その他の副作用

1. 全身症状

5％以上 

発熱、倦怠感、疲労、インフルエンザ様疾患

2. 全身症状

1％以上5％未満 

悪寒、口渇

3. 血液

5％以上 

ヘマトクリット減少、赤血球数減少

4. 血液

1％以上5％未満 

リンパ球数減少、網状赤血球数減少、網状赤血球数増加、溶血性貧血

5. 消化器

5％以上 

悪心、腹部不快感、上腹部痛、口唇炎、便秘、下痢、消化不良、口内炎、嘔吐

6. 消化器

1％以上5％未満 

腹部膨満、腹痛、口内乾燥、心窩部不快感、胃炎、胃食道逆流性疾患

7. 皮膚

5％以上 

脱毛症、湿疹、そう痒症、発疹、皮膚乾燥

8. 皮膚

1％以上5％未満 

薬疹、紅斑、全身性そう痒症、皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、蕁麻疹、白癬感染

9. 精神・神経系

5％以上 

頭痛、浮動性めまい、味覚異常、不眠症

10. 精神・神経系

1％以上5％未満 

体位性めまい、感覚鈍麻、嗅覚錯誤、傾眠、不安、退屈感

11. 循環器

1％以上5％未満 

高血圧、血圧低下、胸痛、胸部不快感、動悸、心房細動

12. 肝臓

5％以上 

血中ビリルビン増加、γ-GTP増加

13. 肝臓

1％以上5％未満 

AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、抱合ビリルビン増加、血中アルブミン減少、血中ALP増加、肝機能異常

14. 腎臓及び尿路

1％以上5％未満 

膀胱炎、頻尿、腎結石症

15. 筋・骨格系

5％以上 

関節痛、背部痛、筋肉痛

16. 筋・骨格系

1％以上5％未満 

筋骨格硬直、関節炎、筋痙縮、筋骨格痛

17. 呼吸器

5％以上 

咳嗽、口腔咽頭痛

18. 呼吸器

1％以上5％未満 

気管支炎、呼吸困難、口腔咽頭不快感

19. 内分泌

1％以上5％未満 

血中甲状腺刺激ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎

20. 眼

1％以上5％未満 

眼精疲労、眼乾燥、網膜症、視力低下、網膜滲出物

21. 耳

1％以上5％未満 

耳鳴、回転性めまい

22. 代謝

1％以上5％未満 

高尿酸血症

23. その他

5％以上 

注射部位反応、注射部位紅斑、注射部位そう痒感、鼻咽頭炎、体重減少、食欲減退、血中カルシウム減少、血中リン減少

24. その他

1％以上5％未満 

注射部位皮膚炎、注射部位腫脹、歯肉炎、咽頭炎、血中LDH増加、血中カリウム減少、血中尿酸増加、細胞マーカー増加、低カリウム血症、総蛋白減少

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 本剤はペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンと併用するため、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には使用しないこと。また、妊娠していないことを確認するため、リバビリンの添付文書を参照し、妊娠検査を実施すること。〔リバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎児致死作用が認められている。動物実験（ラット及びウサギ）で、バニプレビルの催奇形性作用は認められていないが、胎盤を通過することが報告されている。〕

2. 授乳中の婦人には、投与を避けること。やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。〔動物実験（ラット）で、バニプレビルを投与した親動物から授乳された児（離乳前及び離乳後）に毒性は認められていないが、乳汁中に移行することが報告されている。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。〔使用経験がない。〕

薬物動態

1. 吸収及び血漿中濃度

〈日本人における成績〉

1) 単回経口投与

健康成人に本剤300mgを空腹時単回経口投与した際、血漿中バニプレビル濃度は投与後2時間（中央値）でCmaxに達し、その後6.15時間（幾何平均）のt_1/2で消失した^1）。また、バニプレビルを40～1000mgの用量範囲で空腹時単回経口投与した際、Cmax及びAUCは用量比例性を上回って増大した^2）。（表1）

2) 食事の影響

健康成人にバニプレビル300mgを食後単回経口投与した際、空腹時投与に対するAUC_0-∞及びCmaxの幾何平均比（90％信頼区間）はそれぞれ1.34（1.13,1.58）及び1.47（1.15,1.89）であった。Tmax及びt_1/2にはほとんど変化はみられなかった。食事により臨床的に意味のある変化は認められなかった^1）。

3) 反復経口投与（ペグインターフェロンα-2a、リバビリン併用）

C型慢性肝炎患者に、ペグインターフェロンα-2a週1回及びリバビリン1日2回とともにバニプレビル100、300及び600mgを1日2回12時間ごとに28日間反復経口投与した際、バニプレビルのCmax及びAUC_0-12hrは用量比例性を上回って増大した。また、300mg投与時の投与第28日の定常状態下のCmax及びAUC_0-12hrはそれぞれ投与初日に比べ3.3倍及び2.5倍に増大した^3）。

図　C型慢性肝炎患者にペグインターフェロンα-2a週1回及びリバビリン1日2回とともにバニプレビル100～600mgを1日2回12時間ごとに反復経口投与した際の投与第28日の平均血漿中バニプレビル濃度推移（表2）

〈外国人における成績〉

1) 生物学的利用率

健康成人にバニプレビル100及び600mgを空腹時単回経口投与した際の絶対生物学的利用率はそれぞれ7.9％及び33.0％であった^4）。

2. 分布

バニプレビルを経口投与した際、定常状態における見かけの分布容積は450Lを超えると推定された。バニプレビルのヒト血漿蛋白との結合率は97.0％～98.3％と高かった。また、バニプレビルは血球へほとんど移行しなかった^5）,6）。

3. 代謝

バニプレビルは主としてCYP3Aにより複数の酸化型代謝物に代謝されて消失した^7）,8）。

4. 排泄

日本人健康成人男性にバニプレビル1000mgを空腹時単回経口投与した際、投与後12時間までの尿中排泄率は投与量の0.2％であった^2）。
外国人健康成人男性に［¹⁴C］標識バニプレビル575mgを投与した際、投与後96時間までの平均総放射能回収率は投与量の94％であり、投与量の93.3％が糞中、0.4％が尿中に排泄された。糞中に回収された放射能は主に酸化型代謝物に由来していた^8）。

5. 肝機能障害患者

Child-Pugh分類に基づく軽度（Child-Pugh A）、中等度（Child-Pugh B）及び重度（Child-Pugh C）肝機能障害外国人患者にバニプレビルを空腹時単回経口投与した際のAUC_0-∞及びCmaxの幾何平均は、健康被験者よりいずれも高く、それぞれ軽度肝機能障害患者では1.82倍及び1.57倍、中等度肝機能障害患者では3.11倍及び2.21倍、重度肝機能障害患者では8.42倍及び6.16倍に増大した。また、これら肝機能障害患者の血漿蛋白結合率は健康被験者と類似していた^9）。

6. 薬物相互作用

バニプレビルはCYP3A、OATP1B1及びOATP1B3の基質であるが、P-糖蛋白のバニプレビルの体内動態への関与はわずかである。臨床薬物間相互作用試験において、バニプレビルは弱いCYP3A阻害作用を示し、消化管のP-糖蛋白、OATP1B1、OATP1B3及びBCRPに対しても阻害作用を有しているが、CYP2C9に対する阻害は認められなかった。In vitroで認められたCYP1A2、2B6、2C8、2C19、2D6及びUGT1A1に対するバニプレビルの阻害作用はCYP2C9に対する阻害作用よりも弱いか、あるいは同程度であり、BSEP、MRP2、MRP3及びMRP4に対する阻害作用はP-糖蛋白に対する阻害作用よりも強いか、あるいは同程度であった。また、in vitroでバニプレビルはCYP2B6及び1A2を誘導しなかった^10）。
臨床薬物間相互作用試験で認められたバニプレビルの血漿中薬物動態が併用薬から受ける影響及びバニプレビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響について表3、表4に示す^{11）～18）}。

7. 心電図に対する影響

日本人健康成人48例に本剤1650mgを単回経口投与したとき、QTcF間隔に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった^19）。

表1　健康成人に本剤300mgを空腹時単回経口投与した際の血漿中バニプレビル薬物動態パラメータ

投与量 （mg）	AUC0-∞ （nM・hr）	Cmax （nM）	C12hr （nM）
300	1890 （1470,2440）	701 （511,960）	13.5 （10.9,16.6）

15例、幾何平均（95％信頼区間）

表2　C型慢性肝炎患者にペグインターフェロンα-2a週1回及びリバビリン1日2回とともにバニプレビル300mgを1日2回12時間ごとに反復経口投与した際のバニプレビルの血漿中薬物動態パラメータ

投与日	AUC0-12hr （nM・hr）	Cmax （nM）	C12hra） （nM）	Tmaxb） （hr）	t1/2c） （hr）
初日	5060 （2840,9010）	1460 （796,2690）	NA	2.5 （2.0,7.9）	2.5 （0.8）
28日	12700 （7120,22600）	4780 （2600,8790）	85.5 （65.7,111）	1.5 （1.0,3.0）	2.3 （0.8）

4例、幾何平均（95％信頼区間）、NA：該当なし
a）：17例（投与第7日及び投与第28日の併合データ）、b）：中央値（最小値,最大値）、c）：調和平均（標準偏差）

表3　バニプレビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響（外国人データ）

併用薬	併用薬の 1回用量	本剤の 1回用量	例数 併用／ 非併用	バニプレビルの血漿中薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時（90％信頼区間） AUC	バニプレビルの血漿中薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時（90％信頼区間） Cmax
ケトコナゾールa） （経口）11）	400mg （QD、反復）	300mg （単回）	8／8	9.02 （6.53,12.46）	5.92 （4.30,8.15）
リトナビル12）	100mg （BID、反復）	300mg （単回）	9／10	11.10 （7.88,15.64）	4.34 （2.93,6.42）
ジルチアゼム13）	240mg （QD、反復）	300mg （単回）	10／10	1.95 （1.63,2.32）	2.02 （1.52,2.68）
リファンピシン14）	600mg （単回）	300mg （単回）	8／8	7.82 （6.22,9.85）	7.15 （5.90,8.66）
リファンピシン14）	600mg （QD、反復）	300mg （BID、反復）	8／8	1.22 （0.83,1.80）	1.26 （0.86,1.85）

QD：1日1回投与、BID：1日2回投与
a）：経口剤は国内未発売

表4　併用薬の薬物動態に及ぼすバニプレビルの影響（外国人データ）

併用薬	併用薬の 1回用量	本剤の 1回用量	例数 併用／ 非併用	併用薬の血漿中薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時（90％信頼区間） AUC	併用薬の血漿中薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時（90％信頼区間） Cmax
ミダゾラム15）	2mg （単回）	600mg （BID、反復）	12／12	1.81 （1.56,2.10）	1.26 （1.14,1.39）
ジゴキシン16）	0.5mg （単回）	600mg （BID、反復）	14／14	1.63 （1.43,1.85）	1.38 （1.20,1.57）
ロスバスタチンa）,17）	5mg （単回）	300mg （BID、反復）	12／12	1.22 （1.09,1.36）	2.88 （2.40,3.46）
ワルファリン18）	30mg （単回）	600mg （BID、反復）	12／11	R（+）体 1.09 （1.04,1.14）	R（+）体 0.94 （0.88,1.00）
ワルファリン18）	30mg （単回）	600mg （BID、反復）	12／11	S（-）体 1.00 （0.97,1.04）	S（-）体 0.88 （0.83,0.94）

BID：1日2回投与
a）：日本人データ

臨床成績

日本人C型慢性肝炎患者を対象とした国内第III相試験成績概要は以下のとおりであった。

(1) 過去にインターフェロン等の治療を受けたことのない患者^20）

ジェノタイプ1かつ高ウイルス量（コバスTaqMan HCV「オート」：5.0LogIU／mL以上）のC型慢性肝炎未治療患者を対象として、本剤^a）の有効性及び安全性を検討することを目的としたプラセボ^b）対照無作為化並行群間比較試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は、対照群で55.1％（54／98例）、本剤群で83.7％（82／98例）であり、本剤群と対照群との対比較において、統計学的に有意な差が認められた（p＜0.001、IL28B遺伝子の一塩基多型及び年齢を層としCochran-Mantel-Haenszel法で調整した）。

(2) 過去のインターフェロン等の治療後に再燃した患者^21）

ジェノタイプ1かつ高ウイルス量（コバスTaqMan HCV「オート」：5.0LogIU／mL以上）のC型慢性肝炎既治療再燃患者を対象として、本剤^a）の有効性と安全性を検討することを目的とした非盲検試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は、92.0％（23／25例）であった。

(3) 過去のインターフェロン等の治療が無効であった患者^22）

ジェノタイプ1かつ高ウイルス量（コバスTaqMan HCV「オート」：5.0LogIU／mL以上）のC型慢性肝炎既治療無効患者を対象として、本剤^c）の有効性と安全性を検討することを目的とした非盲検試験を実施した。その結果、投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率は、61.9％（26／42例）であった。

表　国内第III相臨床試験成績

前治療	投与群	投与終了後24週目のHCV RNA陰性化率
初回	対照b）群	55.1％（54／98例）
初回	本剤a）群（12週投与群）	83.7％（82／98例）
再燃	本剤a）群（12週投与群）	92.0％（23／25例）
無効	本剤c）群（24週投与群）	61.9％（26／42例）

a）バニプレビル（12週間投与）とペグインターフェロンα-2b及びリバビリン（24週間投与）の3剤併用投与
b）ペグインターフェロンα-2b及びリバビリン（48週間投与）の2剤併用投与
c）バニプレビル、ペグインターフェロンα-2b及びリバビリン（24週間投与）の3剤併用投与

薬効薬理

1. 作用機序^{23）～25）}

バニプレビルはHCV複製に必須であるHCV NS3／4Aセリンプロテアーゼに可逆的に結合する大環状ペプチド構造の阻害剤である。バニプレビルはヒトセリンプロテアーゼや他のプロテアーゼと比較してHCV NS3／4Aセリンプロテアーゼに高い選択性を持つ。

2. 抗ウイルス作用（in vitro）^23）

バニプレビルの各酵素に対する阻害作用は、HCVジェノタイプ1a、1b、4a、5a及び6aでは強く（IC₅₀＜0.20nM）、ジェノタイプ2a及び2bではやや弱く、ジェノタイプ3aでは弱かった。バニプレビルはHCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞で顕著な阻害活性を示し、EC₉₀値はそれぞれ4.0及び3.9nMであった。また、40％正常ヒト血清存在下での活性変化は、7倍未満であった。バニプレビルは細胞毒性を示さなかった（Hela細胞及びHuh-7細胞でのCC₅₀値：それぞれ＞25μM及び＞50μM）。レプリコン細胞でのバニプレビルとインターフェロンα-2b又はリバビリンとの併用効果は概して相加的若しくは相加／相乗的であった。

3. 抗ウイルス作用（in vivo）^26）

HCV感染チンパンジー（HCVジェノタイプ1a）にバニプレビルを7日間（5mg／kg、1日2回）経口投与したところ、投与第2～5日に血漿中HCV RNA量が速やかに1／10⁵未満に減少し、この低下は投与期間中維持された。

4. 薬剤耐性^{20）～23）}

HCVジェノタイプ1a及び1bレプリコン細胞パネルを用いてバニプレビルの抗ウイルス活性の変化をみたところ、R155、A156及びD168のアミノ酸変異によりバニプレビルに対する感受性の変化がみられた。EC₉₀値が100倍以上となったのは、HCVジェノタイプ1aではR155K／T及びD168A、また、HCVジェノタイプ1bではR155G／K／Q／W、A156T／V及びD168A／G／K／T／V／Yの各変異であった。他方、V36、T54、Y56及びQ80を含む他のアミノ酸配列における変異に対するバニプレビルのEC₉₀値の変化は、HCVジェノタイプ1bのF43S（14.8倍）を除き概ね5倍未満であった。
国内第III相臨床試験でのバニプレビルによる治療非奏効にはD168の変異^a）の関与が大きいことが示唆された。また、治療開始前に既に存在していた変異として多く見られたものはY56、Q80及びV170の変異^a）であったが、これらはバニプレビルを含む3剤併用療法の成果に顕著な影響を及ぼさなかった。
a）ABI 3730XL DNA Analyzer（ダイレクトシークエンス法）を使用

有効成分に関する理化学的知見

一般名

バニプレビル

化学名

（5R, 7S, 10S）-10-（1, 1-Dimethylethyl）-N-｛（1R, 2R）-1-［N-（cyclopropanesulfonyl）carbamoyl］-2-ethylcyclopropyl｝-15, 15-dimethyl-3, 9, 12-trioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19-hexadecahydro-2, 23：5, 8-dimethano-1H-benzo［n］［1, 10, 3, 6, 12］dioxatriazacyclohenicosine-7-carboxamide

分子式

C₃₈H₅₅N₅O₉S

分子量

757.94

構造式

 

性状

白色の粉末。メタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けやすく、水に極めて溶けにくい。

取扱い上の注意

冷蔵保存しないこと（カプセルが脆くなる可能性があるため）。

包装

バニヘップカプセル150mg：28カプセル（ブリスター 4カプセル×7）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 049）

2) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 008）

3) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 016）

4) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 015）

5) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 048）

6) バニプレビルの蛋白結合に関する検討（社内資料）

7) バニプレビルの代謝に関する検討（社内資料）

8) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 012）

9) バニプレビルの薬物動態の検討（社内資料 005）

10) バニプレビルのin vitro酵素阻害及び誘導に関する検討（社内資料）

11) バニプレビルの薬物動態に及ぼすケトコナゾールの影響の検討（社内資料 020）

12) バニプレビルの薬物動態に及ぼすリトナビルの影響の検討（社内資料 006）

13) バニプレビルの薬物動態に及ぼすジルチアゼムの影響の検討（社内資料 030）

14) バニプレビルの薬物動態に及ぼすリファンピシンの影響の検討（社内資料 026）

15) ミダゾラムの薬物動態に及ぼすバニプレビルの影響の検討（社内資料 010）

16) ジゴキシンの薬物動態に及ぼすバニプレビルの影響の検討（社内資料 024）

17) ロスバスタチンの薬物動態に及ぼすバニプレビルの影響の検討（社内資料 046）

18) ワルファリンの薬物動態に及ぼすバニプレビルの影響の検討（社内資料 025）

19) バニプレビルのQT間隔に対する作用の検討（社内資料 011）

20) 国内第III相臨床試験成績（社内資料 043）

21) 国内第III相臨床試験成績（社内資料 044）

22) 国内第III相臨床試験成績（社内資料 045）

23) バニプレビルのin vitroでの作用（社内資料）

24) バニプレビルの選択性の検討（社内資料）

25) Liverton, N. J. et al.：Antimicrob Agents Chemother. 2010；54：305

26) バニプレビルのin vivoでの作用（社内資料）

文献請求先

文献請求先・製品情報お問い合わせ先
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医療関係者の方：フリーダイヤル0120-024-961

長期投与医薬品に関する情報

**本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号（平成18年3月6日付、一部改正）に基づき、平成27年11月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされている。

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製造販売元