[摘要] 唑来膦酸是异环型第三代双磷酸盐类药物，它能抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放，抑制癌细胞黏附于骨基质，降低癌症患者的骨转移发生率。临床上用于辅助治疗发生骨转移的癌症患者，以减少发生高钙血症、骨痛和骨折的危险；还可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病，延缓骨转移的发生，短期用药，长期用药，长期显效。现综述唑来膦酸的药理作用、药动学和临床评价。
[关键词] 唑来膦酸；药理作用；药动学；临床研究
二膦酸盐类药物是近20年发展起来的一类新药，对老年性骨质疏松的预防和治疗有显著作用，现在人工合成的双膦酸盐类药物已有300种，其中有10多种已进入或正在进入临床，用来治疗多种因素引起的骨溶解性病变。二膦酸盐类药物的发展大致分为3代：第一代有羟乙基双膦酸盐、氯甲双膦酸盐、氨羟双膦酸等，其中，羟乙基双膦酸盐在不少国家已补列入药典；1993-1997年，第二代二膦酸盐类药物帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、替鲁膦酸钠和伊班膦酸钠在美国、法国、德国、意大利、中国等国家先后上市；第三代代表药为唑来膦酸。
唑来膦酸是瑞士诺华公司研发的，2000年10月在加拿大首次上市，同年5月在英国上市，2001年8月获美国FDA批准，商品名Zometa，剂型为粉针剂，规格为4mg/支。
1 药理作用
本品白色结晶性粉未，易溶于氢氧化钠溶液，微溶于水和盐酸，不溶于有机溶剂。
唑来膦酸作为第三代异环型含氮二膦酸盐药物，其主要药理作用就是通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它还能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛和降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生率。
唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，达到抑制骨吸收的目的。另外，肿瘤产生的各种刺激因子可诱导钙离子的释放，而唑来膦酸能阻断这种作用，减慢骨转移的发生的发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。唑来膦酸还具有直接的体内、外抗肿瘤作用。
Witters等进行的一项体外实验中，将COX-2抑制剂分别与唑来膦酸的紫杉萜联合使用，分别使它们作用在经HER-2/meu转染的MCF/18细胞和对照组的人乳腺癌细胞MCF/neo上。结果药物对2个细胞系的抑制作用都增加了。并具有剂量依赖性。但MCF/18细胞对唑来膦酸的敏感性要低于MCF/neo，前者对唑来膦酸的敏感性在9%~53%，后者的敏感性为18%~67%。实验还表明，与3种药物中的任何2种联合使用相比，3个药物的联合使用能更有效的抑制细胞增长，并能减轻药物的不良反应。
此外，在Jagder等进行的体外实验中，将唑来膦酸与其他常规抗癌药物（如紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松等）联合使用，发现唑来膦酸与它们的促细胞凋亡协同，比单独使用它们中的任何一种的抗肿瘤作用者强。
2 药动学
唑来膦酸的药动学不受年龄（40~85岁）、性别、体重和种族的影响，其血药浓度变化符合（三相过程）。体外试验表明，唑来膦酸与血细胞成分的新和力很强，与血浆蛋白的结合率也较低，在起初的24h内，给药量的（44±18）%可从尿中检测到，其余主要与骨组织结合。随后缓慢释放进入全身循环瑞经肾脏消除。
Chen等将19例伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组：第1组患者肌酐清除率>80mL·min-1，第2组50~80 mL·min-1，第3组10~50 mL·min-1。3组患者每次均给予唑来膦酸4mg，每月1次。结果表明：第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者，但给药24h内的尿中药物排出量（36%）要高于第3组（28%）。另外，持续给药后，3组患者中并未发现药物积累的现象，且患者的肾功能也未发生改变。
Skerjance等进行的一项试验中，36例伴骨转移的癌症患者随机分为4组，其给药方案分别为：4mg·5min-1(n=5),4mg·15min-1(n=7)，8mg·15min(n=12)和16mg·15min-1(n=12)。结果表明，唑来膦酸的血浆分布具有多相性，由药-时曲线可知，在给药后24h内，血药浓度由峰浓度衰减为峰浓度的1%，t1/2为0.2和1.4h；在给药后的2~8d中，血药浓度虽然很低，但表现出相对稳定性，t1/2为39和45h。由第1，3，4组的药-时曲线还可看出，24h内的曲线下面积和峰浓度具有时间依赖性和轻微的累积性。延长输液时间（由5min增加到15min），可以使峰浓度降低34%，但不影响24h内的曲线下面积。唑来膦酸在尿中的排出量不受剂量、输液的持续时间和次数的影响，在分别给药4，8，16mg后，0~24h内其平均尿排出量为：（38±13）%，（41±14）%和（37±17）%。
3 药物相互作用
唑来膦酸对细胞色素P450有轻度的抑制作用，它不能与含钙离子的药物共同输液，因为唑来膦酸能和钙离子形成络合物，使输液中出现沉淀。
4适应证及临床研究
本品在临床上主要作为辅助治疗用药，用于肺、乳腺、头颈部及肾脏肿瘤引起的恶性高钙血症，预防多种恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病。
4．1与单独应用抗肿瘤药物组比较 Lipton 等在一项多中心的随机试验中，以常规的抗癌药物为对照组，将唑来膦酸（4mg）用于患肾细胞癌并发骨转移的患者，每3个星期给药1次，持续9个月。以给药后患者的骨骼相关事件的发生率及第一次发生骨骼相关事件的时间为指标,结果表明,唑来膦酸组的骨骼相关事件的发生率明显低于对照组(37%vs74%)，骨骼相关疾病进一步发展的危险性也比后者降低了61%，第一次发生骨骼相关事件的时间也明显比对照组晚（前者未出现，后者在给药后72d发生。）提示唑来膦酸在预防的癌症骨转移疾病方面具有更大的优越性。
Rosen等在一项随机对照试验中，733例患肺癌或其他实体瘤的患者被分别给予唑来膦酸4mg，8mg减至4mg及常规抗肿瘤药物，以给药后患者的骨骼相关事件（skeletal-relatde event,SRE）的发生率，及第一次发生骨骼相关事件的时间为指标，结果表明，对照组、唑来膦酸（4mg）组及唑来膦酸（8mg减至4mg）组SRE的发生率分别为44%，38%和35%。另外，与对照组相比，首次出现骨骼相关疾病的时间也得到延缓。
4．2与第二代双膦酸类药物比较 在一项多中心、双盲试验中，Maxwell等对唑来膦酸和帕米磷酸二钠的安全性和有效性进行了对比。1648例患者被随机分为2组，分别给予唑来膦酸4mg，输液15min及帕米磷酸二钠90mg，输液120min，均每3~4周给药1次，治疗24个月。其评价指标为出现SRE的比率及骨骼相关事件、骨骼并发症或其他复杂事件首次发生的时间。在这25个月的随访中发现，二药都可以有效减少癌症患者发生SRE的比率，但唑来膦酸能更有效降低出现骨骼并发症的危险性，比用帕米膦酸二钠该危险比率降低16%。另外，在患乳腺癌的患者中，用唑来膦酸比用帕米磷酸二钠更有效，在减少发生SRE的危险性方面，前者比后者的危险性降低20%，比使用抗雄激素疗法治疗的危险性降低30%。在患多发生骨髓瘤的患者中，使用唑来膦酸和帕米磷酸二钠的效果并无太大差异。
5 药物不良反应
Evdokiou等试验发现，相同量的唑来膦酸（4mg）输液时间在超过5min和超过15min相比，前者对肾功能的损伤明显高于后者；如果给予8mg的唑来膦酸，患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比用4mg时明显增加，因此，在使用唑来膦酸治疗期间，应制定相应的肾功能参数，并对患者的肾功能进行监测。
此外，唑来膦酸的不良反应还有发热、血细胞减少、精神错乱、恶心、疲劳、关节痛、心动过缓、肌酐升高、味觉倒错、口渴、低钙血症、低磷酸盐血症、潜在癌症恶化、便秘和呼吸困难等。
6 小结
唑来膦酸作为第三代双膦酸药物，不仅能够更有效降低癌症患者骨及软组织转移的发生率，且使其输注时间由以前所需的2h减少至15min，给患者和护理人员者带来很大的方便。但本品在孕妇、哺乳期妇女及儿童中的安全性还有待评价。