部分中文可达龙信息资料（仅供参考）
【药品名称】
乙碘酮 ，乙胺碘呋酮,可达龙
【外文名】Amiodaron ,Cordarone, Atlansil
【别名】 安律酮;胺碘达隆;胺碘呋酮;胺碘酮;乙碘酮 ，乙胺碘呋酮,可达龙
【外文名】Amiodaron ,Cordarone, Atlansil
【汉语拼音】Yansuan Andiantong Pian
【药理毒理】药理作用：本药可延长心肌细胞的动作电位时程，减慢窦性心律，减慢心房和房室的缓导，并能非竞争性阻滞α和β肾上腺素能受体，增加冠脉血流，减少心肌氧耗，维持心输出量。
【药物相互作用】
（1）增加华法林的抗凝作用，该作用可自加用本品后4～6天，持续至停药后数周或数月。合用时应密切监测凝血酶原时间，调整抗凝药的剂量。
（2）增强其他抗心律失常药对心脏的作用。本品可增高血浆中奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼及苯妥英的浓度。与Ia类药合用可加重Q-T间期延长，极少数可致扭转型室速，故应特别小心。从加用本品起，原抗心律失常药应减少30％～50％剂量，并逐渐停药，如必须合用则通常推荐剂量减少一半。
（3）与受体阻滞剂或钙通道阻滞剂合用可加重窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞。如果发生则本品或前两类药应减量。
（4）增加血清地高辛浓度，亦可能增高其他洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用本品时洋地黄类药应停药或减少50%，如合用应仔细监测其血清中药浓度。本品有加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用。
（5）与排钾利尿药合用，可增加低血钾所致的心律失常。
（6）增加日光敏感性药物作用。
（7）可抑制甲状腺摄取[123I]、［133I］及［99mTc］。
【药代动力学】
口服吸收迟缓且不规则。生物利用度约为50％，表观分布容积大约60L／kg，主要分布于脂肪组织及含脂肪丰富的器官。其次为心、肾、肺、肝及淋巴结。最低的是脑、甲状腺及肌肉。在血浆中62.1％与白蛋白结合，33.5％可能与?脂蛋白结合。主要在肝内代谢消除，代谢产物为去乙基胺碘酮。单次口服800mg时半衰期为4.6小时（组织中摄取），长期服药半衰期（t1/2）为13～30天。终末血浆清除半衰期可达40～55天。停药后半年仍可测出血药浓度。口服后3～7小时血药浓度达峰值。约1个月可达稳态血药浓度，稳态血药浓度为0. 92～3.75ug/m1。4～5天作用开始，5～7天达最大作用，有时可在1～3周才出现。停药后作用可持续8～10天，偶可持续45天。原药在尿中未能测到，尿中排碘量占总含碘量的5％，其余的碘经肝肠循环从粪便中排出。血液透析不能清除本品。
【相关医学资料】
本品化学名称为：(2-丁基-3-苯并呋喃基)［4-［2-(二乙氨基)乙氧基］-3，5-二碘苯基］甲酮盐酸盐。分子式：C25H29I2NO3·HCl；分子量：681.78。药物过量：有报道服用3~8克胺碘酮致过量中毒的，但没有死亡和后遗症报道。动物实验证实胺碘酮的LD50较高（>3 000mg/kg）。
发生药物过量中毒时，需立即监测心电和血压，严重心动过缓者可用β-受体激动剂或临时起搏器。低血压状态引起机体灌注不良者应用正性肌力药和/或升压药。
【适应症】
临床适用于室性和室上性心动过速和早搏、阵发性心房扑动和颤动、预激综合征等。
也可用于伴有充血性心力衰竭和急性心肌梗塞的心律失常。对其他βˉ受体阻断剂无效的顽固性阵发性心动过速也能奏效。另外，也用于慢性冠状动脉功能不全和心绞痛的治疗。
1.房性心律失常(心房颤动或心房扑动的转律，以及转律后窦性心律的维持。
2.结性心律失常
3.室性心律失常(有生命危险的室性期前收缩，室性心动过速，室性心动过速或心室纤颤的预防。
4.伴有预激综合症的心律失常。综观其药理特性，可达龙可适用于上述心律失常，尤其是伴随器质性心脏疾病而出现的心律失常。
【用量用法】
口服：开始每次２００ｍｇ，１日３次，饭后服；３日后改用维持量，每次２００ｍｇ，１日１～２次，或每次１００ｍｇ，１日３次。
静滴：３００ｍｇ加入２５０ｍｌ等渗盐水中，３０分钟内滴完。
负荷量600mg/日，连续8-10日；维持量：根据个体反应采用最小有效量一般为100-400mg/日，也可采用每周停药2天的间断治疗，即200mg/日，每周用５天。
【不良反应】
（1）心血管：较其他抗心律失常药对心血管的不良反应要少。
①窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻滞，阿托品不能对抗此反应；
②房室传导阻滞；
③偶有Q-T间期延长伴扭转性室性心动过速；主要见于低血钾和并用其它延长QT的药物时；
④以上不良反应主要见于长期大剂量和伴有低血钾时，以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠（或乳酸钠）或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱；扭转性室性心动过速发展成室颤时可用直流电转复。由于本品半衰期长，故治疗不良反应需持续5～10天。
（2）甲状腺：
①甲状腺机能亢进，可发生在用药期间或停药后，除突眼征以外可出现典型的甲亢征象，也可出现新的心律失常，化验T3、T4均增高，TSH下降。发病率约2％，停药数周至数月可完全消失，少数需用抗甲状腺药、普萘洛尔或肾上腺皮质激素治疗；
②甲状腺机能低下，发生率1％～4％，老年人较多见，可出现典型的甲状腺机能低下征象，化验TSH增高，停药后数月可消退，但粘液性水肿可遗留不消，必要时可用甲状腺素治疗。
（3）胃肠道：便秘，少数人有恶心、呕吐、食欲下降，负荷量时明显。
（4）眼部：服药3个月以上者在角膜中基底层下1/3有黄棕色色素沉着，与疗程及剂量有关，儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害。少数人可有光晕，极少因眼部副作用停药。
（5）神经系统：不多见，与剂量及疗程有关，可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外体征，服药1年以上者可有周围神经病，经减药或停药后渐消退。
（6）皮肤：光敏感与疗程及剂量有关，皮肤石板蓝样色素沉着，停药后经较长时间（1～2年）才渐退。其他过敏性皮疹，停药后消退较快。
（7）肝脏：肝炎或脂肪浸润，氨基转移酶增高，与疗程及剂量有关。
（8）肺脏：肺部不良反应多发生在长期大量服药者（一日0.8～1.2g）。主要产生过敏性肺炎，肺间质或肺泡纤维性肺炎，肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞及2型肺细胞增生，并有纤维化，小支气管腔闭塞。临床表现有气短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改变，血沉增快及血液白细胞增高，严重者可致死。需停药并用肾上腺皮质激素治疗。
（9）其他：偶可发生低血钙及血清肌酐升高。
【禁 忌】
⑴严重窦房结功能异常者禁用；
⑵II或III度房室传导阻滞者禁用；
⑶心动过缓引起晕厥者禁用；
⑷对本品过敏者禁用。
【注意事项】
（1）过敏反应，对碘过敏者对本品可能过敏。
（2）对诊断的干扰：
①心电图变化：例如P-R及Q-T间期延长，服药后多数患者有T波减低伴增宽及双向，出现u波，此并非停药指征；
②极少数有AST、ALT及碱性磷酸酶增高；
③甲状腺功能变化，本品抑制周围T4转化为T3，导致T4及rT3增高和血清T3轻度下降，甲状腺功能检查通常不正常，但临床并无甲状腺功能障碍。甲状腺功能检查不正常可持续至停药后数周或数月。
（3）下列情况应慎用：
①窦性心动过缓；
②Q-T延长综合征；
③低血压；
④肝功能不全；
⑤肺功能不全；
⑥严重充血性心力衰竭。
（4）多数不良反应剂量有关，故需长期服药者尽可能用最小有效维持量，并应定期随诊，用药期间应注意随访检查：
①血压；
②心电图，口服时应特别注意Q-T间期；
③肝功能；
④甲状腺功能，包括T3、T4及促甲状腺激素，每3～6个月1次；
⑤肺功能、肺部X射线片，每6～12个月1次；
⑥眼科检查。
（5）本品口服作用的发生及消除均缓慢，临床应用根据病情而异。对危及生命的心律失常宜用短期较大负荷量，必要时静脉负荷。而对于非致命性心律失常，应用小量缓慢负荷；
（6）本品半衰期长，故停药后换用其他抗心律失常药时应注意相互作用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可以通过胎盘进入胎儿体内，大鼠实验已证实胺碘酮对胎儿有毒性作用临床上有孕妇服用胺碘酮引起胎儿先天性甲状腺肿、甲亢和甲低的报道。新生儿血中原药及代谢产物为母体血浓度的25％。已知碘也可通过胎盘，故孕妇使用时应权衡利弊。本品及代谢物可从乳汁中分泌，服本品者不宜哺乳。
【儿童用药】儿童中应用胺碘酮的安全性和有效性尚不明确。
【老年用药】老年人口服胺碘酮需严密监测心电图、肺功能。
Cordarone Inj Loes 150Mg/3ml 6Amp 3Ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Amiodaroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Alcohol benzylicus 20 mg, Polysorbatum 80.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Ampullen zu 150 mg/3 ml ( = 50 mg/1 ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Cordarone sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
•Arrhythmien atrialen Ursprungs: Vorhofflattern oder -flimmern;
•Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien;
•Arrhythmien atrioventrikulären Ursprungs: AV-junktionale Tachykardie durch reziproken Rhythmus.
Dosierung/Anwendung
Amiodaron Injektionslösung darf nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht verwendet werden (EKG, Blutdruck).
Intravenöse Dauerinfusion
Stossbehandlung: Im Durchschnitt 5 mg/kg in ausschliesslich 250 ml 5%-iger Glukoselösung innerhalb 20 Minuten bis zu 2 Stunden verabreichen; diese Dosis kann in 24 Stunden 2 bis 3mal wiederholt werden, wobei die Tropfgeschwindigkeit dem Resultat anzupassen ist.
Die Wirkung manifestiert sich innerhalb der ersten Minuten und klingt allmählich ab. Eine Dauerinfusion muss eingesetzt werden.
Erhaltungsbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/24 Std. (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden, bis zu 1'200 mg/24 Stunden) in 250 ml 5%-iger Glukoselösung während einiger Tage. Mit der oralen Behandlung muss ab dem 1. Tag der Dauerinfusion begonnen werden.
Direkte intravenöse Injektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»)
5 mg/kg. Die Injektionsdauer darf keinesfalls unter 3 Minuten liegen. Kein anderes Produkt in die Spritze zufügen.
(Informationen über Polysorbat und spezielle Dosierungsanweisungen siehe «Hinweise für die Handhabung».)
Kardiopulmonale Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht: die intravenöse Initialdosis beträgt 300 mg (oder 5 mg/kg Körpergewicht) verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, schnell injiziert. Eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg Körpergewicht) kann bei anhaltendem Kammerflimmern in Erwägung gezogen werden.
Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kontraindikationen
•Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amiodaron oder Jod oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
•Sinusbradykardie, sino-atrialer Block.
•Atrioventrikulärer Block, Störungen der bi- oder trifaszikulären Reizleitung ohne Schrittmacher. In diesem Fall kann Amiodaron Injektionslösung unter spezialisierter Aufsicht und unter elektrosystolischer Behandlungsmöglichkeit verabreicht werden.
•Sinusknoten-Defekt ohne Schrittmacher (Risiko eines Sinusarrests).
•Kreislaufkollaps, schwere arterielle Hypotonie.
•Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- oder Hyperthyreose).
•Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»).
•Vorbestehende QT-Verlängerung.
•Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Hypokaliämie.
•Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.
Diese Kontraindikationen gelten nicht bei der Verabreichung von Amiodaron im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.
Spezifische Kontraindikationen der direkten intravenösen Anwendung:
Die direkte intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Hypotonie, schwerer respiratorischer Insuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzinsuffizienz (Gefahr der Verschlechterung).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Amiodaron Injektionslösung soll nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht (EKG, BD) verwendet werden.
Um Reaktionen an der Applikationsstelle zu vermeiden, sollte Amiodaron i.v. wenn möglich zentralvenös verabreicht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vorsicht ist geboten bei Hypotonie, bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, bei dekompensierter Kardiomyopathie oder bei schwerer Herzinsuffizienz.
Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie sind vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Bevor die beste Behandlung für den Patienten gewählt wird, sollte eine vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls (erworben oder kongenital) erkannt werden.
Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Cordarone nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben.
Herzfunktionsstörungen
Cordarone verändert das EKG. Diese «cordaroninduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».
Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein.
Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sino-atrialer oder bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt.
Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder oder CYP3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.
Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung) (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.
Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente gegen Hepatitis C und Amiodaron nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir zusammen mit DAA engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.
Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.
Alle mit diesen Medikamenten gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass bei Auftreten derartiger Symptome sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist.
Hyperthyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Entwicklung von Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.
Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Verlaufsformen mit gelegentlich tödlicher Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.
Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie.
Sehr seltene Fälle von interstitieller Pneumonie wurden unter Amiodaron i.v. berichtet.
Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), sind eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).
Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Cordarone zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung muss in Erwägung gezogen werden.
Ebenfalls wurden einige Fälle von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) nach chirurgischen Eingriffen gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Dabei wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Anästhesie: Vor chirurgischen Angriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird (siehe «Interaktionen»).
Bei Langzeitanwendung oder bei geplanter Umstellung auf eine orale Gabe, wird vor Beginn der Behandlung die Durchführung eines Tests des ultrasensiblen TSH empfohlen.
Ältere Patienten: Auf Grund limitierter klinischer Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre), sollte die Dosierung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. In der Regel sollte die Dosierung im unteren Dosisbereich begonnen werden unter Berücksichtigung, dass bei älteren Patienten die Leber-, Nieren- oder Herzfunktionen häufig vermindert sind sowie Begleiterkrankungen und andere Medikationen existieren können.
Pädiatrie: Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Die intravenöse Gabe von Amiodaron wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Cordarone Ampullen enthalten Benzyl Alkohol (siehe «Zusammensetzung»). Es wurde über tödliche Fälle von Toxizität bei Neugeborenen nach Verabreichungen von intravenösen Lösungen mit Benzyl Alkohol berichtet. Die Anzeichen einer Toxizität bei Neugeborenen äussern sich durch eine metabolische Azidose bis hin zu einer Atemdepression, manchmal begleitet von Hypotonie und Kreislaufkollaps («Gasping Syndrom»).
Zudem kann Amiodaron i.v. zu einer Auswaschung von Weichmachern wie DEHP bei Kontakt mit den Infusionsschläuchen führen (siehe «Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten»). Auf Grund tierexperimenteller Studien könnte für DEHP ein Risiko negativer Auswirkungen auf die Entwicklung des Genitaltrakts beim männlichen Fötus, Neugeborenen oder Kleinkind bestehen (siehe «Kontraindikationen»).
Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei direkter intravenöser Verabreichung
Im Allgemeinen wird auf Grund hämodynamischer Risiken (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps) diese Verabreichungsart nicht empfohlen; die venöse Verabreichung mittels einer Infusion sollte wenn immer möglich bevorzugt werden.
Die direkte intravenöse Verabreichung sollte für Notfallsituationen nach Versagen der anderen Therapiealternativen vorbehalten sein und sollte nur in der Abteilung kardiologischer Reanimation und unter einer elektronischen Überwachung verwendet werden.
Die Dosierung beträgt im Durchschnitt 5 mg/kg.
Die Injektionszeit darf auf keinen Fall kürzer sein als 3 Minuten mit Ausnahme der kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.
Keine zweite direkte intravenöse Injektion früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion geben, auch wenn vorher nur eine Ampulle gespritzt wurde (Risiko eines irreversiblen Kreislaufkollapses).
Es darf kein anderes Produkt in die Spritze hinzugefügt werden. Falls die Behandlung fortgeführt werden muss, sollte auf eine Infusion gewechselt werden. Siehe auch «Dosierung/Anwendung».
Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der Behandlung empfohlen.
Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es in den ersten 24 Stunden nach intravenöser Verabreichung von Amiodaron zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3fache über dem Normalwert liegen.
Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (inkonstante Hepatomegalie, 1,5- bis 5-fache Transaminase-Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Cordarone sofort abgebrochen werden.
Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.
Augenleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
Während der Behandlung mit Cordarone sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.
Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Entwicklung, möglicherweise fortschreitend bis zur bilateralen Erblindung, besteht.
Vorsichtsmassnahmen
Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen.
Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.
Monitoring (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thorax Röntgenbild zu machen.
Während der Behandlung wird in regelmässigen Abständen eine systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.
Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen.
Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein.
Schilddrüsenerkrankungen
Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) die Schilddrüsenfunktion (TSHu) regelmässig zu kontrollieren. Diese Überwachung muss während der Behandlung und nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden.
Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.
Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsen­hormon­spiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.
Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig leichten Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.
Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.
Interaktionen
Amiodaron wird hauptsächlich über das Zytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP3A4 metabolisiert Medikament auf die potentielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Medikamente, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern
Medikamente, die zu Torsades de pointes führen
Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen.
Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und insbesondere von Torsades de pointes:
•Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.
•Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.
•Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.
•Antihistaminika: Cimetidin.
•Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.
•Antibiotika - Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.
•Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.
•Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.
•Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.
•Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.
•Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin.
QT-verlängernde Medikamente
Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fluorochinolonen sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.
Medikamente, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der Reizleitung führen
Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind
•HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.
•Halofantrin.
•Rifampicin.
•Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalis Glykosiden. Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem).
Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können
Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Medikamente: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und die QT-Zeit überwacht werden.
Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).
Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen berichtet: Atropin resistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens.
Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.
Wirkung von Amiodaron auf andere Medikamente
Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.
Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate nach Absetzen von Amiodarone beobachtet werden.
PgP-Substrat
Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition führen.
Digitalis Glykoside: Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.
Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalis Präparate ist erforderlich.
Dabigatran: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dabigatran sind aufgrund des Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran entsprechend dem Label kann erforderlich werden.
Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin.
CYP-2C9-Substrate
Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulanzien oder Phenytoin durch die Hemmung des Zytochroms P 450 2C9.
Orale Antikoagulanzien: Die Kombination von oralen Antikoagulanzien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulanzien während und nach der Behandlung mit Cordarone.
Phenytoin: Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Zytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch).
Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.
CYP-2D6-Substrate
Flecainid: Der Flecainid-Plasmaspiegel kann durch Hemmung des Zytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen).
Substrat von CYP P450 3A4
Substanzen die durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden:
Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Inhibitor des CYP3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:
•Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der Ciclosporin-Clearance: Eine Dosisanpassung ist erforderlich.
•Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.
•Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden, erhöht.
Es wird empfohlen, bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das CYP 3A4 metabolisiert wird.
Andere über das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität), Colchicin.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron
CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine QT-Verlängerung und das Auftreten von Torsades de pointes verbunden ist.
Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interaktionen anderer Medikamente mit Amiodaron
Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.
Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Cordarone sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Fötus auszuschliessen.
In Anbetracht des transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten in signifikanter Menge sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (unter anderem Hypo- und Hyperthyreose: Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, soll die Anwendung in der Schwangerschaft generell vermieden werden, ausser bei vitaler Indikation.
Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird.
Das Stillen ist aufgrund des Übergangs von Amiodaron in signifikanter Menge in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Das Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: (>10%); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100): selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannte Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems:
Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Neutropenie und Panzytopenie.
Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: Angiödem, anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten.
Endokrine Erkrankungen: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Verlauf.
Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Haluzinationen.
Erkrangungen des Nervensystems:
Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.
Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen mit reversiblem Verlauf nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: zerebellare Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen:
Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okulare Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Cornea Degeneration.
Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie ist angezeigt.
Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert das Absetzen der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.
Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.
Unbekannte Häufigkeit: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung nach intravenöser Gabe und selten nach oraler Verabreichung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen.
Herzerkrankungen:
Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.
Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Der proarrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schweregrade), Bradykardie, meistens mässig.
Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand.
Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Kammerflimmern beschrieben worden.
Gefässerkrankungen:
Häufig: Blutdruckabfall, gewöhnlich mässig und vorübergehend. Fälle von schwerer Hypotonie oder Kollaps, infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion (vor allem bei direkter i.v.-Applikation) wurden berichtet.
Selten: Vaskulitis.
Sehr selten: Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden.
Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.
Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) sind eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich.
Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.
Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Häufig: Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveoläre Pneumonie, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.
Bei intravenöser Verabreichung kann die Häufigkeit von gelegentlich letal verlaufenden Lungenfibrosen nicht bestimmt werden. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit Bronchitis obliterans («BOOP») wird zurzeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron.
In seltenen Fällen kann bei Patienten mit oder ohne Prädisposition unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten.
Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen.
Sehr selten: Übelkeit.
Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis, akute Pankreatitis.
Leber– und Gallenerkrankungen: (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Sehr häufig: Isolierte und im allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-fache über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen.
Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit letalem Verlauf, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.
Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit letalem Verlauf berichtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch.
Selten: Alopezie.
Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Rash, im Allgemeinen wenig spezifisch und Urtikaria. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.
Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.
Unbekannte Häufigkeit: Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.
Häufigkeit unbekannt: Libidoverlust.
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen in der Pigmentierung.
Bei der Infusion besteht die Möglichkeit einer Phlebitis. Diese unerwünschte Wirkung kann durch einen Zentralvenenkatheter vermieden werden.
Untersuchungen
Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.
Überdosierung
Über die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Cordarone ist zurzeit wenig bekannt.
Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinuatriale und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien.
Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Cordarone verursachte Bradykardie ist Atropin resistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.
Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Wegen der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Lage.
Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch.
Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C01BD01
Antiarrhythmische Eigenschaften
Beim Tier
•Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlänge­rung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms, und auf einer Hemmung der Na- und Ca-Kanäle (Klasse III nach Vaughan Williams).
•Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert.
•Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Effekte.
•Verlangsamung der sinuatrialen und atrio-ventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.
•Verlängerung der Refraktär Phase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikular Knotens und des Ventrikel Myokards.
•Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktär Phase in den akzessorischen atrioventrikulären Reizleitungsbahnen.
Experimentalstudien zeigen, dass Cordarone beim Tier gegen verschiedene atriale und ventrikuläre Arrhythmie Formen wirksam ist.
Beim Menschen
Cordarone hat sich als ein Antiarrhythmikum mit Wirksamkeit bei atrialen und ventrikulären Rhythmusstörungen ausgezeichnet. Die Studien untersuchten vor allem Rhythmusstörungen, die sich gegenüber anderen Antiarrhythmika refraktär zeigten.
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Amiodaron Injektionslösung wurden in zwei klinischen, randomisierten Doppelblindstudien bei Defibrillation und Herzstillstand ausserhalb des Spitals als Folge eines epinephrin-resitenten Kammerflimmerns evaluiert.
In der ARREST-Studie wurde Amiodaron (Einzeldosis von 300 mg verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, 246 Patienten) mit Placebo (258 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 44% und Placebo 34% (p=0,03).
In der ALIVE-Studie, wurde Amiodaron (5 mg/kg verdünnt in 30 ml 5%-iger Glucose Lösung, 180 Patienten) mit Lidocain (1,5 mg/kg, 167 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 22,8% und Lidocain 12% (p=0,009).
Antianginöse Eigenschaften
Beim Tier
•Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz.
•Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Eigenschaften.
•Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Myokardarterien.
•Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aorten Drucks und der peripheren Widerstände bei.
Beim Menschen
Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die direkte intravenöse Injektion einer Dosis von 5 mg/kg Amiodaron von einer starken Gefässerweiterung begleitet ist (Herabsetzung der Nachlast). Diese Wirkung scheint grösstenteils dem Lösungsmittel (Polysorbatum 80) von Amiodaron Injektionslösung zuzuschreiben zu sein und ist im allgemeinen begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung des systolischen Druckes während der ersten 5 Minuten nach der intravenösen Injektion.
Pharmakokinetik
Absorption
Auf intravenösem Weg.
Distribution
Studien an gesunden Probanden zeigen, dass nach Einmalgabe von 5 mg/kg Cordarone Injektionslösung, dessen Distribution extrem schnell erfolgt.
Die Plasmaproteinbindung beträgt über 90%, wobei die Albumin Bindung ungefähr 60% ausmacht.
Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer ausgeprägten Gewebsaffinität.
Während der ersten Behandlungstage akkumuliert sich das Produkt in den meisten Körpergeweben, insbesondere im Fettgewebe.
Studien weisen darauf hin, dass die wirksamen Plasmaspiegel, welche keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml) liegen.
Metabolismus
Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron, sowie andere nicht identifizierte Metaboliten.
Amiodaron wird in der Leber über das Zytochrom P 450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert.
Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.
Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 und 2C8.
Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1% (OCT2-Substrat)).
In vivo belegen Daten von Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, den P-gp-Substraten und OCT2.
Elimination
Amiodaron und N-Desethylamiodaron werden hauptsächlich durch die Galle und die Fäzes ausgeschieden (65 bis 75%). Die Ausscheidung im Urin ist vernachlässigbar.
Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang, mit grossen interindividuellen Schwankungen (20 bis 100 Tage).
Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Anfangsdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.
Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.
Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss in der Behandlungspraxis berücksichtigt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Da die Ausscheidung des Produktes im Urin vernachlässigbar ist, kann Cordarone beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.
Präklinische Daten
In einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.
Sonstige Hinweise
Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten
Physikalische Inkompatibilitäten: Licht und Wärme.
Der Gebrauch von medizinischer Ausrüstung oder Material mit Weichmachern wie DEHP (Diethylhexylphthalat) zusammen mit einer Amiodaronlösung kann DEHP in diese Lösung auswaschen. Um die Exposition des Patienten mit DEHP zu minimieren, sollte die fertige Amiodaronlösung möglichst mittels medizinischer Materialien verabreicht werden, die frei von DEHP sind.
Verwenden Sie für Infusionen ausschliesslich 5%-ige Glucose Lösung. Mischen Sie die Cordarone Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
•Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
•Cordarone verändert das EKG. Diese typische «cordaroninduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität.
Besondere Lagerungshinweise
Die Cordarone-Ampullen sind vor Licht geschützt und bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C aufzubewahren. Nicht im Kühlschrank lagern.
Sie dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Cordarone Lösung enthält Polysorbat (Tween), das die Tropfengrösse der Trägerlösung verändert. Dies muss bei der Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden.
Aus galenischen Gründen sollen nicht niedrigere Konzentrationen als 2 Ampullen (300 mg) in 500 ml angewendet werden. Ausschliesslich 5%-ige Glukoselösung verwenden. Kein anderes Produkt in die Injektionslösung geben. Die Infusionslösung muss vor Licht geschützt werden.
Zulassungsnummer
41060 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
Stand der Information
Juli 2016.
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产地国家: 瑞士
原产地英文商品名:
CORDARONE Inj 3ml（150mg/3ml）/Ampule 6Ampule/box
原产地英文药品名:
AMIODARONE HCL
中文参考商品译名:
可达龙注射液 3毫升(150毫克/3毫升)/安醅 6安醅/盒
中文参考药品译名:
盐酸胺碘酮
生产厂家中文参考译名:
赛诺菲 - 安万特
生产厂家英文名:
sanofi-aventis (schweiz) ag