【摘要】

目的 比较国产与进口唑来膦酸注射液治疗恶性肿瘤骨转移的成本—效果比。方法 对恶性肿瘤骨转移患者178例随机分为两组，93例使用国产唑来膦酸注射液，85例使用进口唑来膦酸注射液，每4周重复使用1次。观察比较两组患者生活质量改善率及不良反应发生率。结果 国产唑来膦酸注射液与进口唑来膦酸注射液在生活质量改善率方面分别为37.63%（35/93）和42.35%（36/85），在不良反应发生率方面分别为22.58％（21/93）和23.53％（20/85），两者差异均无统计学意义。结论 成本—效果比显示，国产唑来膦酸较进口唑来膦酸低。
 
【关键词】 唑来膦酸 生活质量 不良反应 成本—效果比

骨转移是恶性肿瘤晚期常见的并发症之一，是癌症疼痛和降低患者生活质量的主要原因。转移性骨病可引起骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件(SRE)［1］。因此，在2005年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上专家提出,治疗肿瘤转移性骨病的根本目标为：减轻癌症患者痛苦，预防、减少或推迟SRE的发生。而唑来膦酸作为第三代双膦酸盐类药能有效缓解骨转移引起的骨痛和高血钙症，与第二代帕米二膦酸盐类比较最大的特点是高效，低剂，作用迅速，并且具有良好的耐受性［2］，是目前治疗和预防恶性肿瘤骨转移并发症和恶性肿瘤引起的高钙血症的首选药物。现通过收集本院2006年1月至2008年6月住院骨转移晚期恶性肿瘤患者178例资料，比较国产与进口唑来膦酸注射液的疗效与安全性。
1  资料与方法
1.1  一般资料 

本次观察178例患者，均经SPECT（发射计算机体层摄影）、CT或MRI检查，证实为恶性肿瘤骨转移，心、肝、肾脏器功能基本正常，KPS评分≥40分，预计生存期在3个月以上。应用国产唑来膦酸93例（试验组），应用进口唑来膦酸85例（对照组）。试验组：男62例，女31例，年龄22～75岁（中位年龄53岁）；肺癌29例，乳腺癌20例，食管癌12例，鼻咽癌8例，多发性骨转移7例，贲门癌2例，前列腺癌3例，纵隔恶性肿瘤2例，卵巢癌2例，直肠癌1例，肾癌1例，输尿管癌1例,肝癌1例，腰椎转移性癌1例，小脑髓母细胞癌1例，血管平滑肌肉瘤1例，纤维肉瘤1例。对照组：男56例，女29例，年龄24～76岁（中位年龄55岁）；肺癌27例，乳腺癌18例，食管癌9例，鼻咽癌9例，多发性骨转移4例，贲门癌3例，前列腺癌2例，直肠癌2例，膀胱癌2例，纵隔恶性肿瘤1例，肾癌1例，子宫肌瘤1例，胸椎转移性癌1例，腹膜后转移癌1例，右小腿肉瘤1例，右臀高分化细胞瘤1例，横纹肌肉瘤1例，多发性骨髓瘤1例。两组基本情况相似，具有可比性。

1.2  药品及给药方法 

试验组应用国产注射用唑来膦酸冻干粉（商品名艾朗，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：4mg/5ml），对照组应用进口注射用唑来膦酸冻干粉（商品名择泰，瑞士诺华公司生产，规格：4mg/5ml），均取4mg溶于5％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液100ml中，静脉滴注时间不少于15min，与抗肿瘤用药间隔至少24h，每4周重复给药1次。
1.3  疗效观察 

疗效观察指标包括：疼痛程度，活动能力，生存质量(karnofsky performance status，KPS)改善，血清钙下降程度以及不良反应发生率。根据WHO推荐,主诉疼痛分为4级，0级：无明显疼痛；1级：轻度疼痛，可耐受，不需药物止痛，可正常生活，睡眠不受干扰；2级：疼痛不可忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰，用一般镇痛药可缓解；3级：剧烈疼痛，并伴有植物神经功能紊乱，严重影响睡眠，需用强力麻醉镇痛剂。

1.4  疗效评价 

按《WHO疼痛程度分级标准》［3］。完全缓解（CR）：疼痛完全消失。部分缓解（PR）：中度或重度疼痛减转为轻度疼痛，无须止痛药。轻度缓解（MR）：仅由重度疼痛减轻为中度疼痛，需用止痛药。无缓解（NC）：疼痛不缓解或加重。

1.5  生活质量改善和活动能力评价  按KPS评分［4］（10分为1个级差）。显效：KPS提高2个级差以上。有效：KPS提高1个级差。稳定：KPS不变。无效：降低1个级差以上。

1.6  药品不良反应  在治疗中检测患者体温、血压，密切观察药品不良反应。副作用包括一过性的急性期反应（如类感冒症状：轻度发热、食欲减退、疲劳乏力、头痛和流感样症状）、皮疹、血清离子的变化（钙、镁、磷），以及间发性血肌酐值的上升。文献还显示使用唑来膦酸治疗骨转移患者，其低血钙和低血磷的发生率较低，急性期症状都是一过性、可以控制。低血钙和低血磷症可以通过每日补充维生素D和钙来预防发生，对肾功能（血肌酐）的影响与剂量和给药速度相关，当输注速度加快，对肾功能的影响加大，因此用药期间也应注意监测血清钙离子的变化及血肌酐和血肌酐清除率的变化。

1.7  统计学方法  计数资料采用χ2检验。以P0.05，差异无统计学意义。KPS评分数据变化见表1。

表1  两组用药前后KPS评分比较

2.2  两组疼痛评级比较  见表2。

表2  两组疼痛评级级别对比

2.3  两组不良反应发生率比较  患者治疗期间发生不良反应主要发热、畏寒，呈类流感表现，以及恶心呕吐等胃肠道反应症状。试验组发热（38℃以上）畏寒19例（19/93,占20.43%），恶心呕吐2例（2/93，占2.15%);对照组发热畏寒17例（17/85,占20.00%），恶心呕吐3例（3/85，占3.53%)。发热畏寒发生率两组比较，χ2=0.0005,P0.05，差异无统计学意义。
2.4  成本—效果（CEA）分析  运用成本—效果分析法进行研究，其表示方法有两种：成本（C）—效果（E）比(C/E)和增量成本（ΔC）—效果（ΔE）比(ΔC/ΔE)。C/E表示单位疗效所花费的成本；ΔC/ΔE是以最低成本为对照，其它方案与之对比而得到的增量成本—效果比。两组成本效果分析见表3。

表3  成本—效果分析（CEA）

3 讨论
唑来膦酸通过以下三个途径达到抑制骨量流失，Ca++质释放，降低骨痛，骨折和脊髓压迫的危险，同时减少高钙血症的发生：（1）抑制蛋白质异戊二烯化，影响破骨细胞功能，导致细胞凋亡［5］；（2）直接作用于成骨细胞，提高OPG（骨吸收抑制剂）分泌，抑制破骨细胞介导的骨吸收降低Ca++水平等发挥止痛效果［6］；（3）直接抑制焦膦酸法尼酯合成酶（甲醛戊酸通路中的关键酶）的活性［7］，有效降低Ca++水平，发挥止痛效果。

KPS治疗前后不变，应作有效控制，还是无效，应该增加观察的指标进一步考量。对于一个进展型的应当作有效控制，否则情况更糟，对于稳定型的应当作无效判断，本文在无法判断情况下作无效判断。

骨骼是多种实体瘤的转移部位。有研究表明［8］，唑来膦酸用于治疗实体瘤骨转移患者，不良反应的发生率与既往是否用过双膦酸盐无关。因此，可以排除既往用过双膦酸盐对患者的影响。

国产和进口唑来膦酸所含成份一样，但由于生产工艺、质量控制不同造成药品纯度、杂质不同。通过本比较分析，在改善患者生存质量方面和不良反应方面，国产唑来膦酸与进口唑来膦酸差异无统计学意义，说明两者在疗效与安全性方面大致相仿。

考虑两者的价格成本，做成本—效果比及增量成本—效果比分析，结果显示：（1）国产唑来膦酸C/E值较低，即性价比较高；（2）使用进口唑来膦酸，每增加单位疗效，成本就增加436.34元，成本不菲。按照药物经济学的原理，在疗效和安全性相仿的前提下，国产唑来膦酸是较为经济的选择。