近年来,系统性红斑狼疮(SLE)的治疗成为风湿病临床研究的热点问题之一。新的临床试验不断开展,新药、新治疗手段层出不穷。为此,纽约州立大学Downstate医学中心Dooley和Ginzler对SLE免疫治疗进行了回顾和总结,并发表于今年2月出版的北美风湿病临床杂志(Rheumatic Dis Clin North Am)上。

对传统免疫抑制剂的新认识

环磷酰胺

美国国立卫生研究院(NIH)的随机临床试验证实,传统治疗增殖性狼疮肾炎的方案是环磷酰胺(CTX)冲击治疗。标准冲击方案是:CTX 0.5~0.75 g/m2(不超过1.0 g/m2),每月1次,6个月后改为相同剂量每3个月1次,总疗程2年。同时配合口服泼尼松,并规律减量。

但是,传统方案存在缺陷。长期随访显示,虽然患者肾功能改善较好,但远期总体生存率并未提高,且这种强免疫抑制剂的疗效通常在治疗几年后才较明显。此外,CTX治疗所致的不良反应也很突出,最明显的不良反应包括感染危险增加,性腺早衰,恶性肿瘤发生率增加等。尽管不良反应很明显,仍有相当一部分患者无法达到缓解,或在维持阶段复发。

最近,欧洲一些医学中心开始采用CTX小冲击方案(0.5 g,每1~2周1次),并在维持治疗阶段用其他免疫抑制剂代替CTX,如硫唑嘌呤(AZA),使患者总体生存率有所提高。

ELNT试验(欧洲狼疮肾炎试验)结果证实了该观点。90例Ⅳ型狼疮肾炎患者被分为两组,一组为NIH方案(每月冲击1次,共6个月,之后每3个月冲击1次,共2个月);另一组为小冲击方案(0.5 g,每周冲击1次,共6周)。诱导阶段完成后开始维持治疗,两组均口服AZA 1 mg/kg/d。平均随访时间为73个月。

结果显示,NIH方案组缓解率为54%,小冲击组缓解率为71%。长期随访显示两组复发率无显著差异,且终末期肾病、血肌酐升高2倍者及死亡率也无显著性差异。

随访27个月后,对其中20例患者进行二次肾活检,结果表明,两组在活动指数降低及慢性化程度增加方面无显著性差异。
  该研究提示,CTX小冲击方案在疗效上不亚于传统冲击方案,不良反应明显减少,是SLE新的治疗方向。

硫唑嘌呤

AZA治疗SLE有很长的历史,但一直存在骨髓抑制这一突出问题。商品化AZA代谢物检测试剂盒的出现,使剂量调节更加个体化,不良反应减少,从而达到最佳治疗效果。这种试剂盒最早用于炎性肠病,目前已经越来越多的用于SLE治疗。在监测AZA代谢物条件下,硫代嘌呤甲基转移酶活性低的患者仍可谨慎使用AZA。

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯(MMF)治疗狼疮肾炎是近年的热点之一,多项临床试验表明,与CTX相比,MMF不良反应少,疗效不劣于CTX。表1(见第11版)总结了6项MMF治疗狼疮肾炎的大规模随机对照临床试验,可以看出,无论在诱导治疗或维持治疗阶段,与CTX相比,MMF都具有肯定疗效。

其他免疫抑制剂

1. 甲氨蝶呤

两项研究显示,每周应用甲氨蝶呤(MTX)对SLE的皮肤病变和活动性关节炎疗效明显。但近期有研究表明,SLE患者与类风湿关节炎相比,服用MTX后更易发生口腔溃疡和肝功能损害,因而不容易坚持用药。该药在SLE的应用中可能有一定前景,但尚待进一步大样本对照研究。

2. 来氟米特

来氟米特(LEF)是嘧啶合成途径的抑制物,早期仅用于治疗类风湿关节炎。近年来不少研究表明LEF治疗SLE也可获得很好的疗效,降低患者疾病活动度(ECLAM及SLEDAI评分的改善),尤其是对以关节炎为主要表现的SLE疗效确切。研究显示,LEF在狼疮肾炎的治疗中也取得了满意的效果,且不良反应少。

静脉丙种球蛋白

静脉丙种球蛋白(IVIg)的作用机制包括封闭效应细胞上Fc受体,以及Fab段提供的抗独特型抗体对病理性免疫反应的负调控作用。IVIg对难治性、重症SLE,例如肺出血、白细胞破碎性血管炎、多神经病变等有一定的疗效,但也存在不良反应,尤其是导致肾功能不全加重,原因与制剂中的蔗糖成份引起的渗透性肾病有关。但目前尚缺少大规模随机对照研究,且不同制剂IVIg的效价(Fab段含有的抗独特型抗原的数目)有所不同,增加了疗效比较的难度。

环孢素A和他克莫司

环孢素A(CyA)和他克莫司(FK-506)均可阻断白介素(IL)2转录,抑制T细胞活化。研究显示,他们均可减少患者尿蛋白,改善肾功能。但对于改善整体病情活动度以及改善低补体血症的疗效,目前尚不肯定。在膜性肾病治疗中,CyA可起到减少激素用量的作用,但对该类患者进行二次肾活检时,并未发现病理学指标的改善。另外,有文献报道,CyA对难治性SLE皮疹有效。

但这两种药物治疗SLE的大规模临床研究还很少。此外,对SLE合并血液系统损害者,尤其是对其他免疫抑制剂治疗反应差的难治性血小板减少患者,小剂量CyA治疗有效,且可减少激素用量,维持血小板长期稳定。

生物制剂应用及展望

1. 抗CD20单抗(利妥昔单抗)

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体,用于人体后可产生“人抗嵌合物反应(HACA)”的不良反应。临床研究表明,利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。Albert等在2003年,应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者,其中6例临床症状有改善,3例达到持续临床缓解,2例发生HACA。

Looney等在2004年采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者,其中16例完成全部治疗,10例疾病活动度明显改善。1例Ⅳ型狼疮肾炎患者经1年治疗后尿蛋白完全消失,二次肾活检提示肾脏病理明显改善,并且抗磷脂抗体滴度也有所下降。

2. 抗共刺激因子治疗

SLE是一种B细胞功能亢进的疾病,B细胞激活首先需要活化的T细胞,T细胞活化需要两个信号,即抗原信号和共刺激信号。抗原信号由T细胞受体(TCR)提供,共刺激信号包括anti-BlyS(B细胞刺激因子)、anti-BAFF(B细胞活化因子)和CTLA-4等,在T细胞激活过程中起重要作用。以上3个共刺激因子已被用于治疗SLE。

BlyS属于肿瘤坏死因子(TNF)家族,表达在B细胞上。其人源化单抗商品名为LymphoStat-B,Ⅰ期临床试验已完成,Ⅱ期临床随机对照试验已完成入组,正在进行中。

CTLA4-Ig(Abatacept)是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白,可抑制T细胞活化。狼疮鼠模型研究表明,该药物可减少尿蛋白,延长生存期。已用于类风湿关节炎患者,长期随访显示其疗效明显高于安慰剂。SLE患者的Ⅰ期临床试验正在进行中。

3. 细胞因子治疗

TNFα抗体在SLE治疗中是一个有争议的问题,因为在类风湿关节炎及银屑病关节炎的治疗中,发现该抗体可以诱导自身抗体(抗DNA双链抗体等)产生。其他细胞因子抗体如IL-6和IL-10抗体在SLE中的治疗作用尚在研究中。

总之,目前SLE的药物选择范围越来越广,但急需大样本随机对照研究对多种新的生物制剂及近年来被广泛应用于SLE治疗领域的免疫抑制剂的疗效进行评价,以提供循证医学证据。此外,人们对传统免疫抑制剂认识的深入,其疗效增加,不良反应进一步减少。

表1 吗替麦考酚酯治疗Ⅳ型狼疮肾炎的临床观察

研究者	研究方法	疾病	病例	随访	药物用法	结果
Chan等	单中心随机非盲	增殖性狼疮肾炎	42例	6个月	口服CTX/6个月→AZA/6个月对MMF 2 g/d→1 g/d	两组疗效及不良反应相似
Hu等	单中心随机非盲	Ⅳ型狼疮肾炎	46例	6个月	MMF对CTX诱导治疗	MMF较CTX更有效
Malaysia等	单中心随机非盲	增殖性狼疮肾炎	44例	6个月	MMF对CTX诱导治疗	MMF组完全缓解率为26%,CTX组为12%(P>0.05),但CTX组慢性化评分明显高于MMF组
Ginzler等	多中心随机非盲	狼疮肾炎(3~5型)	140例	-	MMF对CTX诱导治疗	完全缓解:MMF组16(23%),CTX组4(16%)。部分缓解:MMF组21例,CTX组17例。
Contreras等	随机	狼疮肾炎	59例	30个月	CTX诱导有效后,用CTX、MMF或AZA维持	MMF组复发少
Chan等	-	狼疮肾炎	52例	63个月	MMF对CTX→AZA	两组复发率相似