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Kiklin Capsules (Bixalomer)

ID号：699 发布日期： 2014-07-24 截止日期：不限地区：全国浏览次数：129

キックリンカプセル250mg
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作成又は改訂年月

*2012年5月改訂（第2版）

2012年3月作成

日本標準商品分類番号

87219

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2012年3月

薬効分類名

高リン血症治療剤（リン酸結合性ポリマー）

承認等

販売名
キックリンカプセル250mg

販売名コード

ＹＪ（医情研）コード
2190032M1027

承認?許可番号

承認番号
22400AMX00661
商標名
Kiklin Capsules 250mg

薬価基準収載年月

*2012年5月

販売開始年月

*2012年6月

貯法?使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

ケース等に表示（製造後3年）

規制区分

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分（1カプセル中）

ビキサロマー　250mg

添加物

軽質無水ケイ酸、ヒプロメロース、カラギーナン、ソルビタン脂肪酸エステル

性状

剤形

硬カプセル剤

色

淡黄色

外形

号数

1号

重量

約325mg

識別コード

128

一般的名称

ビキサロマーカプセル

Bixalomer

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
腸閉塞の患者［非吸収性ポリマーのため、腸管穿孔を起こすおそれがある。］

効能又は効果

下記患者における高リン血症の改善
透析中の慢性腎不全患者

用法及び用量

通常、成人には、ビキサロマーとして1回500mgを開始用量とし、1日3回食直前に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日7,500mgとする。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
投与量は血清リン濃度が3.5～6.0mg/dLとなるよう、以下の基準を目安に適宜増減する。

2.
本剤投与開始時又は用量変更時には、1週間後を目安に血清リン濃度の確認を行うこと。

3.
増量を行う場合は1週間以上の間隔をあけて行うこと。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
便秘のある患者［症状が悪化した場合、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある。］

2.
腸管狭窄のある患者［非吸収性ポリマーのため、腸閉塞、腸管穿孔を起こすおそれがある。］

3.
腸管憩室のある患者［憩室部位に腸管穿孔を起こすおそれがある。］

4.
腹部手術歴のある患者［腸管の癒着等が生じ、腸閉塞を起こすおそれがある。］

5.
痔疾患のある患者［症状を悪化させるおそれがある。］

6.
消化管潰瘍又はその既往歴のある患者［症状を悪化又は再発させるおそれがある。］

7.
重度の消化管運動障害を有する患者［症状を悪化させるおそれがある。］

重要な基本的注意

1.
腸管穿孔、腸閉塞があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。

(1)
投与開始に先立ち、患者の日常の排便状況を確認すること。

(2)
本剤投与後に便秘の悪化、腹部膨満感等がみられた場合には、必要に応じて本剤の減量?中止等の適切な処置を行うこと。特に、高度の便秘、持続する腹痛、嘔吐等の異常があらわれた場合には、速やかに投与を中止し、腹部の診察や画像検査（単純X線、超音波、CT等）を実施し、適切な処置を行うこと。

(3)
患者には排便状況を確認させるとともに、便秘の悪化、腹部膨満感等の症状があらわれた場合には、医師等に相談するように指導すること。

2.
本剤は血中リンの排泄を促進する薬剤ではないため、食事療法等によるリン摂取制限を考慮すること。

3.
本剤は、定期的に血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度を測定しながら投与すること。血清リン、血清カルシウム及び血清PTH濃度の管理目標値及び測定頻度は、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。低カルシウム血症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤やカルシウム製剤の投与を考慮し、カルシウム受容体作動薬が使用されている場合には、カルシウム受容体作動薬の減量等も考慮すること。また、二次性副甲状腺機能亢進症の発現あるいは悪化がみられた場合には、活性型ビタミンD製剤、カルシウム製剤、カルシウム受容体作動薬の投与あるいは他の適切な治療法を考慮すること。

相互作用

相互作用の概略

併用注意（併用に注意すること）
本剤はリン酸結合性ポリマーであるため、同時に服用した場合、併用薬の吸収を遅延あるいは減少させるおそれがある。抗てんかん剤、不整脈用剤等安全性及び有効性に臨床上重大な影響を及ぼす可能性のある経口薬剤を併用する場合は、可能な限り間隔をあけて投与し、併用薬の作用の変化についても慎重に観察すること。

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等エナラプリル
アトルバスタチン
バルサルタン

臨床症状?措置方法
本剤とこれらの薬剤を併用した場合の血中濃度は、エナラプリルでは約80％に、アトルバスタチンでは約70～80％に、バルサルタンでは約30～40％にそれぞれ低下した。これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること。

機序?危険因子
本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる。

薬剤名等カンデサルタンシレキセチル
テルミサルタン
オルメサルタンメドキソミル
イルベサルタン

臨床症状?措置方法
In vitro試験で、本剤とこれらの薬剤の吸着が認められており、これらの薬剤の作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこれらの薬剤の作用を観察すること。

機序?危険因子
本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる。

薬剤名等シプロフロキサシン

臨床症状?措置方法
他のリン酸結合性ポリマーで、同時に服用した場合、シプロフロキサシンのバイオアベイラビリティが低下したとの報告がある。シプロフロキサシンの作用を減弱させるおそれがあるので、併用する場合にはこの薬剤の作用を観察すること。

機序?危険因子
本剤はリン酸結合性ポリマーであり、同時に服用した場合、これらの薬剤の吸収を遅延あるいは減少させる。

薬剤名等甲状腺ホルモン製剤
レボチロキシン等

臨床症状?措置方法
他のリン酸結合性ポリマーとレボチロキシンとの併用患者において、甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度が上昇したとの報告がある。

機序?危険因子
機序不明

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時までの国内臨床試験では502例中140例（27.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は、便秘?便秘増悪（15.9％）、硬便（2.6％）、腹部不快感（1.8％）、腹部膨満（1.0％）であった。（承認時：2012年3月）

重大な副作用

1. 虚血性腸炎（1％未満）
虚血性腸炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 消化管出血、消化管潰瘍（各1％未満）
吐血、下血及び食道、胃、十二指腸、結腸、直腸等の潰瘍があらわれることがあるので、観察を十分に行い、これらの病態が疑われる場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 便秘?便秘増悪（15％以上）
便秘?便秘増悪が高頻度で認められている。これらの症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬を考慮し、高度の場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用（類薬）

1. 腸管穿孔、腸閉塞
類薬で腸管穿孔、腸閉塞の発現が報告されているので、本剤においても十分に観察を行うこと。これらの病態を疑わせる高度の便秘、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には、投与を中止し、腹部の診察や画像検査（単純X線、超音波、 CT等）を実施し、適切な処置を行うこと。

2. 憩室炎
類薬で憩室炎の発現が報告されているので、本剤においても十分に観察を行うこと。病態が進行し腸管穿孔等の重篤な状態に至らぬよう、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 肝機能障害
類薬で AST（GOT）、ALT（GPT）、 γ-GTPの著しい上昇を伴う肝機能障害の発現が報告されているので、本剤においても十分に観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

その他の副作用

次のような症状があらわれた場合には、減量?休薬等の適切な処置を行うこと。

消化器
1～5％未満
硬便、腹部不快感、腹部膨満

消化器
1％未満
下痢、嘔吐、悪心、腹痛、胃炎、痔核

皮膚
1％未満
そう痒症

血液
1％未満
血中副甲状腺ホルモン増加

精神神経系
1％未満
下肢静止不能症候群

その他
1％未満
口渇、回転性めまい

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、消化器症状等の副作用の発現に注意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験がない。）

適用上の注意

薬剤交付時：
PTP包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

薬物動態

1. 吸収?排泄（外国人データ）
健康成人10例に14C-ビキサロマー2.5gを単回経口投与した結果、投与後168時間までに投与放射能の93.2％が糞中に検出された。投与放射能の0.00326％が尿中に検出されたものの血液中に放射能は検出されなかった。この結果より、ビキサロマーは非吸収性であると推察された1）。

2. 薬物相互作用試験

(1)
健康成人を対象として、本剤2.5gを併用したときのエナラプリル、アトルバスタチン及びバルサルタンの薬物動態への影響を検討した。その結果、エナラプリルのCmax及びAUCはいずれも約80％に低下し、アトルバスタチンの Cmax及び AUCは約70～80％に低下した2）3）。また、バルサルタンの Cmax及びAUCは約30～40％に低下した4）。

(2)
健康成人を対象として、本剤2.5gを併用したときのワルファリン、ジゴキシン及びシナカルセトの薬物動態への影響を検討した。その結果、ワルファリン、ジゴキシン、シナカルセトの血漿中濃度に対して本剤の影響は認められなかった5）～7）。（外国人データ）

臨床成績

1. 血液透析患者

(1) 比較試験
高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者104例（本剤54例、セベラマー塩酸塩50例）を対象として本剤1日1.5gから投与を開始し、1日7.5gまでの範囲で適宜増減し、12週間投与した。投与開始時の血清リン濃度（平均値±標準偏差）は、7.85±1.539mg/dLであった。投与開始時の血清リン濃度を共変量とした主解析では、投与終了時の血清リン濃度（調整済み平均±標準誤差）は、5.87±0.154mg/dLと低下が認められた。また、血清補正カルシウム濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）8.66±0.661mg/dL、投与終了時（平均値±標準偏差）8.89±0.641mg/dLと大きな変化は認められなかった8）。

(2) 長期投与試験
高リン血症を合併する血液透析中の慢性腎不全患者243例を対象として本剤1日1.5gから投与を開始し、1日7.5gまでの範囲で適宜増減を行い、48週間投与した。この結果、血清リン濃度の低下が維持された。血清リン濃度は、投与開始時（平均値±標準偏差）7.71±1.275mg/dL、投与終了時（平均値±標準偏差）5.77±1.377mg/dLであった9）。

2. 腹膜透析患者
高リン血症を合併する腹膜透析中の慢性腎不全患者34例を対象として本剤1日1.5gから投与を開始し、1日7.5gまでの範囲で適宜増減し、12週間投与した。この結果、血清リン濃度が投与開始時（平均値±標準偏差）7.77±1.199mg/dLから治療期終了時（平均値±標準偏差）6.40±1.098mg/dLへと低下した10）。
薬効薬理

1. 薬理作用

(1) 血漿リン濃度及びCa×P積低下作用
高リン食摂餌5/6腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3％の混餌投与により、血漿リン濃度（AUC値）及びCa×P積（AUC値）を有意に低下させた11）。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3％の混餌投与により、血漿リン濃度（AUC値）及びCa×P積（AUC値）を有意に低下させた12）。

(2) 血管石灰化抑制作用
ビタミンD負荷アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは2％の混餌投与により、大動脈中カルシウム量を有意に低下させた13）。

(3) 二次性副甲状腺機能亢進症改善作用
高リン食摂餌5/6腎臓摘出慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3％の混餌投与により、血漿PTH濃度（AUC値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた14）。また、アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは3％の混餌投与により、血漿PTH濃度（AUC値）及び副甲状腺重量比を有意に低下させた15）。

(4) 腎性骨異栄養症進展抑制作用
アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは 3％の混餌投与により、大腿骨の空隙面積率及び線維化面積率を低下させた。類骨面積率に対しては、ビキサロマー投与による有意な変化は認められなかった16）。

(5) 血液pH、重炭酸イオン濃度に対する作用
アデニン誘発慢性腎臓病ラットにおいて、ビキサロマーは 3％の混餌投与により、血液pH及び血液重炭酸イオン濃度の低下を改善した17）。

2. 作用機序
ビキサロマーはアミン機能性リン酸結合性ポリマーであり、消化管内でリン酸と結合して糞中へのリン排泄を促進することにより、消化管からのリン吸収を抑制し血中リン濃度を低下させる。

元培产业情报:安斯泰来制药公司(Astellas Pharma Inc.)与三和化学研究所(Sanwa Kagaku Kenkyusho CO.,LTD.)于2月20日发布消息称，已达成协议将在肾病领域进行战略性合作。双方将共同推销由三和化学制造销售的高钾血症改善药物“Argamate”以及安斯泰来正在日本国内申请批准的高磷血症治疗药物“Bixalomer”。

根据此次协议，三和化学将向安斯泰来供应“Argamate 20% 胶 25g”(通用名：Calcium Polystyrene Sulfonate，即聚苯乙烯磺酸钙)，在安斯泰来销售该产品的同时，双方将共同促进产品销售。

另外，关于安斯泰来正在日本国内申请批准的“Bixalomer”(开发代码：ASP1585)，在取得国内批准后，将由安斯泰来进行销售，双方也将共同促进该产品的销售。

安斯泰来和三和化学将通过共同促进“Argamate”和“Bixalomer”的销售，实现补足肾病领域的日本国内市场这一职能

Astellas Pharma公司所申请用于治疗慢性肾病透析的高磷血症的药物bixalomer已获日本批准。商品名为Kiklin。这将使Astellas Pharma公司从Amgen公司获得Kiklin在日本的销售权，但同时它也将要支付2200万美元的阶段性费用。

bixalomer是胺磷酸盐结合剂，通过降低胃肠道的血清无机磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。此次批准的Kiklin，规格为250mg胶囊剂，每日3次，每次500mg，餐前服用。日最大剂量不超过7500mg。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ビキサロマー（Bixalomer）

本質
〔日本名〕ビキサロマーは、N,N,N’,N’-テトラキス（3-アミノプロピル）ブタン-1,4-ジアミンと 2-（クロロメチル）オキシランが1：2.1-2.4の比で反応して得られた架橋重合体である。
〔英名〕Bixalomer is a cross-linked polymer which is obtained by a reaction between N,N,N’,N’-tetrakis（3-aminopropyl）butane-1,4-diamine and 2-（chloromethyl）oxirane with a ratio of 1：2.1-2.4.

性状
白色～帯黄白色の粉末である。水及びエタノール（99.5）にほとんど溶けない。吸湿性である。

包装

100カプセル（10カプセル×10）

500カプセル（10カプセル×50）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内報告書（海外健康成人?マスバランス試験）（DIR120044）

2)
社内報告書（健康成人?エナラプリルとの薬物相互作用試験）（DIR120046）

3)
社内報告書（健康成人?アトルバスタチンとの薬物相互作用試験）（DIR120045）

4)
社内報告書（健康成人?バルサルタンとの薬物相互作用試験）（DIR120049）

5)
社内報告書（海外健康成人?ワルファリンとの薬物相互作用試験）（DIR120050）

6)
社内報告書（海外健康成人?ジゴキシンとの薬物相互作用試験）（DIR120047）