US首个美罗华生物仿制药TRUXIMA(rituximab-abbs)，获FDA推出治疗三种非霍奇金淋巴瘤.

2018年11月28日,Celltrion公司和Teva制药公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准TRUXIMA(rituximab-abbs)，一种单克隆抗体(mAb)生物仿制药。AR到RITUXAN(利妥昔单抗)治疗成人患者有三个适应症：复发或难治性，低度或滤泡性，CD20阳性，B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）作为单一药物。
  以前未治疗的滤泡、CD20阳性、B细胞非霍奇金淋巴瘤合并一线化疗，并且在患者中联合化疗对利妥昔单抗产生完全或部分反应，作为单药维持治疗。
  非进展性（包括稳定的疾病），低级别，CD20阳性，B细胞非霍奇金淋巴瘤在一线环磷酰胺，长春新碱，强的松（CVP）化疗后作为单一药物。
  “TRUXIMA的批准对于Celltrion来说是一个重要的里程碑，更值得注意的是，对于需要获得这种重要药物的患者来说，”Celltrion的首席执行官Woosung Kee说。TRUXIMA是美国第一个批准用于三种非霍奇金淋巴瘤适应症的利妥昔单抗生物仿制药，可能有助于为患者提供更大的可及性。
  FDA的批准是基于对包括基础和广泛的分析特征、非临床数据、临床药理学、免疫原性、临床疗效和安全数据的综合数据包的审查。TRUXIMA和RITUXAN在纯度、效力和安全性三个指标上无临床意义的差异。
  Teva北美商业部执行副总裁兼主管布莱登·奥格雷迪（Brendan O'Grady）说：“这是一个参与生物仿制药领域的激动人心的时刻，我们期待着将该产品推向市场。”“尤其在肿瘤学领域，人们比以往更加关注通过生物仿生剂增加治疗方案的数量给医疗系统带来更大的价值。”
  重要安全信息，包括关于致命输液反应、严重皮肤粘膜反应、乙型肝炎病毒再激活和进行性多灶性脑白质病的盒式警告。
  重要安全信息
  警告：
  致命的输液反应，严重的粘液反应，乙型肝炎病毒反应和进展性多器官白质脑病输液反应-使用利妥昔单抗产品，包括TRUXIMA，可导致严重的输液反应，包括致命的。发生在利妥昔单抗输注24小时内死亡。大约80%的致命输液反应与第一次输液有关。密切监测病人。停止TRUXIMA输液治疗严重反应并为3级或4级输液反应提供治疗
  严重的皮肤粘膜反应-在接受利妥昔单抗的患者中可能发生严重的，包括致命的皮肤粘膜反应。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活- HBV再激活可发生在利妥昔单抗产品治疗的患者中，在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。在治疗开始前对所有患者进行HBV感染筛查，并在特鲁希玛治疗期间和之后监测患者。在乙型肝炎病毒再激活事件中中止Teliga和伴随药物
  进展性多灶性白质脑病（PML），包括致命性PML，可在接受利妥昔单抗的患者中发生。
  输液反应-利妥昔单抗产品可引起严重的，包括致命的，输液相关反应。典型的严重反应发生在第一次输液期间，时间为30-120分钟。利妥昔单抗产品引起的输液反应和后遗症包括荨麻疹、低血压、血管水肿、缺氧、支气管痉挛、肺浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、室颤、心源性休克、过敏性事件或死亡。
  给药前服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。根据需要对输液反应进行医学管理（如糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张剂或氧气）。根据输液反应的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停止TRUXIMA。症状缓解后，恢复输液，至少降低50%。密切监测下列病人：那些有预先存在的心脏或肺部疾病，那些经历过先前的心肺不良反应，以及那些具有高循环恶性细胞（≥25000/mm3）的病人。
  严重的粘膜皮肤反应-在TRUXIMA治疗的患者中可能发生粘膜皮肤反应，有些甚至有致命的后果。这些反应包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡球性皮炎和中毒性表皮坏死松解。这些反应的开始是变化的，包括利妥昔单抗暴露第一天开始的报告。在经历严重皮肤粘膜反应的患者中停止Trimxa。对于有严重皮肤粘膜反应的患者，TRUXIMA的重新给药的安全性尚未确定。
  乙型肝炎病毒再激活-乙型肝炎病毒（HBV）的再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡，可能发生在用CD20导向的细胞溶解抗体（包括利妥昔单抗产品）治疗的患者中。已报告病例为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的患者，以及HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性的患者。在似乎已解决乙型肝炎感染的患者中也发生了再激活(即，HBsAg阴性、抗-HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)。
  HBV的复活被定义为HBV复制的突然增加，表现为血清HBV DNA水平的快速增加或先前HBsAg阴性和抗-HBc阳性者中HBsAg的检测。乙肝病毒复制的再激活通常随后是肝炎，即转氨酶水平的增加。在严重情况下，胆红素水平升高，肝衰竭和死亡可能发生。
  在TRUXIMA开始治疗前，通过检测HBsAg和抗HBc筛查所有HBV感染患者。对于有乙肝病毒感染前证据(HBsAg阳性[不论抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)的患者，咨询具有管理乙肝专门知识的医师，以监测和考虑乙肝病毒抗病毒治疗之前和/或Durin特鲁希玛治疗。
  在TRUXIMA治疗期间和治疗后几个月，监测有HBV当前或之前感染的证据的患者，了解肝炎或HBV重新激活的临床和实验室体征。据报道，利妥昔单抗治疗完成后长达24个月HBV重新激活。
  在TRUXIMA治疗期间乙肝病毒重新激活的患者，立即停止TRUXIMA和任何伴随的化疗，并进行适当的治疗。关于在发展为HBV再激活的患者中恢复TRUXIMA治疗的安全性的数据不足。在HBV重新激活解决的患者中恢复TRUXIMA治疗应该与具有管理HBV专业知识的医生进行讨论。
  进行性多灶性白质脑病（PML）-JC病毒感染导致PML和JC病毒感染导致PML和死亡，可能发生在经利妥昔单抗产品治疗的血液恶性肿瘤患者中。大多数诊断为PML的血液恶性肿瘤患者接受利妥昔单抗联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。大多数PML病例在上次输注利妥昔单抗12个月内被确诊。
  考虑对任何有新发神经学表现的患者进行PML的诊断。PML的评估包括但不限于与神经学家的咨询、脑MRI和腰椎穿刺。
  停止TRUXIMA，并考虑在发展为PML的患者中停止或减少任何伴随的化疗或免疫抑制治疗。
  肿瘤溶解综合征（TLS）-急性肾功能衰竭、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症或肿瘤溶解引起的高磷血症，有时是致命的，可发生在NHL患者首次输注利妥昔单抗产品后的12-24小时内。大量循环中的恶性肿瘤细胞（≥25000/mm3）或肿瘤负担过重，会增加TLS的风险。
  对高危TLS患者实施积极的静脉水合和抗高尿酸血症治疗。纠正电解质异常，监测肾功能和液体平衡，并给予支持性护理，包括透析。
  感染-严重的，包括致命，细菌，真菌，以及新的或重新激活的病毒感染可能发生在完成利妥昔单抗产品为基础的治疗期间和之后。在一些长期低丙种球蛋白血症（定义为低丙种球蛋白血症>利妥昔单抗暴露后11个月）的患者中报告了感染。新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、水痘带状疱疹病毒、西尼罗河病毒和乙型和丙型肝炎。特鲁希玛不推荐用于严重、活跃的感染患者。
  心血管不良反应-接受利妥昔单抗产品的患者可能发生心脏不良反应，包括心室颤动、心肌梗死和心源性休克。停止输注严重或危及生命的心律失常。在TRUXIMA的所有输注期间和输注后对出现临床显著心律失常或有心律失常或心绞痛病史的患者进行心脏监测。
  肾毒性-非霍奇金淋巴瘤患者服用利妥昔单抗后可能出现严重的肾毒性，包括致命的肾毒性。在临床试验中，在经历肿瘤溶解综合征的患者和伴随顺铂治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中发生了肾毒性。顺铂联合利妥昔单抗产品不是批准的治疗方案。密切监测血清肌酐升高或少尿患者肾功能衰竭的征兆和中断TRUXIMA。
  肠梗阻和穿孔-腹痛，肠梗阻和穿孔，在某些情况下导致死亡，可能发生在接受利妥昔单抗联合化疗的患者。在售后报告中，非霍奇金淋巴瘤患者记录胃肠道穿孔的平均时间为6天（1-77天）。评估是否出现腹痛或反复呕吐等梗阻症状。
免疫-利妥昔单抗产品治疗后用活病毒疫苗免疫的安全性尚未研究，在治疗前或治疗期间不建议用活病毒疫苗接种。
  胚胎-胎儿毒性-根据人类数据，利妥昔单抗产品可导致胎儿伤害由于B细胞淋巴细胞减少在婴儿暴露于利妥昔单抗在子宫内。向孕妇告知胎儿的风险。有生育潜力的女性应在接受TRUXIMA的同时使用有效的避孕措施，并在最后一剂TRUXIMA后持续12个月。
  非霍奇金淋巴瘤临床试验最常见的不良反应（≥25%）有输液反应、发热、淋巴细胞减少、寒战、感染和虚弱。

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761088s000lbl.pdf