治疗结核的新型药物和联合用药
  结核的成功治疗需要长时间（至少6个月）的多药方案，包括抗不同分枝杆菌的活性剂。达到高治疗率是结核控制的关键点。2012年全球内有610万结核病患者，而40万患者未完成一线治疗的前期过程。这些患者感染耐多药结核率较高，对这类患者的治疗更具挑战性，主要原因是二线抗结核药物疗效更低且毒性更大。因此，药物敏感结核病需更简单和时间更短的治疗方案，耐多药结核需更有效更安全的治疗方案。此篇文章，我们将回顾一线抗结核药物固定剂量的联合；二线氟喹诺酮类药物具有缩短药物敏感性结核的治疗疗程；贝达喹啉和迪拉马尼是40多年来被批准的具有新机制的抗耐多药结核的新型药物。我们也会回顾新的每周治疗方案，即采用利福喷丁治疗潜伏结核感染。
  一线抗结核药物的固定剂量联合
  一线抗结核治疗方案（异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺治疗2个月，再用异烟肼和利福平治疗4个月）的治愈率超过95%。除已知耐药或之前治疗失败/未完成治疗而怀疑耐药的患者外，此一线治疗方案推荐用于所有患者。为避免单药的不恰当治疗并降低获得性耐药的风险，尤其直接观察治疗不能使用时，固定剂量的联合药物得到广泛使用。一项四种药物的联合使用2013年在英国进行使用。此四药联合认为降低治疗强化期患者片剂使用数目，从9-16片/天降至3-5片/天。历史中关注的是，当利福平与其它一线药物联合使用时，可降低其生物利用度。虽然质量保证已有所改善，但一项纳入15个随机对照研究，比较固定药物联合和单独药物的荟萃研究发现，联合治疗组具有更高的治疗失败和复发风险趋势，（4.2% vs 3.1%），而获得性耐药的发生无差异。评估患者满意度和依从性的少数研究显示，支持固定剂量联合药物的证据也有限。但是，固定剂量联合使用仍然是优选，原因是显著降低成本并简化了操作和后勤。
  氟喹诺酮类用于治疗药物敏感性结核
  氟喹诺酮类是一类广谱抗菌药物，其可抑制细菌DNA合成。其与此处考虑的药物具有不同的作用机制，因此与一线抗结核药无交叉耐药。其通常用于耐多药结核，虽然其疗效收到的随机对照研究支持较少，且使用大多是依据专家观点。
  对药物敏感性结核，几个随机对照研究显示，当莫西沙星替代乙胺丁醇时，其与较早和较高的痰培养转阴相关，替代异烟肼时，其具有等价转化率。因而进行了一项随机对照研究，在4个月的持续治疗阶段，每两周一次的利福喷丁和莫西沙星联合方案和初始强化期莫西沙星替代异烟肼。此研究显示，与标准方案相比，治疗失败和复发率令人无法接受（4% vs 17%）。但一项6个月的研究显示，每周使用莫西沙星和利福喷丁方案不劣于标准方案。一项大型随机对照的非劣效性，评估日常差异性的研究显示，4个月的莫西沙星治疗方案不劣于6个月的标准治疗方案。基于现有证据，不推荐氟喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核，除非患者对一线药物不耐受。
  贝达喹啉治疗耐多药结核
  二芳基喹啉类药物的贝达喹啉是首个新型抗结核类药物，其可抑制分枝杆菌ATP合成酶质子泵，破坏细胞能量依赖过程。一项Ⅱ期随机对照研究，在首个治疗6个月内，比较贝达喹啉和安慰剂，之后进行12-18个月的五种药物背景方案下、（从氨基糖苷类，氟喹诺酮类，乙胺丁醇，乙硫异烟胺和吡嗪酰胺或环丝氨酸/特立齐酮）。结果显示，贝达喹啉痰转阴的中位时间更短（83 vs 125 d），30个月内的治疗成功率为58%（安慰剂组32%）。此外，贝达喹啉组背景方案的耐药率发生较少。贝达喹啉组死亡数为10，安慰剂组为2。贝达喹啉在美国获得快速审批（近期在欧盟获得更快）用于耐多药结核而无其它治疗选择的患者。需注意的是，此为相对单一的规模较小的研究，并需更多数据。
  迪拉马尼治疗耐多药结核
  迪拉马尼是一类新型的硝基咪唑类药物，可抑制霉菌酸和部分分枝杆菌细胞壁的合成。其仅在欧盟获得批准，用于耐多药结核而无其它治疗选择的患者，基于一项8周的随机对照研究显示，在个性化背景治疗方案下，给予迪拉马尼和安慰剂治疗24个月，两组患者的痰培养转阴率分别为45.4%和29.6%。进一步的为期24个月的开放标签的分析显示了生存获益：使用迪拉马尼治疗至少6个月的患者死亡率为1%，而使用迪拉马尼或安慰剂不超过2个月的患者死亡率为8.3%。一项Ⅲ期研究，在优化的背景治疗方案下，评估迪拉马尼在首个6个月内治疗耐多药结核的疗效正在进行中。因此迪拉马尼使用的数据仍有限。
  利福喷丁治疗潜伏性结核感染
  每日服用异烟肼6个月或以上（美国推荐）或每日服用利福平和异烟肼3个月（英国推荐），潜伏性结核感染的激活风险可降低60%。由于较低的治疗完成率，这些日常治疗方案的有效性减少。
  利福喷丁是一种长效的利福霉素，可抑制细菌RNA聚合酶。利福喷丁在美国获得批准，并在欧盟中具有孤儿药地位。利福喷丁在HIV阳性患者中治疗肺结核的结果令人失望，但其长半衰期引起了治疗潜伏性结核感染的兴趣。一项多中心，开放标签的，治疗潜伏性结核感染的随机对照研究，每周给予利福喷丁和异烟肼直接观察治疗3个月 vs 日常使用异烟肼自我管理9个月。短期的利福喷丁联合治疗方案与异烟肼单药预防肺结核同样有效[结核的发展累积率0.19% v 0.43%，并且具有较高的完成率(82.1% v 69%; P<0.001)]。Ⅳ期比较直接观察和每周使用利福喷丁/异烟肼的研究正在进行。
  以上药物的安全性如何？
  有何注意事项？
  固定药物联合
  固定药物联合不良反应的发生率与药物单独使用发生率相似（表1）。肝毒性可能是多因素造成的，并且可能是由于与其它药物的联合使用或是合并症。患者患有与神经病变有关的其它病情时，推荐补充吡哆醇（表1）。由于N-乙酰转移酶2的多态性而有慢乙酰化状态的患者增加异烟肼相关毒性风险，但无需进行治疗前乙酰化状态的预测。
  表1

  氟喹诺酮类
  氟喹诺酮类广泛用于社区获得性感染，包括新增加的莫西沙星的安全性已较好的确定。严重不良反应如跟腱炎和威胁生命的肝毒性较少。具有先天性QT间期延长，电解质紊乱，器质性心脏疾病的患者和同时服用抗心律失常或延长QT间期的其它药物的患者应避免使用。
  贝达喹啉
  常见的不良反应包括恶心，关节痛，头痛和呕吐。由于来源于160例患者的临床试验证实其延长QT间期，肝毒性和过量死亡，贝达喹啉的使用受限。贝达喹啉是由细胞色素P450（CYP）3A4代谢，所以应避免使用此酶的抑制剂或诱导剂。
  迪拉马尼
  除恶心，呕吐，头晕，其它严重不良反应是焦虑，异常感，和震颤。一项纳入481例患者的安全性分析显示，除QT间期延长外，迪拉马尼和安慰剂组严重不良反应相似。低蛋白血症是QT间期延长的风险因素之一，若血清白蛋白浓度低于2.8 g/dL，不应使用迪拉马尼。
  CYP3A4强诱导剂（如卡马西平，苯妥英，和利福平）可降低迪拉马尼的浓度，应避免两者同时服用。与CYP3A4强抑制剂（克拉霉素，吡咯，洛匹那韦/利托那韦）同时服用增加与QT间期延长的代谢物浓度，应尽量避免。
  如何进行监控？
  固定药物联合
  在开始一线药物治疗前，应检测肝酶和肾功能基线。若检测结果异常，可能需给予个体化用药——如有4期或更严重慢性肾脏疾病的患者，建议减少吡嗪酰胺和乙胺丁醇的剂量。应定期进行表1中其它不良反应的评估。
其它药物
  表2列出了使用莫西沙星，贝达喹啉，迪拉马尼和利福喷丁需进行的监测
  表2