem Akutphaseprotein der Entzündung. Des weiteren waren die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinase-3 vermindert, welche Knorpeldestruktion und Gewebs-Remodelling bewirkt. Es wurden auch Verminderungen des Serum-TNFα beobachtet. In Synovialbiopsien war die Abatacept-Behandlung von einer verminderten Expression der von T-Lymphozyten und Makrophagen stammenden prophlogistischen Zytokine begleitet. Diese Veränderungen stehen im Einklang mit dem Wirkungsmechanismus dieses selektiven Kostimulationsmodulators. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept zur intravenösen Verabreichung wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten (Alter ≥18 in den Studien I-IV und VI, 18-75 in Studie V) mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) geprüft, die entsprechend den American College of Rheumatology (ACR) -Kriterien diagnostiziert wurde. Die Studien I, II, III, V und VI bedingten Patienten mit zumindest 12 schmerzempfindlichen und 10 geschwollenen Gelenken bei der Randomisierung. Die Studie IV bedingte keine spezifische Anzahl schmerzempfindlicher oder geschwollener Gelenke. Die Studie SC-I war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, non-inferiority Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan (s.c.) mit intravenös (i.v.) verabreichtem Abatacept verglich bei RA-Patienten mit einer Methothrexat-Basistherapie (MTX), welche nicht ausreichend auf MTX ansprachen. In Studie I, II und V wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept, verglichen mit Placebo, bei Patienten erhoben, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen und auf ihrer stabilen Methotrexat-Dosis blieben. Zusätzlich untersuchte Studie V die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo. In Studie III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf einen TNF-Hemmer erhoben, wobei der TNF-Hemmer vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren erlaubt. Studie IV untersuchte primär die Sicherheit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die trotz bestehender Therapie mit nicht-biologischen und/oder biologischen DMARDs eine zusätzliche Intervention benötigten. Alle DMARDs, welche bei der Aufnahme der Patienten in die Studie verwendet wurden, wurden weitergeführt. In Studie VI wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Methotrexat (MTX)-naiven, Rheuma-Faktor (RF) und/oder anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten mit einer frühen, erosiven Form der rheumatoiden Arthritis (Krankheitsdauer ≤2 Jahre) untersucht. In Studie VI wurden vorgängig MTX-naive Patienten entweder auf Abatacept plus MTX oder MTX plus Placebo randomisiert. Die Patienten in Studie I wurden für 12 Monate auf eine von 2 Abatacept-Dosierungen (2 oder 10 mg/kg) oder Placebo randomisiert. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI wurden auf eine Fixdosis von ungefähr 10 mg/kg KG Abatacept oder auf Placebo für 12 (Studie II, IV und VI) bzw. 6 Monate (Studie III) randomisiert. Die Abatacept-Dosis war 500 mg für Patienten mit einem Gewicht <60 kg, 750 mg für Patienten mit einem Gewicht zwischen 60 und 100 kg und 1 Gramm für Patienten mit einem Gewicht von über 100 kg. Die Patienten der Studie V wurden entweder auf dieselbe Fixdosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab oder Placebo für 6 Monate randomisiert. Die Studie wurde dann mit den Abatacept- und Infliximab-Gruppen für weitere 6 Monate fortgesetzt. In Studie SC-I wurde Abatacept subkutan nach einer intravenösen Sättigungsdosis und danach wöchentlich an Patienten verabreicht, welche in Gruppen nach Körpergewicht (<60 kg, 60 bis 100 kg, >100 kg) eingeteilt waren. Die Patienten blieben vom Tag der Randomisierung an auf ihrer aktuellen Methotrexat-Dosis. Die Studien I, II, III, IV, V bzw. VI evaluierten 339, 638, 389, 1441, 431 bzw. 509 Patienten. Klinische Response ACR-Response: Die Prozentsätze der mit Abatacept behandelten Patienten, die in den Studien II, III, VI und SC-I eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response erzielten, sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Von den Personen mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (Studie II), mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer (Studie III) bzw. den Methotrexat-naiven Personen (Studie VI) hatten die mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 6 Monaten höhere Responseraten bei ACR20, ACR50 und ACR70. In Studie II und VI waren die ACR20-, ACR50- und ACR70-Responseraten nach 12 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten grösser als bei der Placebo-Gruppe. Bei den mit Abatacept behandelten Patienten zeigte sich eine Besserung aller Komponenten der ACR-Response über 6 und 12 Monate. Die Ergebnisse der Studie I und V stehen im Einklang mit jenen der Studien II, III und VI. In Studie SC-I war subkutan verabreichtes Abatacept gegenüber intravenös verabreichten Infusionen von Abatacept bzgl. der ACR20-Response nach 6 Monaten nicht unterlegen. Nach 6 Monaten erreichten die Patienten, welche mit subkutan verabreichtem Abatacept behandelt wurden, gegenüber den Patienten unter intravenöser Abatacept-Therapie auch ähnliche ACR50- und ACR70-Responses. Keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Response zeigten die drei Gewichtsgruppen. Tabelle 2: ACR-Response in kontrollierten Studien
p <0,01, Abatacept vs. Placebo.
Hinweis: Die Überprüfung der Hypothesen erfolgte nur bzgl. dem primären Endpunkt von DAS28 mittlere Veränderung nach 6 Monaten.
a Nicht-parametrische Analyse. In Studie VI war die mittlere Änderung des Sharp Gesamtscores nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten signifikant tiefer im Vergleich zu den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, welche in die offene 12-monatige Studienphase eintraten, war die Progression struktureller Schäden geringer bei denjenigen Patienten, welche kontinuierlich mit Abatacept plus MTX behandelt wurden (für 24 Monate), verglichen mit den Patienten, welche initial mit MTX plus Placebo (für 12 Monate) und danach mit Abatacept plus MTX für die folgenden 12 Monate behandelt wurden. Von diesen Patienten hatten 57% (121/213), welche eine kontinuierliche Behandlung mit Abatacept plus MTX erhielten und 44% (84/192), welche initial MTX plus Placebo und danach Abatacept plus MTX erhielten, keine Progression (Änderung vom Ausgangs-Sharp Gesamtscore ≤0). Response der körperlichen Funktionsfähigkeit: Die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde in den Studien II, III, IV, V und VI gemäss Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ermittelt, in Studie I mit dem modifizierten HAQ-DI. Die Resultate der Studien II und III sind ersichtlich in Tabelle 5. In den Studien I bis V zeigte Abatacept gegenüber dem Ausgangswert eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI als Placebo, und ein signifikant grösserer Anteil der Abatacept- als der Placebo-Gruppe erzielte eine klinisch erhebliche Besserung (Reduktion des HAQ-DI von ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert). In Studie VI wurde bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten unter MTX plus Placebo, und signifikant mehr Patienten in der Abatacept plus MTX Gruppe erreichten im Vergleich zur MTX plus Placebo Gruppe eine klinisch bedeutsame Besserung nach 12 Monaten. In Studie SC-I war die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (ermittelt mit HAQ-DI nach 6 Monaten und im Verlauf der Zeit) ähnlich zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung. Bei den HAQ-Respondern nach 12 Monaten in Studie II blieb die Response bei 88% auch nach 18 Monaten und bei 85% auch noch nach 24 Monaten erhalten. In der offenen Periode der Studien I, II und III blieb die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis 48 bzw. 24 bzw. 18 Monate erhalten. Tabelle 5: Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in placebo-kontrollierten Studien
*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo. a Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). b Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = am besten, 3 = am schlechtesten; 20 Fragen, 8 Kategorien: Anziehen und Körperpflege, Aufrichten, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Greifen und Aktivitäten. d Reduktion des HAQ-DI um ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert (Baseline). e Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten. Gesundheitsbezogene Resultate und Lebensqualität: Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nach 6 Monaten in den Studien I, II und III, sowie nach 12 Monaten in den Studien I und II mit dem SF-36-Fragebogen erhoben. In diesen Studien zeigte sich in der Abatacept-Gruppe gegenüber Placebo eine klinisch erhebliche und statistisch signifikante Verbesserung in allen 8 Subskalen des SF-36 (4 körperliche Bereiche: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenerfüllung, körperlicher Schmerz, allgemeiner Gesundheitszustand; sowie 4 mentale Bereiche: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, mentaler Gesundheitszustand), ebenso wie im Physical Component Summary (PCS) und dem Mental Component Summary (MCS). In Studie VI wurde nach 12 Monaten bei der Abatacept plus Methotrexat (MTX) Gruppe gegenüber der MTX plus Placebo Gruppe eine Verbesserung sowohl des PCS als auch des MCS beobachtet und während 24 Monaten beibehalten. In den Studien II und III wurde die erhöhte Ermüdbarkeit (Fatigue) anhand einer validierten Fatigue Visual Analogue Scale erhoben, Schlafprobleme wurden mit dem Sleep Problems Index (SPI) des Medical Outcomes Study Sleep Module bestimmt. Nach 12 Monaten in Studie II und 6 Monaten in Studie III zeigten sich bei den mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikante Verminderungen der Ermüdungs- und Schlafprobleme. In Studie VI zeigte sich nach 6 und nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten eine grössere Reduktion des Fatigue Scores als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten. In der offenen Therapie mit Abatacept blieben die Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Resultate und der Lebensqualität bis zu 4 Jahre aufrecht. Pädiatrische Population: Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA wurde in einer 3-phasigen Studie untersucht, welche 190 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit einer mässigen bis schweren aktiven JIA und einem ungenügenden Ansprechen oder Intoleranz auf mindestens ein DMARD einschloss. Die drei Phasen der Studie bestanden aus einer offenen Einführungsphase (Phase A), einer doppelblinden, randomisierten Absetzphase (Phase B) und einer offenen Fortsetzungsphase (Phase C). Die Patienten waren durchschnittlich 12,4 Jahre alt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 4,4 Jahren. Die durchschnittliche Anzahl der betroffenen Gelenke betrug 16. Die JIA Subtypen bei Krankheitsbeginn waren oligoartikulär (16%), polyartikulär (64%; 20% waren Rheumafaktor positiv) und systemisch (20%). Alle Patienten wurden mit DMARD vorbehandelt (zu 74% mit Methotrexat). In der Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 beurteilt. 65% der Patienten waren ACR Pedi 30 Responder am Ende der Phase A und 122 wurden in die doppelblinde Phase randomisiert. Sie erhielten entweder ORENCIA oder Placebo während 6 Monaten oder bis zur Verschlechterung der Symptome. Unter Placebo verschlechterten sich 53% der Patienten, unter Abatacept 20%. Das Risiko eines Aufflammens der Erkrankung war bei Patienten, welche die Abatacept-Behandlung fortführten, signifikant niedriger während der 6 Monate (Hazard Ratio 0,31; 95% CI 0,16, 0,59, p = 0,0002). In der offenen Phase C der Studie wurden 153 Patienten behandelt (36 Nonresponder aus Phase A, 117 Patienten aus Phase B), die mediane Behandlungsdauer betrug 898 Tage. Tabelle 6: Anteil (%) der polyartikulären JIA Patienten mit ACR-Response oder inaktiver Erkrankung
a Tag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) für Patienten behandelt in Phase C. In der Placebo-Gruppe der Phase B wurden bei 40,7% der Patienten Antikörper beobachtet. 10/25 hatten die anti-CTLA4 Aktivität neutralisierenden Antikörper. Der Impact dieser Antikörper auf die Wirkung ist nicht klar. Auch Patienten mit Antikörpern in Phase B hatten ein erneutes Ansprechen in Phase C. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in diesen Patienten nicht beobachtet. Pharmakokinetik Erwachsene Patienten mit RA - Intravenöse Verabreichung Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Abatacept bei gesunden Erwachsenen betrug die terminale Halbwertszeit 16,7 Tage, mit einem Bereich von 12 bis 23 Tagen. Die systemische Clearance von Abatacept war circa 0,23 ml/h/kg. Das Verteilungsvolumen (Vss) bewegte sich zwischen 0,06 und 0,13 l/kg. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Abatacept nach dieser Dosis war circa 290 μg/ml. Nach multiplen intravenösen Infusionen (Tage 1, 15, 30, und danach alle 4 Wochen) zeigte die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis über den Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg proportionale Anstiege von Cmax und der AUC. Bei 10 mg/kg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 13,1 Tage, mit einem Bereich von 8 bis 25 Tagen. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) war 0,07 l/kg und bewegte sich zwischen 0,02 und 0,13 l/kg. Die systemische Clearance betrug circa 0,22 ml/h/kg. Der mittlere Trough-Spiegel im Steady State betrug circa 25 μg/ml, und die mittlere Cmax-Konzentration war circa 290 μg/ml. Bei mehrfach wiederholter Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis mit 10 mg/ml in monatlichen Intervallen fand sich keine systemische Akkumulation von Abatacept. Die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und gesunden Probanden erwies sich als vergleichbar. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben einen Trend zur höherer Abatacept-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Die klinische Response war allerdings vom Körpergewicht nicht beeinträchtigt, da die Dosierung auf dem Gewichtsbereich beruhte. Es fanden sich keine Trends hinsichtlich Alter oder Nierenfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich des Körpergewichts zeigte sich kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Abatacept. Methotrexat, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Hemmer liessen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance erkennen. Erwachsene Patienten mit RA - Subkutane Verabreichung Nach subkutaner Verabreichung war der Durchschnitt (Bereich) von Cmin und Cmax im Steady State 32,5 µg/ml (6,6-113,8 µg/ml) bzw. 48,1 µg/ml (9,8-132,4 µg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Abatacept ist 78,6%. Kinetik spezieller Patientengruppen Es gibt keine Studien zur Überprüfung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberschäden auf die Pharmakokinetik von Abatacept. Pädiatrische Population (i.v. Verabreichung) Die Clearance von Abatacept war (nach Normierung auf das Körpergewicht) bei JIA- Patienten höher (0,44 ml/h/kg) als bei erwachsenen Patienten und die systemische Exposition von Abatacept tiefer als bei Erwachsenen. Die beobachteten durchschnittlichen Peak- und Trough-Konzentrationen lagen bei 217 (Bereich: 57 bis 700) bzw. 11,9 (Bereich: 0,15 bis 44,6) µg/ml. Die durchschnittlichen Werte für das Distributionsvolumen und die Eliminations-Halbwertszeit waren 0,12 l/kg bzw. 11,2 Tage. Eine Begleitmedikation wie z.B. Methotrexat, Kortikosteroide oder NSARs hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Abatacept bei JIA-Patienten. Präklinische Daten In einer Serie von in vitro-Studien mit Abatacept fand sich keine Mutagenität oder Klastogenität. In einer Karzinogenitäts-Studie an Mäusen fand sich eine Zunahme der Inzidenz von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen). Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit-Immunmodulation zusammenhängen. In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Javaaffen war Abatacept mit keiner signifikanten Toxizität assoziiert. Reversible pharmakologische Wirkungen fanden sich in Form von minimalen, vorübergehenden Abnahmen des Serum-IgGs und minimalen bis schweren lymphatischen Depletionen der Keimzentren in Milz und/oder Lymphknoten. Bei Ratten hatte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit. Es fanden sich keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen, trotz der Gegenwart eines Virus, eines Lymphocryptovirus, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. Die Relevanz dieser Befunde für die klinische Anwendung von ORENCIA ist nicht bekannt. In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Abatacept an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen bis zum 20- bis 30-fachen der menschlichen 10 mg/kg-Dosis fanden sich keine unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft. Basierend auf der AUC war die Abatacept-Exposition bei Ratten und Kaninchen bis zu 29 Mal höher als die menschliche 10 mg/kg-Exposition. Abatacept passiert die Plazentaschranke. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Abatacept an Ratten fanden sich bei den Jungen von Müttern, die Abatacept-Dosen von bis zu 45 mg/kg erhalten hatten, dem Dreifachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, keine unerwünschten Wirkungen. Bei einer Dosis von 200 mg/kg, dem 11-fachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, zeigten sich begrenzte Änderungen der Immunfunktion (ein 9-facher Anstieg der mittleren T-Zell-abhängigen Antikörper-Response bei weiblichen Jungen sowie eine Entzündung der Thyreoidea bei einem weiblichen Jungen von einer Gesamtzahl von 10 männlichen und 10 weiblichen Jungen, die mit dieser Dosis evaluiert wurden). In einer 6-Monate Mausstudie wurden ab einer Dosis von 65 mg/kg multifokale chronische Entzündungen, lymphozytäre Infiltrate und Tubulusdegenerationen in den Nieren beobachtet. Die Ursache der Effekte und deren Relevanz für den Menschen ist unklar. Präklinische Versuche mit Abatacept in Kombination mit Methotrexat oder DMARD wurden nicht durchgeführt. Für die pädiatrische Population relevante präklinische Studien Studien mit Ratten, welchen Abatacept verabreicht wurde, zeigten Anomalien des Immunsystems einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von letalen Infektionen (juvenile Ratten) und nicht reversible Entzündungen von Schilddrüse und Pankreas (juvenile und adulte Ratten), assoziiert mit einer Reduktion der regulatorischen T-Zellen (Treg). Studien mit erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine vergleichbaren Befunde (Treg wurde nicht evaluiert). Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept-Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response). Die Relevanz dieser Resultate für Menschen im Alter von über 6 Jahren, bei denen das Immungedächtnis mehr Zeit hat sich zu entwickeln, ist nicht bekannt. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die hergestellte Infusionslösung sollte nicht mit anderen Substanzen gemeinsam über dieselbe intravenöse Zufuhr verabreicht werden. Es wurden keine physikalischen oder chemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung der gemeinsamen Verabreichung von ORENCIA mit anderen Substanzen durchgeführt. Die hergestellte Infusionslösung darf NICHT mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»). Haltbarkeit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung: Es konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden. Verdünnte Infusionslösung: Für die sofort verdünnte rekonstituierte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität der verdünnten Infusionslösung bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungszeit sollte bei 2-8 °C jedoch nicht mehr als 24 Stunden betragen. Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze): Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze) darf nicht gefroren werden. Wenn diese gefrieren sollte, darf sie nicht mehr verwendet werden. Für Lagerhinweise für das rekonstituierte Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit». Hinweise für die Handhabung Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Vor der Rekonstitution erscheint das Abatacept-Lyophilisat als weisser oder cremefarbener einheitlicher oder fragmentierter Klumpen. 1. Bestimmen Sie die Dosis und die Zahl der erforderlichen ORENCIA Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). 2. Rekonstitution: Lösen Sie den Inhalt jeder ORENCIA Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen in 10 ml sterilem Wasser ad injectionem. Verwenden Sie dazu die SILIKONFREIE EINWEGSPRITZE, DIE MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERT WIRD (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»), und eine G18-G21-Nadel. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Stechen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und richten Sie den sterilen Wasserstrahl auf die Glaswand der Durchstechflasche. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Entfernen Sie die Spritze, wenn 10 ml steriles Wasser ad injectionem in die Durchstechflasche injiziert wurden. Um die Schaumbildung in den ORENCIA Lösungen zu minimieren, sollte durch Schwenken der Durchstechflasche der Inhalt vorsichtig aufgewirbelt werden, bis er sich vollständig gelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Vermeiden Sie längeres oder heftiges Schwenken. Nach vollständiger Lösung des Lyophilisates sollte die Durchstechflasche mit einer Nadel belüftet werden, damit eventuell vorhandener Schaum zerfällt. Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie den Inhalt nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder sonstige Fremdpartikel vorhanden sind. 3. Herstellung der Infusionslösung: Sofort nach Rekonstitution muss das Produkt mit 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem auf 100 ml weiter verdünnt werden. Entnehmen Sie einem 100 ml Infusionsbeutel oder einer 100 ml Infusionsflasche ein Volumen 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem, das dem Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösung entspricht, welches zum Erreichen der berechneten Dosis benötigt wird. Fügen Sie langsam das benötigte Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösungen aus allen Durchstechflaschen dem verbliebenen Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche zu, wobei Sie DIESELBEN, MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERTEN SILIKONFREIEN EINWEGSPRITZEN VERWENDEN. Vorsichtig mischen. Die Abatacept Endkonzentration im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche ist abhängig von der hinzugefügten Menge von ORENCIA, beträgt jedoch höchstens 10 mg/ml. Im Unterschied zur Dosierung für Erwachsene, kann es sein, dass für die Dosierung von pädiatrischen Patienten möglicherweise nur ein Teil der ORENCIA Menge einer Durchstechflasche benötigt wird. Dies sollte bei der Zubereitung der Infusionslösung berücksichtigt werden. Jede nicht verwendete Menge in den Durchstechflaschen ist sofort zu entsorgen. 4. Verabreichung der Infusionslösung: Vor der Verabreichung sollte die ORENCIA Lösung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Verwerfen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen feststellen. Die gesamte, vollständig verdünnte ORENCIA Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einem Infusionsset und einem sterilen, nicht-pyrogenen, gering proteinbindenden Filter (Porengrösse: 0,2 bis 1,2 µm) verabreicht werden. Bewahren Sie keine nicht verwendeten Portionen der Infusionslösung zur Wiederverwendung auf. Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze): ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist eine klare, farblos bis schwach gelbliche, gebrauchsfertige Lösung, frei von Konservierungsmitteln. Alle Teile der Fertigspritze sind latexfrei. ORENCIA Injektionslösung, 125 mg/Spritze ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Die Anwendung von ORENCIA Injektionslösung soll unter der Anleitung eines Arztes bzw. einer Ärztin oder einer anderen medizinischen Fachperson erfolgen. Nach einer sachgemässen Schulung in der Technik der subkutanen Injektion kann ein Patient ORENCIA selbst injizieren, wenn ein Arzt oder eine Ärztin bzw. eine andere medizinische Fachperson dies als geeignet erachtet. Patienten sollten instruiert werden, die Anleitungen der medizinischen Fachperson betreffend zusätzlichen Details zur Arzneimittel-Verabreichung zu befolgen. Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden, falls Behälter bzw. Lösung dies zulassen. Wenn die ORENCIA Injektionslösung Partikel oder eine Verfärbung aufweisen sollte, darf diese nicht verwendet werden. Die ORENCIA Injektionslösung sollte klar und farblos bis schwach gelb sein. Allfällige Reste, welche in der Fertigspritze zurückbleiben, sollten nicht mehr verwendet werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, entsprechend der Anleitung in der Patienteninformation, die ganze Menge in der Spritze (1 ml) zu injizieren, d.h. 125 mg Abatacept. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden und es sollte nicht an Orten injiziert werden, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist. Detaillierte Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung einer ORENCIA Injektion sind auch der Patienteninformation von ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze) zu entnehmen. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Zulassungsnummer 57769, 62141 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen. Stand der Information August 2015. Packungen
Publiziert am 11.01.2016 V2016-03-10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
