索坦（苹果酸舒尼替尼）在晚期肾癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中的应用；

 
摘要：索坦（苹果酸舒尼替尼）是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程【1】。FDA已经批准用于晚期肾细胞癌和恶性胃肠间质瘤。很多实验证实，舒尼替尼对非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤也有效。关键词：受体酪氨酸激酶，抗血管生成，肿瘤，舒尼替尼舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物，抑制受体酪氨酸激酶被认为可阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，同时杀死肿瘤细胞的活性【1】。美国FDA2006年1月26日宣布批准舒尼替尼用于晚期肾癌和胃肠道间质瘤。舒尼替尼目前在其他实体瘤中也用应用，并且效果显著。本文重点对舒尼替尼在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中的应用做一综述。
1、药理学
舒尼替尼一般在口服给药后6-12小时达最大血浆浓度。进食对其生物利用度无影响。舒尼替尼及其主要代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%。舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内达稳态浓度。剂量的61%通过粪便排泄，肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响【1】。
2、作用机制
舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似【1】。进而发挥抑制肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的作用。
3、索坦（舒尼替尼）治疗胃肠间质瘤
2006年1月26日, 美国FDA批准舒尼替尼治疗胃肠间质瘤。一项由欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）等56个地区参与实施对格列卫抵抗或者不能耐受的胃肠间质瘤患者, 索坦显著延长胃肠间质瘤患者疾病无进展生存期（PFS）和延长总生存期。格列卫治疗失败后，改用索坦组疾病无进展生存期为5.6个月，而安慰剂组为1.4个月。
4、索坦在晚期肾癌中的应用
舒尼替尼与a干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究，客观缓解率索坦组46％，而干扰素组仅有12％。2008年ASCO 报告索坦最新生存期数据为28.1个月，而干扰素组仅14.1个月。索坦是迄今为止第一个也是唯一突破两年生存期的治疗。

5、索坦（苹果酸舒尼替尼）在非小细胞肺癌中的应用
Socinski等人进行了一项开放、单组、多中心、II期研究，评价舒尼替尼在晚期NSCLC患者中的使用，按照4/2方案给予患者舒尼替尼50 mg/天。得出结论，舒尼替尼在难治性NSCLC患者的治疗中显示出临床疗效，并且其耐受良好，大多数不良事件为1或2级，还需要进行深入的试验，来评价在NSCLC患者中舒尼替尼与其他药物或方案连用的疗效，以及舒尼替尼连续给药方案的疗效【3】。舒尼替尼37.5 mg/天持续给药对于NSCLC具有良好的中位OS，并且普遍耐受良好，3/4级不良事件发生率低；建议进行深入的研究【4】.。舒尼替尼作为晚期NSCLC患者巩固治疗的疗效，所报告的舒尼替尼相关不良事件与之前舒尼替尼试验中报告的相似【5】。Frickhofen等人进行了一项I期剂量递增研究，以评价舒尼替尼与吉西他滨+顺铂联合给药，得出结论，在该晚期NSCLC患者人群中，舒尼替尼37.5 mg 2/1方案加吉西他滨1000 mg/m2 和顺铂 80 mg/m2 ，是安全并可以耐受的。吉西他滨增量至1250 mg/m2和舒尼替尼连续给药的研究正在进行【6】。一项随机、双盲、多中心、II期探索性试验中，Blumenschein等人评价了厄洛替尼联合/不联合舒尼替尼用于NSCLC治疗的有效性和安全性得出结论，舒尼替尼与厄洛替尼联合持续给药安全且可耐受。观察到的2例剂量限制性毒性，而最常报告的不良事件为疲乏和腹泻。12名患者中的2名达到经证实的PR【7】。
6、索坦（苹果酸舒尼替尼）在乳腺癌中的应用
既往接受过治疗的 MBC 患者的 II期、开放、多中心研究,评价了舒尼替尼在既往接受过蒽环类抗生素和紫杉类治疗的转移性乳腺癌患者（MBC）中的应用，该研究的总体缓解率为 11%（7/64）。7 名患者全部达到部分缓解（PR）。舒尼替尼耐受良好【8】。Kozloff等人在一项 I期研究中评价了舒尼替尼+紫杉醇作为一线治疗用于晚期乳腺癌的安全性、药动力学和抗肿瘤活性,研究评价了舒尼替尼+紫杉醇联合作为一线药物治疗晚期乳腺癌患者的应用，可测量病灶患者的客观缓解率（ORR）为 38.9%（7/18）。2 名患者达到完全缓解（CR），5 名患者达到 PR。联合治疗总体来说耐受良好【9】。Mariani 发表了一项最大耐受剂量的舒尼替尼和多西紫杉醇联用作为晚期乳腺癌患者一线治疗的探索性研究的初期结果，一项研究评价了舒尼替尼+多西紫杉醇联合作为一线药物治疗晚期乳腺癌患者的应用，13 名患者达到PR（72.2%）（13/18）。大多数不良事件（AE）为轻至中度【10】。Lyandres 等人发表了一项 I期舒尼替尼常规剂量联合环磷酰胺和甲氨喋呤用于 MBC 患者的临床研究，评价了舒尼替尼 25 mg/天与常规剂量给予环磷酰胺和甲氨蝶呤药联合治疗难治性 MBC 患者的应用，66.6%（4/6）的患者在第 8 周时达到疾病稳定（SD）。最常见的严重 AE 为中性粒细胞减少【11】。Tryfonopoulos 等人进行了一项体外研究，以评价舒尼替尼单药和舒尼替尼联合曲妥单抗在 HER2阳性乳腺癌细胞系中的抗肿瘤活性。体外研究发现，在人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性的乳腺癌细胞系中，舒尼替尼单药具有一定的抗肿瘤活性，而与曲妥珠单抗联用时，其抗肿瘤活性增强【12】。
7、索坦（苹果酸舒尼替尼）在前列腺癌中的应用
Zurita等人发表了一项正在进行的、多中心II期临床试验的初步数据，该试验评价了舒尼替尼与多西紫杉醇和泼尼松龙联用作为转移性激素难治性前列腺癌（mHRPC）患者一线治疗的抗肿瘤活性。在中位治疗时间达到了3.7个月时，14名患者（45%）达到部分缓解（PR），9名患者（29%）达到疾病稳定（SD），3名患者（10%）出现疾病进展（PD）。 Periman等人进行了一项II期临床试验，以评价舒尼替尼在基于多西紫杉醇的化疗后转移性CRPCa中的应用 。36名可评价患者的中位PFS为21.1周（范围2.6～46.6周），12周的PFS率为79%。患者的中位OS为46.6周[范围2.6～52.0（某些患者仍在治疗中）]，6个月的生存率为68.5% Zurita等报道了一项进行中的开放、剂量发现、I/II期临床试验评价舒尼替尼与多西紫杉醇和泼尼松龙联合应用于进展期的对去势治疗抵抗前列腺癌（CRPCa）患者的疗效 。安全性和耐受性良好，潜在的客观缓解率（ORR）为32% 作者得出结论：舒尼替尼与多西紫杉醇和泼尼松龙联合应用安全且耐受性良好，初步证明其有望成为mHRPC有效的一线治疗药物。
8、索坦（苹果酸舒尼替尼）在黑色素瘤中的应用
一项开放性、多中心、非随机的Ⅳ期临床 ，入组标准为：组织学证实Ⅳ期黑色素瘤；免疫组化提示CD117表达≥10％；ECOG PS ≤ 1；预期生存时间≥ 3个月；所有的非骨髓抑制治疗和骨髓抑制治疗必须分别在入组前4周结束；对前期接受放疗的骨骼需小于全身骨的25％。舒尼替尼：37.5mg/次，1/日，持续4周，间歇2 周为一周期。结果：PR 1例，SD 10例，PD 4例；疾病控制率（CR+PR+SD）：73%。
9、展望
索坦（苹果酸舒尼替尼）不仅在晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤中效果显著，在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中也显示出抗肿瘤活性。舒尼替尼单药或联合化疗用于非小细胞肺癌，乳腺癌，前列腺癌，黑色素瘤等需要更多的临床试验来证明疗效和安全性。