2005年10月22-23日,利妥昔单抗(美罗华)全球研讨会在德国美丽的港口城市汉堡召开。金秋季节,全球500余名专家参加此次会议。短短的2天时间,来自欧美著名的专家,分别就淋巴瘤包括惰性和侵袭性淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病从基础到临床等多个专题,报告了目前利妥昔单抗治疗的最新研究进展,现将主要内容报告如下:
利妥昔单抗治疗侵袭性淋巴瘤
侵袭性B细胞淋巴瘤是目前最常见的淋巴瘤类型,主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL),其治疗近年有了新的进展。无庸置疑,最重要的进展是证明CD20单抗利妥昔单抗可进一步提高淋巴瘤常规化疗的效果。
GELA98.5 最新研究结果表明,经过5年的随访,对于60岁以上的弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),R-CHOP方案的有效率、无进展生存率(PFS)和总生存率一直均优于CHOP方案,并使R-CHOP的无事件生存期(EFS)较对照组CHOP延长2.7年(图1)。此外,来自全球的多中心随机对照研究(MinT研究)同样证实,在一线治疗年龄小于60岁的弥漫大B细胞NHL中,R-化疗组无论是近期疗效还是远期生存率均优于常规化疗组;并且亚组分析发现,既往Ⅲ期临床研究证明CHOEP(CHOP+VP-16)疗效优于CHOP,而加用利妥昔单抗后,R-CHOEP、R-CHOP的治疗失败时间(TTF)相似(图2),但后者的不良反应明显为低。因此,利妥昔单抗已成为治疗弥漫大B的标准治疗方案。对于年轻的国际预后指数(IPI)高危患者,远期疗效还不满意,仍需进行深入探讨。目前欧洲正在进行R-ACVBP与ACVBP的Ⅲ期临床研究,旨在证明利妥昔单抗除对CHOP和CHOP类似方案增效外,能否进一步提高高剂量强度和高剂量密度方案的治疗效果。
复发侵袭性NHL,如果化疗敏感,目前主要通过自体移植获得较高的远期生存率(无事件生存率为66%),常规化疗不敏感者移植后远期生存率不超过30%。以往曾有报道,利妥昔单抗与多个二线化疗如EPOCH、ICE、TT和CEMOXA等挽救方案联合,能提高有效率。本次会议上美国纽约纪念医院的Craig Moskowitz报告该院采用利妥昔单抗加上自体移植治疗复发DLBCL,初步结果显示,利妥昔单抗可提高AHSCT医治复发侵袭性NHL的远期疗效,而不增加不良反应的发生率。
会上,针对DLBCL的预后指标进行了广泛的讨论,作为纯临床的预后指标,IPI存在诸多局限,根据肿瘤细胞基因表达的特点而进行分类似更合适,例如,年轻女性原发纵隔弥漫大B NHL的5年生存率高达64%,而GCB( germinal centre B cell-like )的疗效次之,5年OS为59%,ABC 组(activated B cell-like )预后最差,5年OS为30%,根据淋巴瘤细胞的基因表达分型是NHL未来分类的发展方向,将有助于寻找更有效的个体化方案。
MCL是目前治疗比较棘手的侵袭性NHL亚型,CHOP效果差,欧洲CHOP/DHAP 以及美国Hyper CVAD 方案可提高疗效。近年报告利妥昔单抗与CHOP以及FCM 方案联合,可明显提高有效率和完全缓解(CR)率,延长TTF,但总的来说缓解期仍较短,仍有必要寻找更佳的治疗方法。本次会上,欧洲专家介绍了正在进行的多中心随机对照研究,主要比较包括常规化疗、利妥昔单抗、自体造血干细胞移植和非清髓性移植等多种方法的远期治疗效果和不良反应的差异。
利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤
惰性淋巴瘤目前仍无标准化疗方法,晚期患者不能治愈,反复复发,最终导致死亡。由于治疗手段的增加,惰性淋巴瘤成为近年淋巴瘤研究热点。在治疗复发惰性淋巴瘤时,利妥昔单抗以其较好的疗效和较低的不良反应而成为主要的研究方案。利妥昔单抗首先被FDA批准治疗复发滤泡型NHL,近年有4项大规模Ⅲ期临床研究,比较常规化疗与利妥昔单抗联合化疗(CVP,CHOP,MCP和CHVP)一线治疗滤泡型NHL的效果,4项研究的结果均表明,利妥昔单抗组的有效率、CR率和远期生存率较高,并且3项研究的结果证明,利妥昔单抗可提高总生存率。因此,根据现有的结果,利妥昔单抗联合常规化疗应该是一线治疗惰性淋巴瘤的标准方案。
尽管惰性淋巴瘤对首次化疗有效,但最终都会复发,疗效随着复发的次数增加而变差,中位生存期为8~10年,如何延长惰性NHL的有效维持时间一直备受关注,近年有不少的Ⅱ、Ⅲ期临床研究讨论这一问题。迄今已有5项随机对照研究比较了利妥昔单抗在常规化疗后维持治疗的价值,结果显示,5项临床研究均证实,维持治疗可延长有效的维持时间,如EORTC 20981研究中,利妥昔单抗维持组PFS比对照组延长近2年( 38个月比15个月)(图3);另一项研究发现,利妥昔单抗维持治疗,其PFS是对照组的4倍(31.1个月比7.4个月),取得了令人满意的结果,但这些疗效能否转化为远期生存率优势,尚有待于进一步随访。
对于复发的惰性淋巴瘤,特别是曾用利妥昔单抗的患者,再次应用利妥昔单抗仍然有效,并且疗效可能与首次治疗相似,与化疗联用同样可获得较好的效果,如氟达拉滨+利妥昔单抗治疗复发性惰性NHL,有效率为90%,CR达80%;另一方案BMR (Bedamustine+米托蒽醌+利妥昔单抗)的有效率为93%,CR为40%。惰性淋巴瘤近年的另一进展是,年轻的复发患者,在常规治疗缓解后,加用自体或异基因造血干细胞移植作为巩固治疗,两种不同治疗手段均能延长患者的总生存率,特别是欧洲CUP Ⅲ期临床研究的结果显示,无论是否进行体外净化,自体移植的近期和远期疗效均优于单用常规化疗组,取得了相当不错的疗效。利妥昔单抗能否与上述这些治疗方法联合应用而进一步提高疗效,相关的研究正在进行中,我们期待着这些研究结果。
利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)
CLL目前仍是不能治愈的疾病,多次复发后最终演变成为化疗耐药,为了提高CLL的治疗效果,目前有多种方法可选择,其中现阶段研究较活跃的是CD20单抗的治疗。利妥昔单抗单药治疗CLL的效果不很理想,给予较高剂量或较大剂量密度时,有效率可提高到40%~45%。近期,更多关注的是利妥昔单抗与化疗的协同作用机制,临床前研究提示,氟达拉滨可下调补体耐药蛋白CD46、CD55和CD59,使CLL细胞对补体介导的细胞杀伤作用较为敏感,此外,利妥昔单抗可下调抗凋亡蛋白的表达,而使CLL细胞对化疗敏感。因此,大多数的研究均以利妥昔单抗联合化疗治疗CLL。2005年Wierda 等报道氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗177例复发CLL,有效率为73%,CR为25%,无论患者是否曾用过利妥昔单抗、FC、氟达拉滨抑或烷化剂,各亚组的疗效均获得上述水平。TTP和OS分别为28个月和39个月,这一结果相当喜人,其真正临床价值有待前瞻性随机对照研究REACH (FCR 比 FC)结果的证实。
目前,CLL的治疗目标应为分子生物学缓解或治愈,故CLL患者经利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗后,应采用更强烈的巩固治疗方法(如干细胞移植联合其他同位素结合的单克隆抗体)以达到治愈的目的。
其 他
与上届美罗华国际会议不同的是,本次会议除大多数讲者来自欧洲和美洲外,尚有来自发展中国家的专家介绍了各自的治疗经验,使会议增色不少。同时,还有相当部分的作者以壁报的形式报道了各自的治疗结果。
总之,作为第一个成功应用于治疗NHL的单克隆抗体利妥昔单抗,为NHL的治疗开创了崭新的篇章。现阶段利妥昔单抗联合化疗一线治疗惰性或侵袭性淋巴瘤的临床地位得到了进一步确立,利妥昔单抗维持治疗以及利妥昔单抗治疗CLL和套细胞淋巴瘤的临床研究不断深入,相信通过以利妥昔单抗为代表的新一代免疫化疗的应用,将为提高淋巴瘤根治率带来新希望。
利妥昔单抗治疗侵袭性淋巴瘤
侵袭性B细胞淋巴瘤是目前最常见的淋巴瘤类型,主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL),其治疗近年有了新的进展。无庸置疑,最重要的进展是证明CD20单抗利妥昔单抗可进一步提高淋巴瘤常规化疗的效果。
GELA98.5 最新研究结果表明,经过5年的随访,对于60岁以上的弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),R-CHOP方案的有效率、无进展生存率(PFS)和总生存率一直均优于CHOP方案,并使R-CHOP的无事件生存期(EFS)较对照组CHOP延长2.7年(图1)。此外,来自全球的多中心随机对照研究(MinT研究)同样证实,在一线治疗年龄小于60岁的弥漫大B细胞NHL中,R-化疗组无论是近期疗效还是远期生存率均优于常规化疗组;并且亚组分析发现,既往Ⅲ期临床研究证明CHOEP(CHOP+VP-16)疗效优于CHOP,而加用利妥昔单抗后,R-CHOEP、R-CHOP的治疗失败时间(TTF)相似(图2),但后者的不良反应明显为低。因此,利妥昔单抗已成为治疗弥漫大B的标准治疗方案。对于年轻的国际预后指数(IPI)高危患者,远期疗效还不满意,仍需进行深入探讨。目前欧洲正在进行R-ACVBP与ACVBP的Ⅲ期临床研究,旨在证明利妥昔单抗除对CHOP和CHOP类似方案增效外,能否进一步提高高剂量强度和高剂量密度方案的治疗效果。
复发侵袭性NHL,如果化疗敏感,目前主要通过自体移植获得较高的远期生存率(无事件生存率为66%),常规化疗不敏感者移植后远期生存率不超过30%。以往曾有报道,利妥昔单抗与多个二线化疗如EPOCH、ICE、TT和CEMOXA等挽救方案联合,能提高有效率。本次会议上美国纽约纪念医院的Craig Moskowitz报告该院采用利妥昔单抗加上自体移植治疗复发DLBCL,初步结果显示,利妥昔单抗可提高AHSCT医治复发侵袭性NHL的远期疗效,而不增加不良反应的发生率。
会上,针对DLBCL的预后指标进行了广泛的讨论,作为纯临床的预后指标,IPI存在诸多局限,根据肿瘤细胞基因表达的特点而进行分类似更合适,例如,年轻女性原发纵隔弥漫大B NHL的5年生存率高达64%,而GCB( germinal centre B cell-like )的疗效次之,5年OS为59%,ABC 组(activated B cell-like )预后最差,5年OS为30%,根据淋巴瘤细胞的基因表达分型是NHL未来分类的发展方向,将有助于寻找更有效的个体化方案。
MCL是目前治疗比较棘手的侵袭性NHL亚型,CHOP效果差,欧洲CHOP/DHAP 以及美国Hyper CVAD 方案可提高疗效。近年报告利妥昔单抗与CHOP以及FCM 方案联合,可明显提高有效率和完全缓解(CR)率,延长TTF,但总的来说缓解期仍较短,仍有必要寻找更佳的治疗方法。本次会上,欧洲专家介绍了正在进行的多中心随机对照研究,主要比较包括常规化疗、利妥昔单抗、自体造血干细胞移植和非清髓性移植等多种方法的远期治疗效果和不良反应的差异。
利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤
惰性淋巴瘤目前仍无标准化疗方法,晚期患者不能治愈,反复复发,最终导致死亡。由于治疗手段的增加,惰性淋巴瘤成为近年淋巴瘤研究热点。在治疗复发惰性淋巴瘤时,利妥昔单抗以其较好的疗效和较低的不良反应而成为主要的研究方案。利妥昔单抗首先被FDA批准治疗复发滤泡型NHL,近年有4项大规模Ⅲ期临床研究,比较常规化疗与利妥昔单抗联合化疗(CVP,CHOP,MCP和CHVP)一线治疗滤泡型NHL的效果,4项研究的结果均表明,利妥昔单抗组的有效率、CR率和远期生存率较高,并且3项研究的结果证明,利妥昔单抗可提高总生存率。因此,根据现有的结果,利妥昔单抗联合常规化疗应该是一线治疗惰性淋巴瘤的标准方案。
尽管惰性淋巴瘤对首次化疗有效,但最终都会复发,疗效随着复发的次数增加而变差,中位生存期为8~10年,如何延长惰性NHL的有效维持时间一直备受关注,近年有不少的Ⅱ、Ⅲ期临床研究讨论这一问题。迄今已有5项随机对照研究比较了利妥昔单抗在常规化疗后维持治疗的价值,结果显示,5项临床研究均证实,维持治疗可延长有效的维持时间,如EORTC 20981研究中,利妥昔单抗维持组PFS比对照组延长近2年( 38个月比15个月)(图3);另一项研究发现,利妥昔单抗维持治疗,其PFS是对照组的4倍(31.1个月比7.4个月),取得了令人满意的结果,但这些疗效能否转化为远期生存率优势,尚有待于进一步随访。
对于复发的惰性淋巴瘤,特别是曾用利妥昔单抗的患者,再次应用利妥昔单抗仍然有效,并且疗效可能与首次治疗相似,与化疗联用同样可获得较好的效果,如氟达拉滨+利妥昔单抗治疗复发性惰性NHL,有效率为90%,CR达80%;另一方案BMR (Bedamustine+米托蒽醌+利妥昔单抗)的有效率为93%,CR为40%。惰性淋巴瘤近年的另一进展是,年轻的复发患者,在常规治疗缓解后,加用自体或异基因造血干细胞移植作为巩固治疗,两种不同治疗手段均能延长患者的总生存率,特别是欧洲CUP Ⅲ期临床研究的结果显示,无论是否进行体外净化,自体移植的近期和远期疗效均优于单用常规化疗组,取得了相当不错的疗效。利妥昔单抗能否与上述这些治疗方法联合应用而进一步提高疗效,相关的研究正在进行中,我们期待着这些研究结果。
利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)
CLL目前仍是不能治愈的疾病,多次复发后最终演变成为化疗耐药,为了提高CLL的治疗效果,目前有多种方法可选择,其中现阶段研究较活跃的是CD20单抗的治疗。利妥昔单抗单药治疗CLL的效果不很理想,给予较高剂量或较大剂量密度时,有效率可提高到40%~45%。近期,更多关注的是利妥昔单抗与化疗的协同作用机制,临床前研究提示,氟达拉滨可下调补体耐药蛋白CD46、CD55和CD59,使CLL细胞对补体介导的细胞杀伤作用较为敏感,此外,利妥昔单抗可下调抗凋亡蛋白的表达,而使CLL细胞对化疗敏感。因此,大多数的研究均以利妥昔单抗联合化疗治疗CLL。2005年Wierda 等报道氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗177例复发CLL,有效率为73%,CR为25%,无论患者是否曾用过利妥昔单抗、FC、氟达拉滨抑或烷化剂,各亚组的疗效均获得上述水平。TTP和OS分别为28个月和39个月,这一结果相当喜人,其真正临床价值有待前瞻性随机对照研究REACH (FCR 比 FC)结果的证实。
目前,CLL的治疗目标应为分子生物学缓解或治愈,故CLL患者经利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺治疗后,应采用更强烈的巩固治疗方法(如干细胞移植联合其他同位素结合的单克隆抗体)以达到治愈的目的。
其 他
与上届美罗华国际会议不同的是,本次会议除大多数讲者来自欧洲和美洲外,尚有来自发展中国家的专家介绍了各自的治疗经验,使会议增色不少。同时,还有相当部分的作者以壁报的形式报道了各自的治疗结果。
总之,作为第一个成功应用于治疗NHL的单克隆抗体利妥昔单抗,为NHL的治疗开创了崭新的篇章。现阶段利妥昔单抗联合化疗一线治疗惰性或侵袭性淋巴瘤的临床地位得到了进一步确立,利妥昔单抗维持治疗以及利妥昔单抗治疗CLL和套细胞淋巴瘤的临床研究不断深入,相信通过以利妥昔单抗为代表的新一代免疫化疗的应用,将为提高淋巴瘤根治率带来新希望。