2011年5月20日FDA批准索坦[Sutent](苹果酸舒尼替尼[sunitinib malate])新适应证 批准日期：2011年5月20日；公司：辉瑞公司 美国食品和药品监督管理局 2011年5月20日批准索坦[Sutent](舒尼替尼)治疗位于胰腺外科不能切除或已播散至机体其它部分的进行性神经内分泌癌性肿瘤患者(转移)。 胰腺中发现的神经内分泌肿瘤是缓慢-生长和罕见的。估计在美国每年少于1,000新病例。 这是此病患者FDA的第二个新批准，在5月5日监督管理局批准Afinitor (依维莫司[everolimus])。 FDA药物评价和研究中心的肿瘤药品室主任Richard Pazdur, M.D 说：“FDA认为重要是为癌症患者提供尽可能多的治疗选择”“管理局致力于与公司将创新性新治疗至市场并且鼓励公司继续开拓被批准药物的另外用途。” 在一项171例转移(晚期)或局部晚期(疾病不能用外科切除)疾病患者接受索坦或一种安慰剂(糖丸)单一研究中确定索坦的安全性和有效性。研究设计测定患者疾病播散或恶化前生命时间长度(无进展生存)。通过无癌症播散或恶化而延长生命中位时间长度为患者提供效益，研究结果证实索坦无进展生存为10.2个月与之比较接受安慰剂患者为5.4个月。 用索坦治疗神经内分泌胰腺肿瘤患者中，最常报道副作用包括腹泻，恶心，呕吐，疲乏，厌食，高血压，能量丧失(虚弱)，胃(腹)痛，毛发颜色变化，口炎症(口炎)，和感染-斗争白血细胞减低(中性粒细胞减少)。 FDA还-批准索坦治疗晚期肾癌患者(转移肾细胞癌)和治GIST患者(胃肠道间质瘤)，一种罕见胃，肠，或食道癌。 处方资料重点 索坦[SUTENT]® (苹果酸舒尼替尼sunitinib malate)口服胶囊 美国初始批准：2006 最近重要修改 黑框警告 7/2010 适应证和用途，完全胰腺神经内分泌肿瘤(1.3) 5/2011 剂量和给药方法，对pNET推荐剂量 (2.2) 5/2011 剂量和给药方法，调整剂量 (2.3) 5/2011 警告和注意事项，肝毒性 (5.1) 7/2010 警告和注意事项，妊娠 (5.2) 5/2011 警告和注意事项，左心室功能不全 (5.3) 5/2011 警告和注意事项，高血压 (5.5) 5/2011 警告和注意事项，出血事件 (5.6) 5/2011 警告和注意事项，甲状腺功能不全 (5.7) 5/2011 警告和注意事项，伤口愈合 (5.8) 5/2011   适应证和用途 索坦是一种激酶抑制剂适用于治疗： （1）胃肠道间质瘤(GIST)用甲磺酸伊马替尼[imatinib mesylate]后疾病进展对或不能耐受。(1.1) （2）晚期肾细胞癌(RCC). (1.2) （3）有不可切除局部晚期或转移疾病的进行性，分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)患者。(1.3) 剂量和给药方法 GIST和RCC: （1）50 mg口服每天1次，有或无食物，4周治疗接着2周停药。(2.1) pNET: （1）37.5 mg口服每天1次，有或无食物，继续无计划的停止-治疗期。(2.2) 调整剂量： 建议根据个人安全性和耐受性中断给药和/或剂量调整12.5 mg. (2.3) 剂型和规格 胶囊：12.5 mg，25 mg，50 mg (3) 禁忌证 无 (4) 警告和注意事项 （1）曾观察到肝毒性，包括肝衰竭。监视肝功能检验开始治疗前, 每个治疗疗程期间，和当有临床指示时。对3或4级药物-相关肝不良事件应中断索坦和如未解决终止.如患者随后经受肝功能检验中严重变化或有肝衰竭的其它征象和症状，不要再开始索坦。(5.1) （2）应建议有生育能力妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。(5.2) （3）曾发生心脏毒性包括左室射血分数降低至低于正常低限和心衰包括死亡。监视患者充血性心衰征象和症状。(5.3) （4）曾观察到QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]。对发生QT间期延长较高危患者中慎用。当使用索坦时， 应考虑对治疗心电图和电解质监查。(5.4) （5）可能发生高血压。监视血压和需要时治疗。 (5.5) （6）曾发生出血事件包括肿瘤-相关出血。进行系列完全血计数和体格检查。 (5.6) （7）可能发生甲状腺功能不全。患者有征象和/或症状提示甲状腺机能低下或甲状腺机能亢进应进行实验性监视甲状腺功能和按标准医学实践治疗。(5.7) （8）进行大手术患者建议暂时中断治疗索坦。(5.8) （9）在动物研究中观察到肾上腺出血。在应激时如手术，创伤或严重感染时监视肾上腺功能。(5.9) 不良反应 最常见不良反应(≥20%)是疲乏，虚弱，发热，腹泻，恶心，粘膜炎/口炎，呕吐，消化不良，腹痛，便秘，高血压，周边水肿，皮疹，手-足综合征，皮肤脱色，干皮肤，毛发颜色变化，味觉变化，头痛，背痛，关节痛，肢体痛，咳嗽，呼吸困难，厌食，和出血。(6) 为报告怀疑不良反应，联系Pfizer, Inc.电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 CYP3A4抑制剂：当与强CYP3A4抑制剂给药时考虑减低索坦剂量。(7.1) CYP3A4诱导剂：当与CYP3A4诱导剂给药时考虑增加索坦剂量。 (7.2) 14.3 胰腺神经内分泌肿瘤 在不可切除pNET患者中进行的3期研究是单药索坦的一项多中心，国际，随机化，双盲，安慰剂对照研究。要求患者12个月前内有记录的确定的RECIST-疾病进展和被随机化(1:1)接受或37.5 mg 索坦(n=86)或安慰剂(n=85)每天1次无方案停止-治疗期。主要目的是在接受索坦患者相比接受安慰剂患者比较无进展生存(PFS)。其它终点包括总生存(OS), 客观反应率(ORR)，和安全性。在研究中允许使用生长抑素类似物。 索坦和安慰剂组件人口统计指标有可比性。此外，索坦患者49%有非-功能性肿瘤相比of安慰剂患者为52%，而在两组中92%患者有肝转移。总共66%索坦患者接受既往全身治疗与之比较of 安慰剂患者为72%而35%索坦患者曾接受生长抑素类似物与之比较安慰剂患者为38%。患者被治疗直至疾病进展或撤出研究。疾病进展时，或研究结束，在一个分开延伸研究中患者被提供使用索坦。 因独立资料监视委员会建议，在预先指定中期分析前提早终止研究。这可能导致过高估计PFS效应的大小。研究者和独立评估二者均见到PFS对索坦超过安慰剂临床上有意义的改善。在被评价的所有基线特征子组中均观察到风险比有利于索坦。在分析时间OS数据不够成熟。在索坦组中有9例死亡和安慰剂组21例死亡。观察到ORR中统计显著差别有利于索坦超过安慰剂。 在表10中总结了疗效结果和图3中是PFS 的Kaplan-Meier曲线。 图3.在pNET 3期研究中PFS的Kaplan-Meier曲线